Заміщені похідні метиленаміду як модулятори протеїнових тирозинфосфатаз, їх застосування, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі

1. Похідна заміщеного метиленаміду Формули (І): R1 R2a UA (21) 20040706337 (22) 27.01.2003 (24) 12.05.2008 (86) PCT/EP03/00808, 27.01.2003 (31) 02100078.1 (32) 29.01.2002 (33) EP (31) 02100410.6 (32) 25.04.2002 (33) EP (46) 12.05.2008, Бюл.№ 9, 2008 р. (72) СВІННЕН ДОМІНІК, БОМБРЕН АГНЕС, ГОНЗАЛЕС ЖЕРОМ, ЖЕРБЕР ПАТРІК, ПІТТЕ ПЬЄРАНДРЕ (73) ЕПЛАЙД РІСЬОРЧ СИСТЕМЗ ЕРС ХОЛДІНГ Н.В. (56) WO 0218321 A, 07.03.2002 WO 0119830 A, 22.03.2001 EP 0483881 A, 06.05.1992 EP 1123928 A, 16.08.2001 EP 0798295 A, 01.10.1997 2 (19) 1 (13) (54) ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ МЕТИЛЕНАМІДУ ЯК МОДУЛЯТОРИ ПРОТЕЇНОВИХ ТИРОЗИНФОСФАТАЗ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД 3 82661 4 лоалкіл або гетероциклоалкіл, (C1-C12)алкіларил або (C1-C12)алкілгетероарил, (С2-С12)алкеніларил або (С2-С12)алкенілгетероарил, (С2-С12)алкініларил та (С2-С12)алкінілгетероарил; O кожен з R2a та R2b незалежно один від одного вибO N раний з групи, до якої входять або яку складають Н та (C1-C12)алкіл; OH O . Су - заміщений або незаміщений (3-8-членний) 2. Похідні заміщеного метиленаміду за п. 1, де циклоалкіл або гетероциклоалкіл; тієніл, біфеніл кожен з R2a та R2b є Н. або феніл, заміщений фенілом або факультативно 3 3. Похідна заміщеного метиленаміду за п. 1, де R3' заміщеним R оксадіазолом, або 1 або 2 замісни3 є Н і R3 вибраний із групи, до якої входять дифеніками, вибраними з групи, яку складають -SO2R , NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' та -СО-NR3R3', де R3, R3' летил, додецил, октил, 4-пентилбензил, 4феноксифенетил, етилтіофен-2-іл, пентадецил, незалежно один від одного вибрані з групи, яку тридецил, гексилоксифеніл та (2-етил)гексил. складають Н, (С1-С15)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С24. Похідна заміщеного метиленаміду за будь-яким С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) цикз п. 1 або п. 2, де Су є (3-8-членний) циклоалкіл лоалкіл або гетероциклоалкіл, (С1-С12)алкіларил або гетероциклоалкіл, заміщений заміщеним або або -гетероарил, (С2-С12)алкеніларил або незаміщеним (С2-С18)алкінілом; тієніл або феніл, гетероарил, (С2-С12)алкініларил або -гетероарил; заміщений фенілом або оксадіазолом або 1 або 2 заміщений або незаміщений піридиніл, заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають або незаміщений нафтил чи заміщений або незаNH-CO-R3, -SO2-NR3R3' та -CO-NR3R3', де R3, R3' міщений бензофураніл, заміщений групою B-R4, де незалежно один від одного вибрані з групи, яку В - етиніл та R4 - заміщений або незаміщений (С6складають Н, (С1-С15)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2С16)алкіл, заміщений або незаміщений (3-8С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) цикчленний) циклоалкіл, заміщений або незаміщений лоалкіл або гетероциклоалкіл, (C1-C12)алкіларил (C1-C12)алкіл-(3-8-членний) циклоалкіл, заміщений або -гетероарил, (С2-С12)алкеніларил або або незаміщений феніл чи заміщений або незамігетероарил, (С2-С12)алкініларил або -гетероарил; щений (C1-C12)алкілфеніл, заміщений або незаміщений піридиніл, заміщений за винятком представлених нижче сполук: NH або незаміщений нафтил чи заміщений або неза() 0-1 O N міщений бензофураніл, заміщений групою B-R4, де В - етиніл та R4 - заміщений або незаміщений (С6С16)алкіл, заміщений або незаміщений (3-8членний) циклоалкіл, заміщений або незаміщений NH (C1-C12)алкіл-(3-8-членний) циклоалкіл, заміщений O N або незаміщений феніл чи заміщений або незаміH2 N щений (C1-C12)алкілфеніл. OH O , 5. Похідна заміщеного метиленаміду за п. 4, де Су O є феніл, піридиніл, нафтил або бензофураніл, заOt-Bu міщений B-R4, де В є етиніл і R4 є (С6-С16)алкіл, (38-членний) циклоалкіл, (C1-C12)алкіл -(3-8-членний) N O циклоалкіл, феніл або (С1-С12)алкілфеніл. O 6. Похідна заміщеного метиленаміду за будь-яким із пп. 1-5, де R1 є А, причому А є арил, гетероарил, O N (3-8-членний) гетероциклоалкіл або (3-8-членний) циклоалкіл. OH O , 7. Похідна заміщеного метиленаміду за п. 6, де А O вибраний із групи, до якої входять феніл, піридиt-BuO ніл, бензо-1,3-діоксоленіл, біфеніл, нафтил, хіноксалініл, тіазоліл, тієніл, фураніл та піперидиніл. N 8. Похідна заміщеного метиленаміду за будь-яким із пп. 1-3 та п. 7, де кожен із R2a і R2b є Н; R1 є -СН2-А, де А є феніл або тієніл; N Су є тієніл, феніл або біфеніл, заміщений -SO2R3, CO-NR3R3', де R3' є Н і R3 є (С7-С12)алкіл, за варіаO N нтом, якому віддається перевага, (С8-С12)алкіл, і за варіантом, якому віддається більша перевага, доOH O децил. 9. Похідна заміщеного метиленаміду за будь-яким , із пп. 1-3 і пп. 5-7, де кожен з R2a і R2b є Н; R1 є -СН2-А, де А є феніл або тієніл, факультативно заміщений замісником, вибраним із групи, до якої входять ціаногрупа, галоген, метоксигрупа, гідроксил, феноксигрупа, -NO2, трифторметил; Су є тієніл, феніл або біфеніл, заміщений -SO2R3, CO-NR3R3', де R3' є Н і R3 є (С7-С15)алкіл, за варіа 5 82661 6 нтом, якому віддається перевага, (С8-С15)алкіл, і за {{4-[(2-гідроксидодецил)аміно]бензил}[4варіантом, якому віддається більша перевага, до(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодецил. та; 10. Похідна заміщеного метиленаміду Формули (I') оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4за будь-яким із пп. 1-3 або пп. 5-7 оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; R1 {({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоCy C N та; O H2 (I') [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}({1-[(4метоксифеніл)сульфоніл]-4O OH , піперидиніл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2-карбокси-1де