Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання

1. Сполука, що має формулу I,

,(І)

де Х означає N або СН;

Y означає NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 або NR2SО2,

де R2 означає Н або C1-C6 алкіл;

R1 означає Н, C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл;

R3 означає C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або (СН2)n-арил,

де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N або О і S, і які можуть бути одно- або двозаміщеними R4 і/або R5;

де R4 означає Н, C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, галоген, CN, СF3, OН, С1-С6 алкокси, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, феніл, феніл-C1-C6 алкіл, фенокси, С1-С6-алкілфеніл, необов’язково заміщене гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N, О, S, SO і SО2, де замісник(и) вибраний(і) з C1-C6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу і феніл-С1-С6 алкілу, необов’язково заміщеного гетероароматичного кільця, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N або О і S, де замісник(ки) вибраний(і) з C1-C6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу і феніл-С1-С6 алкілу або COR8;

де R6 означає Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл;

R7 означає Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл;

і

R8 означає C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, СF3, NR6R7, феніл, гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N, О і S, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N, О, S, SO і SO2;

де R5 означає Н, ОН, СF3, ОCF3, галоген, C1-C6 алкіл або С1-С6 алкокси;

n означає 0 - 4;

R9 означає C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, OCF3, OCНF2, OCН2F, галоген, CN, СF3, OН, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкоксі-С1-С6 алкіл, NR6R7, SO3CН3, SO3CF3, SO2NR6R7, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N, О і S, де замісник(и) означає(ють) С1-С6 алкіл або COR8; де R6, R7 і R8 такі, як визначено вище,

у вигляді (R)-енантіомерів, (S)-енантіомерів або рацематів в формі вільної основи або їх фармацевтично прийнятної солі чи сольвату.

2. Сполука згідно з п.1, де Y означає NR2-CO або CO-NR2.

3. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 2, де Х означає N.

4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 3, де R1 означає Н або C1-C6 алкіл.

5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, де R3 означає (СH2)n-арил.

6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, де R3 означає (СH2)n-арил, що заміщений R4, який означає необов’язково заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N, О і S або COR8.

7. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 5 або 6, де n = 0.

8. Сполука згідно з пунктом 6, де R8 означає гетероциклічне кільце, що містить два гетероатоми, вибрані з N і О.

9. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 8, де R9 означає C1-C6 алкіл, ОCHF2, галоген або C1-C6 алкокси.

10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає N, Y означає NR2CO і R9 означає С1-С6 алкокси.

11. Сполука згідно з пунктом 10, де Х означає N, Y означає NR2CO, R4 означає морфоліно або COR8 і R9 означає С1-С6 алкокси.

12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає N, Y означає NR2CO і R9 означає С1-С6 алкіл.

13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає N, Y означає NR2CO і R1 означає Н, R3 означає (СН2)n-арил і R9 означає С1-С6 алкіл.

14. Сполука згідно з пунктом 12, де Х означає N, Y означає NR2CO, R4 означає морфоліно або COR8 і R9 означає C1-C6 алкіл.

15. Сполука згідно з п. 1, що означає

(R)-N-[5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-трифтор-метилбензамід;

(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-бутоксибензамід;

(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінокарбонілбензамід;

(R)-N-[5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінокарбонілбензамід;

N-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазиніл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід;

N-(морфолінокарбонілфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід;

(R)-N-[5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід;

(R)-N-[5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-(4-морфолінокарбоніл)бензамід;

(R)-N-[5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід або

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил]-4-морфолінобензамід,

у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

16. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1 - 15 у вигляді енантіомера або рацемату, в формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі або сольвату, не обов’язково в поєднанні з розріджувачами, ексципієнтами чи інертними носіями.

17. Фармацевтична композиція згідно з п.16, для використання в лікуванні захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.

18. Фармацевтична композиція, згідно з будь-яким з пунктів 16 чи 17, для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, недостатньої уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії, нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини.

19. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 15 для застосування в терапії.

20. Сполука, як визначено в п.19, для лікування захворювань центральної нервової системи.

21. Сполука, як визначено в п. 20, для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, недостатньої уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії.

22. Сполука, як визначена в п.19, для лікування нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлин.

23. Сполука, як визначено в п.19, для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.

24. Сполука, як визначено в п. 23, як антагоніст h5-HT1В.

25. Сполука згідно з будь-яким з пп. 1 - 15 як активний компонент медикаментів для лікування захворювань центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини.

26. Сполука згідно з п. 25 як активний компонент препаратів для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, розладів уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії.