фенілетил)аміно](оксо)оцтова кислота; R1 вибраний із групи, до якої входять феніл, бен[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2-метокси-1зил, фенетил, 1-метилбензил, який може бути заметилетил)аміно](оксо)оцтова кислота; міщений (С1-С6)алкілом або циклоалкілом; (4-бром{4Су є феніл або біфеніл, заміщений замісником, [(додециламівибраним з групи, до якої входять -NH-CO-R3, -COно)карбоніл]бензил}аніліно)(оксо)оцтова кислота; NH-R3 або оксадіазол, заміщений R3, де R3 є (С7({4С15)алкіл, за варіантом, якому віддається перева[(додециламіга, (С8-С15)алкіл, і за варіантом, якому віддається но)карбоніл]бензил}аніліно)(оксо)оцтова кислота; більша перевага, додецил. ([2-(3-хлорфеніл)етил]{411. Похідна заміщеного метиленаміду, вибрана з [(додециламінаведеної нижче групи: но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (бензил{4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[2-(3[(додециламіметоксифеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[(d,1)-транс-2оксо{{4-[(пентадециламіно)карбоніл]бензил}[4фенілциклопропіл]аміно}(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; ([(d,1)-транс-2-(бензилокси)циклопентил]{4(бензил{4[(додециламі[(пентадециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; ({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}-4(бензил{4феноксіаніліно)(оксо)оцтова кислота; [(тридециламі[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(1,2,3,4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; тетрагідро-1-нафталініл)аміно](оксо)оцтова кисло[бензил(4та; {[доде((1-бензил-4-піперидиніл){4цил(метил)аміно]карбоніл}бензил)аміно](оксо)оцто [(додециламіва кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(4-{[додецил(метил)аміно]карбоніл}бензил)[4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[2-(4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислофеноксифеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[2-(2([1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидиніл]{4феноксифеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(додециламі((2-[1,1'-біфеніл]-4-ілетил){4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [(додециламі{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(([1,1'-біфеніл]-3-ілметил){4та; [(додециламі{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(3-(бензилокси){4та; [(додециламі({[1-{трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидиніл]метил}{4но)карбоніл]бензил}аніліно)(оксо)оцтова кислота; [(додециламі([4-(бензоїламіно)бензил]{4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [(додециламіоксо{[4-(тридеканоїламіно)бензил][4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; N-(карбоксикарбоніл)-N-{4[бензил(4-{[4[(додециламіно)карбоніл]бензил}-3-феніл-бета(гексилокаланін; си)бензоїл]аміно}бензил)аміно](оксо)оцтова кисло{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4-(1,2,3та; тіадіазол-4-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(10[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4ундеценоїламіно)бензил]аміно}оцтова кислота; пентилбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоїламіно]бензил}[4[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(1(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; фенілетил)аміно](оксо)оцтова кислота; {бензил[4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[1-(1(тридеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)оцтова киснафтил)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; лота; 7 82661 8 (бензил{3оксо{[(3'-{[(4-пентилбензил)аміно]карбоніл}[1,1'[(додециламібіфеніл]-4-іл)метил][4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; {{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4оксо{[(3'-{[(4-фенілбутил)аміно]карбоніл}[1,1'(метилсульфоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисбіфеніл]-4-іл)метил][4лота; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; ((3-ціанбензил){3{(3-ціанбензил)[(3'-{[(2[(додециламімезитилетил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4{(4-хлорбензил)[(3'-{[(2(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисломезитилетил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4та; іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(4-хлорбензил)(3-{[(4{[(3'-{[(2-мезитилетил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]пентилбен4-іл)метил][4зил)аміно]карбоніл}бензил)аміно](оксо)оцтова кис(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислолота; та; оксо{[4-({[2-(2-тієніл)етил]аміно}карбоніл)бензил][4((4-хлорбензил){[3'-({[2-(4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; метоксифеніл)етил]аміно}карбоніл)[1,1'-біфеніл]-4{бензил[(3'-{[(2,2-дифенілетил)аміно]карбоніл}[1,1'іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; біфеніл]-4-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4{(3-ціанбензил)[(3'-{[(2,2метоксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; дифенілетил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; (метилсульфоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис{(4-хлорбензил)[(3'-{[(2,2лота; дифенілетил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; метоксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {[(3'-{[(2,2-дифенілетил)аміно]карбоніл}[1,1'{{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3біфеніл]-4-іл)метил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; ({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[6((3-ціанбензил){[3'-({[2-(4(трифторметил)-3феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)[1,1'-біфеніл]піридиніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; 4-іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; 4-[((карбоксикарбоніл){3оксо{{[3'-({[2-(4[(додециламіфеноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)[1,1'-біфеніл]но)карбоніл}бензил}аміно)метил]бензойна кисло4-іл]метил}-[4-(трифторметил)бензил]аміно}оцтова та; кислота; ({3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{4[(3-ціанбензил)({3'-[(октиламіно)карбоніл][1,1'[гідроксі(оксидо)аміно]бензил}аміно)(оксо)оцтова біфеніл]-4-іл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; кислота; [(4-хлорбензил)({3'-[(октиламіно)карбоніл][1,1'[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2біфеніл]-4-іл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; фторбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {({3'-[(октиламіно)карбоніл][1,1'-біфеніл]-4[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2іл}метил)[4піридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3та; тієнілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; {(3-ціанбензил)[(3'-{[(3[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4фенілпропіл)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4гідроксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4[(3-ціанбензил)({3'-[(додециламіно)карбоніл][1,1'феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; біфеніл]-4-іл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; ({3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[6[(4-хлорбензил)({3'-[(додециламіно)карбоніл][1,1'(трифторметил)-3біфеніл]-4-іл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; піридиніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {({3'-[(додециламіно)карбоніл][1,1'-біфеніл]-43-[((карбоксикарбоніл){3іл}метил)[4[(додециламі(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоно)карбоніл]бензил}аміно)метил]бензойна кислота; та; {бензил[(3'-{[(4-пентилбензил)аміно]карбоніл}[1,1'5-[((карбоксикарбоніл){3біфеніл]-4-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)метил]-2{(3-ціанбензил)[(3'-{[(4тіофенкарбонова кислота; пентилбензил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{4іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [гідроксі(оксидо)аміно]бензил}аміно)(оксо)оцтова {(4-хлорбензил)[(3'-{[(4кислота; пентилбензил)аміно]карбоніл}[1,1'-біфеніл]-4((1,3-бензодіоксол-5-ілметил){4іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; 9 82661 10 [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2((1,3-бензодіоксол-5-ілметил){3фторбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламі[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(24-[((карбоксикарбоніл){4тієнілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламі[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2но)карбоніл]бензил}аміно)метил]бензойна кислопіридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; та; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(35-[((карбоксикарбоніл){4тієнілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)метил]-2[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4тіофенкарбонова кислота; гідроксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(23-[((карбоксикарбоніл){4тієнілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламі[{4но)карбоніл]бензил}аміно)метил]бензойна кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}(ізопропіл)аміно](оксо)оцтова [циклопентил({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2кислота; тієніл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; ((3,5-дихлорбензил){4[бензил({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2[(додециламітієніл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил){3[(3,5-дихлорбензил)(4-{[(3,3[гідроксі(оксидо)аміно]бензил}аміно)(оксо)оцтова дифенілпрокислота; піл)аміно]карбоніл}бензил)аміно](оксо)оцтова кис[({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)(4лота; метоксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(4-{[(2-[1,1'-біфеніл]-4[({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)(2ілетил)аміно]карбоніл}бензил)(3,5фторбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; дихлорбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)[4[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)(4-{[(2-[1,1'-біфеніл](метилсульфоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис4-ілетил)аміно]карбоніл}лота; бензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)(4(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл{4феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламі4-{[(карбоксикарбоніл)({5но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [(додециламіно)сульфоніл]-2{2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл[4-({[2-(4тієніл}метил)аміно]метил}бензойна кислота; феноксифе(({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил){[6ніл)етил]аміно}карбоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова (трифторметил)-3кислота; піридиніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4{({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2-тієніл}метил)[3піридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло([4-(диметиламіно)бензил]{4та; [(додециламі[(3-хлорбензил)({5-[(додециламіно)сульфоніл]-2но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; тієніл}метил)аміно](оксо)оцтова