27. Сполука згідно з будь-яким з пп. 1 - 15 як активний компонент у виробництві медичних препаратів для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.

28. Сполука згідно з п. 27, як антагоніст h5-HT1В.

29. Спосіб лікування захворювань центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини шляхом призначення ссавцеві, включно людині, що потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в будь-якому з пунктів 1 - 15.

30. Спосіб згідно з п. 29 для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, розладів уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії.

31. Спосіб згідно з п. 29 для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.

32. Спосіб згідно з п. 31, де сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1 - 14 використовують як антагоніст h5-HT1В.

33. Спосіб одержання сполуки формули I за п.1, де Y являє собою NR2CO, R2 являє собою Н, а X, R3 і R9 мають вказані в п. 1 значення, за винятком випадку, коли R9 є замісником, чутливим по відношенню до певного ацилюючого агента, який включає ацилювання:

A(і) сполуки формули А:

 (А)  , (І)

де R1 являє собою С1-С6-алкіл, активованою карбоновою кислотою R3-COL, де L - група, що видаляється, або карбоновою кислотою R3-СООН з активуючим реагентом, або

A(ii) сполуки формули В:

 (B)  , (І)

де Rc являє собою захисну групу, активованою карбоновою кислотою R3-COL, де L - група, що видаляється, або карбоновою кислотою R3-СООН з активуючим реагентом, з наступним видаленням захисної групи Rс .

34. Спосіб одержаннясполуки формули I за п.1, де Y являє собою NR2CO, R2 являє собою Н, а X, R3 і R9 мають вказані в п. 1 значення, за винятком випадку, коли R9 являє собою замісник, який є чутливим до певного алкілюючого реагенту, який включає взаємодію сполуки формули С із сполукою формули (ХІ) в якій Х являє собою групу, що видаляється:

 (C)  (XI)  (І).

35. Спосіб одержання сполуки формули І за пунктом 1 де Y являє собою NR2CO, R9 являє собою галоген, і R1, R2 і R3 мають вказані в п.1 значення, який включає взаємодію сполуки формули D з підходящим галогенуючим агентом, таким як Br2, Cl2, I2, ICl або SO2СІ2 :

 (D)  (I).

36. Сполука загальної формули

,

де

Х являє собою N або СН;

Z являє собою NH2 або COOH;

R1 являє собою Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл;

R9 являє собою C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, OCF3, OCНF2, OCН2F, галоген, CN, СF3, OН, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкоксі-С1-С6 алкіл, NR6R7, SO3CН3, SO3CF3, SO2NR6R7, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N або О, де замісник(и) являє(ють) собою С1-С6 алкіл; або COR8; де

R6 являє собою Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл;

R7 являє собою Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і

R8 являє собою C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, СF3, NR6R7, феніл, гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N, О і S, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N, О, S, SO і SO2, де R6 i R7 такі, як визначено вище.

37. Сполука загальної формули:

,

де

Y являє собою CONR2, де R2 являє собою Н або C1-C6 алкіл,

R3 являє собою C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або (СН2)n-арил,

де арил являє собою феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N або О і S, і які можуть бути одно- або двозаміщеними R4 і/або R5;

де R4 являє собою Н, C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, галоген, CN, СF3, OН, С1-С6 алкокси, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, феніл, феніл-C1-C6 алкіл, фенокси, С1-С6-алкілфеніл, необов’язково заміщене гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N, О, S, SO і SО2, де замісник(и) вибраний(і) з C1-C6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу і феніл-С1-С6 алкілу, необов’язково заміщеного гетероароматичного кільця, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N або О і S, де замісник(ки) вибраний(і) з C1-C6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу і феніл-С1-С6 алкілу або COR8;

де R6 являє собою Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл;

R7 являє собою Н, C1-C6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл; і

R8 являє собою C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, СF3, NR6R7, феніл, гетеро-ароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N, О і S, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N, О, S, SO і SO2, де R6 і R7 такі, як визначено вище;

де R5 являє собою Н, ОН, СF3, ОCF3, галоген, C1-C6 алкіл або С1-С6 алкокси;

n являє собою 0 - 4; і

R9 являє собою C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, OCF3, OCНF2, OCН2F, галоген, CN, СF3, OН, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкоксі-С1-С6 алкіл, NR6R7, SO3CН3, SO3CF3, SO2NR6R7, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з N і О, де замісник(и) являє(ють) собою С1-С6 алкіл; або COR8; де R6, R7 і R8 такі, як визначено вище.