кислота; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3{[(5-{[(3,3-дифенілпропіл)аміно]сульфоніл}-2піридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; тієніл)метил][3((4-ціанбензил){4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(3-хлорбензил)[(5-{[(3,3[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(1,3-тіазол-2дифенілпропіл)аміно]сульфоніл}-2ілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; тієніл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[2-(4оксо{{[5-({[2-(4морфолініл)-1,3-тіазол-5феноксифеніл)етил]аміно}сульфоніл)-2іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; тієніл]метил}[3[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; піридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; ((3-хлорбензил){[5-({[2-(4[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3феноксифеніл)етил]аміно}сульфоніл)-2піридинілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; тієніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3{[(5-{[(2-[1,1'-біфеніл]-4-ілетил)аміно]сульфоніл}-2гідроксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; тієніл)метил][3((4-ціанбензил){3(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (({1-[(циклогексиламіно)карбоніл]-4[{3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(1,3-тіазол-2піперидиніл}метил){4ілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(додециламі({3-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[2-(4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; морфолініл)-1,3-тіазол-5([(1-{[4-(диметиламіно)аніліно]карбоніл}-4іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; піперидиніл)метил]{4 11 82661 12 [(додециламі{{2,6-дибром-4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [(додециламіно)карбоніл]бензил}[(4'-фтор-1,1'{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[(1-гексаноїлбіфеніл-3-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; 4-піперидиніл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ([(4'-фтор-1,1'-біфеніл-3-іл)метил]{[4'-({[2-(4({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[1-(3феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)-1,1'-біфеніл-4йодбензоїл)-4іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; піперидиніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {({4'-[(додециламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[(1-{(2Е)-3-[3іл}метил)[(4'-фтор-1,1'-біфеніл-3(трифторметил)феніл]-2-пропеноїл}-4іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; піперидиніл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(2-бром-4-{[(4({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[1-(2пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[2хіноксалінілкарбоніл)-4(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова киспіперидиніл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; лота; [({1-[(4-метоксифеніл)сульфоніл]-4{(2,6-дибром-4-{[(4піперидиніл}метил)(4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[2феноксибен(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисзил)аміно]карбоніл}бензил)аміно](оксо)оцтова кислота; лота; оксо{{[4'-({[2-(4[{[1-(3-йодбензоїл)-4-піперидиніл]метил}(4-{[(4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)-1,1'-біфеніл-4феноксибеніл]метил}-[2-(трифторметокси)бензил]аміно}оцтова зил)аміно]карбоніл}бензил)аміно](оксо)оцтова кискислота; лота; {({4'-[(додециламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-4оксо{(4-{[(4іл}метил)[2феноксибензил)аміно]карбоніл}бензил)[(1-{(2Е)-3(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис[3-(трифторметил)феніл]-2-пропеноїл}-4лота; піперидиніл)метил]аміно}оцтова кислота; [[2-бром-4-({[2-(4{{4-[(додециламіно)карбоніл]феніл}[2феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил](3(метоксикарбоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисфеноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; лота; [[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2[[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2бромбензил](3-феноксибензил)аміно](оксо)оцтова бромбензил](4-йодбензил)аміно](оксо)оцтова кискислота; лота; [(2-бром-4-{[(4[(2-бром-4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(3пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(4феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; йодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [[2,6-дибром-4-({[2-(4[{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил](3йодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(2,6-дибром-4-{[(4[[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2,6пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(4дибромбензил](3йодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; ((4-йодбензил){[4'-({[2-(4[(2,6-дибром-4-{[(4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)-1,1'-біфеніл-4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(3іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {[2-бром-4-({[2-(4[{2,6-дибром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил][(4'феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; фтор-1,1'-біфеніл-3-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова оксо((3-феноксибензил){[4'-({[2-(4кислота; феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)-1,1'-біфеніл-4{[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2іл]метил}аміно)оцтова кислота; бромбензил][(4'-фтор-1,1'-біфеніл-3оксо[[(4'-{[(4-пентилбензил)аміно]карбоніл}-1,1'іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; біфеніл-4-іл)метил](3-феноксибензил)аміно]оцтова {(2-бром-4-{[(4кислота; пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[(4'-фтор[({4'-[(додециламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-41,1'-біфеніл-3-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислоіл}метил)(3-феноксибензил)аміно](оксо)оцтова та; кислота; {[2,6-дибром-4-({[2-(4[[2-бром-4-({[2-(4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил][(4'феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил](2фтор-1,1'-біфеніл-3-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова йодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; кислота; [[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2{[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2,6бромбензил](2-йодбензил)аміно](оксо)оцтова кисдибромбензил][(4'-фтор-1,1'-біфеніл-3лота; іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(2-бром-4-{[(4{(2,6-дибром-4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(2пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[(4'-фторйодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; 1,1'-біфеніл-3-іл)метил]аміно}(оксо)оцтова кисло[{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2та; йодбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; 13 82661 14 ([2-бром-4-({[2-(4{(2-бром-4-{[(4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил]{[2'пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[3(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисіл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; лота; ([4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2{{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3бромбензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисіл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; лота; ((2-бром-4-{[(4{(2,6-дибром-4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил){[2'пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[3(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисіл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; лота; ((2-бром-4-{[(4{{2,6-дибром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил){[2'(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4лота; іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {({4'-[(додециламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-4({2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[2'іл}метил)[3(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисіл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; лота; ([4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2,6[[2-бром-4-({[2-(4дибромбензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4феноксифеніл)етил]аміно}карбоніл)бензил](4іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; ((2,6-дибром-4-{[(4[[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил){[2'бромбензил](4-феноксибензил)аміно](оксо)оцтова (трифторметил)-1,1'-біфеніл-4кислота; іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [(2-бром-4-{[(4({2,6-дибром-4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(4[(додециламіно)карбоніл]бензил}{[2'феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)-1,1'-біфеніл-4[{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; (({4'-[(додециламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-4[[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2,6іл}метил){[2'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4дибромбензил](4іл]метил}аміно)(оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2[(2,6-дибром-4-{[(4бромбензил](1,1'-біфеніл-2пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)(4ілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; феноксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [(1,1'-біфеніл-2-ілметил)(2-бром-4-{[(4{[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2пентилбензил)аміно]карбоніл}бромбензил][4бензил)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло((1,1'-біфеніл-2-ілметил){2-бром-4та; [(додециламі{(2-бром-4-{[(4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[4{(1,1'-біфеніл-2-ілметил)[2,6-дибром-4-({[2-(4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислофеноксифета; ніл)етил]аміно}карбоніл)бензил]аміно}(оксо)оцтова {{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[[4-({[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]аміно}карбоніл)-2,6та; дибромбензил](1,1'-біфеніл-2{(2,6-дибром-4-{[(4ілметил)аміно](оксо)оцтова кислота; пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[4[(1,1'-біфеніл-2-ілметил)(2,6-дибром-4-{[(4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислопентилбензил)аміно]карбоніл}та; бензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {{2,6-дибром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4((1,1'-біфеніл-2-ілметил){2,6-дибром-4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)аміно]карбоніл}-1,1'{(2-бром-4-{[(4біфеніл-4-іл)метил][4пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; (трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис{{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3лота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{{2-бром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4та; (трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кис{{2,6-дибром-4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3лота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(2,6-дибром-4-{[(4та; пентилбензил)аміно]карбоніл}бензил)[4оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)аміно]карбоніл}-1,1'(трифторметокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисбіфеніл-4-іл)метил][3лота; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; 15 82661 16 {(4-дибензо[b,d]фуран-4-ілбензил)[4([(1R)-1-(4-хлорфеніл)етил]{4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(4-дибензо[b,d]фуран-4-ілбензил)[4((3,4-дихлорбензил){4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; деокси-1-(метиламіно)глюцитом); ((1-бензотієн-3-ілметил){4({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{1-[4[(додециламі(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; кислота; ([2-(2,6-дихлорфеніл)етил]{4({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{1-[4[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно) (ок(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова со)оцтова кислота; кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1({4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}{2-[3деокси-1-(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова {({4'-[(октиламіно)карбоніл]-1,1'-біфеніл-4кислота; іл}метил)[4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[2-(3(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислофторфеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; ([(1S)-1-(4-хлорфеніл)етил]{4оксо{(4-тетрадец-1-інілбензил)[4[(додециламі(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(4-додец-1-інілбензил)[4{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[(1S)-1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислофенілетил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[(1R)-1{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4фенілетил]аміно}(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)феніл]аміно}(оксо)оцтова кислота; ([3-(бензилокси)феніл]{4[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2[(додециламіметоксифеніл)аміно](оксо)оцтова кислота; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; ((1,2-дифенілетил){4N-(карбоксикарбоніл)-N-{4[(додециламі[(додециламіно)карбоніл]бензил}-D-фенілаланін; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {{4-[(додециламіно)карбоніл]феніл}[4N-(карбоксикарбоніл)-N-{4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіно)карбоніл]бензил}-L-фенілаланін; та; [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(3{{4-[(додециламіно)карбоніл]феніл}[4феноксифеніл)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1ізопропоксифеніл)аміно](оксо)оцтова кислота; деокси-1-(метиламіно)глюцитом); [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4оксо{{1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3йодфеніл)аміно](оксо)оцтова кислота; ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова {{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3-фтор-4кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо{{1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3та; ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова ((3-хлор-2-метилфеніл){4кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1[(додециламідеокси-1-(метиламіно)глюцитом); но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; ([(2-бутил-1-бензофуран-3-іл)метил]{44'-((карбоксикарбоніл){4[(додециламі[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)-1,1'но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; біфеніл-2-карбонова кислота; {(1-{4-[(додециламіно)карбоніл]феніл}етил)[4((2,4-дихлорбензил){4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[(додециламіта; но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(1-{4-[(додециламіно)карбоніл]феніл}етил)[4[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислофенілпропіл)аміно](оксо)оцтова кислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1([2-(4-хлорфеніл)пропіл]{4деокси-1-(метиламіно)глюцитом); [(додециламі{(4-{[(4-октилфеніл)аміно]карбоніл}бензил)[4но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(4та; ізопропоксифеніл)аміно](оксо)оцтова кислота; {(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадіазол-5([4-(бензилокси)феніл]{4іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [(додециламі{(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадіазол-5но)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із N{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[2метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(метиламіно)глюцитом); та; {{циклопентил[4-(трифторметил)феніл]метил}[4[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2(тридеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисметоксибензил)аміно](оксо)оцтова кислота; лота; 17 82661 18 оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецилметил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-11,2,4-оксадіазол-5-іл)-1(метиламіно)глюцитом); нафтил]метил}аміно)оцтова кислота; [[2-(3-хлорфеніл)етил](4-окт-1оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецилінілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; 1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-нафтил]метил }амі[[2-(3-хлорфеніл)етил](4-окт-1но)оцтова кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота, сіль із N(тобто з 1-деокси-1-(метиламіно)глюцитом); метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1{{циклопентил[4-(трифторметил)феніл]метил}[4-(3(метиламіно)глюцитом); ундецил-1,2,4-оксадіазол-5{(4-дец-1-інілбензил)[4іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; (трифторметил)феніл]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{циклопентил[4-(трифторметил)феніл]метил}[4-(3((4-дец-1-інілбензил){1-[4ундецил-1,2,4-оксадіазол-5(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із Nкислота; метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1((4-дец-1-інілбензил){1-[4(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова {(4-дибензо[b,d]фуран-4-ілфеніл)[4кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодеокси-1-(метиламіно)глюцитом); та; {{1-метил-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3{(4-дибензо[b,d]фуран-4-ілфеніл)[4ундецил-1,2,4-оксадіазол-5(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоіл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1{{1-метил-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3деокси-1-(метиламіно)глюцитом); ундецил-1,2,4-оксадіазол-5{[4-(октилокси)бензил][4іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із N(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислометил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1та; (метиламіно)глюцитом); {[4-(октилокси)бензил][4{[2-(3-хлорфеніл)етил][4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та, {[2-(3-хлорфеніл)етил][4-(3-октил-1,2,4-оксадіазолсіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-15-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із N(метиламіно)глюцитом); метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1[[2-(3-хлорфеніл)етил](4-дец-1(метиламіно)глюцитом); інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил][4([2-(3-хлорфеніл)етил]{4-[(1Z)-дец-1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоеніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; та; {[2-(3-хлорфеніл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4{[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил][4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1{[2-(3-хлорфеніл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4деокси-1-(метиламіно)глюцитом); оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодеокси-1-(метиламіно)глюцитом); та; оксо{{(1R)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3{{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислокислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1оксо{{(1R)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3деокси-1-(метиламіно)глюцитом); ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова [(4-бромбензил)(4-окт-1кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; деокси-1-(метиламіно)глюцитом); [{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}(2-гідрокси-1оксо{[4-(трифторметил)феніл][4-(3-ундецил-1,2,4фенілетил)аміно](оксо)оцтова кислота; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; ((4-дец-1-інілбензил){1-метил-1-[4оксо{[4-(трифторметил)феніл][4-(3-ундецил-1,2,4(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота, сіль кислота; із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1((4-дец-1-інілбензил){1-метил-1-[4(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова оксо{{(1S)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова деокси-1-(метиламіно)глюцитом); кислота; оксо{{4-[(9Z)-тетрадец-9-еноїламіно]бензил}[4оксо{{(1S)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова {(4-дец-1-інілбензил)[4кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодеокси-1-(метиламіно)глюцитом); та; [(3-хлорбензил)(4-дец-1оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; [(3-хлорбензил)(4-дец-1оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота, сіль із Nоксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота, сіль 19 82661 20 із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1{[4-(11-метокси-11-оксоундец-1-ініл)бензил][4(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(4-додецилбензил)[4та; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло11-[4-({(карбоксикарбоніл)[4та; (трифторметил)бензил]аміно}метил)феніл]-ундец{(4-додецилбензил)[410-інова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(4-{[4-(бензилокси)феніл]етиніл}бензил)[4та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодеокси-1-(метиламіно)глюцитом); та; {[4-({[(2-бутил-1-бензофуран-3{(4-{2-[4-(гептилокси)феніл]етил}бензил)[4іл)метил]аміно}карбоніл)бензил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {{4-[2-(4-бутилфеніл)етил]бензил}[4{(4-{[4-(бензилокси)бензол]аміно}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {{4-[2-(4-гексилфеніл)етил]бензил}[4{(3,5-дихлорбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(тридеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)оцтова киста; лота; {{4-[2-(4-гексилфеніл)етил]бензил}[4{(3,5-дихлорбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(тридеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)оцтова киста, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1деокси-1-(метиламіно)глюцитом); деокси-1-(метиламіно)глюцитом); оксо{(4-{2-[4-(пентилокси)феніл]етил}бензил)[4{{4-[(4-октилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо{{4-[2-(4-пропілфеніл)етил]бензил}[4та; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,411-[4-({(карбоксикарбоніл)[4оксадіазол-3-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; (трифтормеоксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4тил)бензил]аміно}метил)феніл]ундеканова кислооксадіазол-3-іл)бензил]аміно}оцтова кислота, сіль та; із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1{[4-(11-гідроксіундецил)бензил][4(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{{4-[2-(4-октилфеніл)етил]бензил}[4та; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(4-додец-1-інілбензил)[4та; (трифторметил)феніл]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(4-{[4-(гептилокси)феніл]етиніл}бензил)[4{(4-додец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)феніл]аміно}(оксо)оцтова кислота, та; сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1{{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[4(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецилта; 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил]бензил}аміно)оцтова {{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[4кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецилта; 1,2,4-оксадіазол-5-іл) етил]бензил}аміно)оцтова {{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[4кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислодеокси-1-(метиламіно)глюцитом); та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1{{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5деокси-1-(метиламіно)глюцитом); іл)етил]бензил}[4оксо{(4-{[4-(пентилокси)феніл]етиніл}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; та; оксо{{4-[(4-пропілфеніл)етиніл]бензил}[4{{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; іл)етил]бензил}[4[[2-(3-хлорфеніл)етил](4-додец-1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоінілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1[[2-(3-хлорфеніл)етил](4-додец-1деокси-1-(метиламіно)глюцитом); інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота, сіль із N{{4-[(4-октилбензоїл)аміно]бензил}[4метил-D-глюкаміном (тобто з 1-деокси-1(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(метиламіно)глюцитом); та; {(4-окт-1-інілбензил)[4{{4-[(4-октилбензоїл)аміно]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1{[4-(11-гідроксіундец-1-ініл)бензил][4деокси-1-(метиламіно)глюцитом); (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо{[(1-тридеканоїлпіперидин-4-іл)метил][4та; (трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; 21 82661 22 {{[1-(4-октилбензоїл)піперидин-4-іл]метил}[4{(1,1'-біфеніл-3-ілметил)[4-(3-октил-1,2,4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {{[1-(4-октилбензоїл)піперидин-4-іл]метил}[4{(1-бензотієн-3-ілметил)[4-(3-ундецил-1,2,4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто з 1та; деокси-1-(метиламіно)глюцитом); {(1-бензотієн-3-ілметил)[3-(3-ундецил-1,2,4|[(3-дец-1-ініл-1-бензофуран-5-іл)метил][4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {(1-бензотієн-3-ілметил)[4-(3-октил-1,2,4{[(3-додец-1-ініл-1-бензофуран-5-іл)метил][4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4оксо{({3-[(4-пропілфеніл)етиніл]-1-бензофуран-5оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; іл}метил)[4-(трифторметил)бензил]аміно}оцтова оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4кислота; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; [(4-додец-1-інілбензил)(4{[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил][2фторбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло[біс(4-окт-1-інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; та; {[(6-додец-1-інілпіридин-3-іл)метил][4оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; та; оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4{(3-додец-1-інілбензил)[4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил][3та; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{[2-(2-фторфеніл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4та; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(2-метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадіазолта; 5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {[2-(2-фторфеніл)етил][3-(3-ундецил-1,2,4{(2-метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадіазолоксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {(2-метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5{[2-(2-фторфеніл)етил][4-(3-октил-1,2,4-оксадіазоліл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; 5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{{4-[(трифторметил)сульфоніл]бензил}[4-(3{[2-(3,4-дихлорфеніл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислокислота; та; оксо{{4-[(трифторметил)сульфоніл]бензил}[3-(3{[2-(3,4-дихлорфеніл)етил][3-(3-ундецил-1,2,4ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислокислота; та; ([4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]{4{[2-(3,4-дихлорфеніл)етил][4-(3-октил-1,2,4[(трифторметил)-сульфоніл]оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислобензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; та; {1,3-бензодіоксол-5-іл[4-(3-ундецил-1,2,4{[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {1,3-бензодіоксол-5-іл[3-(3-ундецил-1,2,4{[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил][3-(3-ундецил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {1,3-бензодіоксол-5-іл[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол{[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил][4-(3-октил-1,2,45-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{[(4-додец-1-ініл-1-нафтил)метил][4та; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислооксо{5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл[4-(3-ундецилта; 1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; {[(4-дец-1-ініл-1-нафтил)метил][4оксо{5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл[3-(3-ундецил(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; та; [[4-(3-октил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил](5,6,7,8{[(4-дец-1-ініл-1-нафтил)метил][4тетрагідронафталін-1-іл)аміно](оксо)оцтова кисло(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; та; {(1,1'-біфеніл-3-ілметил)[4-(3-ундецил-1,2,4оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислотіазол-2-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; та; {(4-дец-1-інілбензил)[2-(2{(1,1'-біфеніл-3-ілметил)[3-(3-ундецил-1,2,4фторфеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кисло{(4-додец-1-інілбензил)[2-(2та; фторфеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[2-(2фторфеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; 23 82661 24 {[2-(2-фторфеніл)етил][4(С2-С12)алкеніларил або (С2(октилокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; С12)алкенілгетероарил, (С2-С12)алкініларил та (С2{(4-дец-1-інілбензил)[2С12)алкінілгетероарил; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислокожен з R2a і R2b незалежно один від одного вибта; раний з групи, до якої входять або яку складають {(4-додец-1-інілбензил)[2Н та (C1-C12)алкіл; (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоСу - заміщений або незаміщений (3-8-членний) та; циклоалкіл або гетероциклоалкіл; тієніл або феніл, {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[2заміщений фенілом або оксадіазолом, або 1 або 2 (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислозамісниками, вибраними з групи, яку складають та; NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' та -CO-NR3R3', де R3, R3' {[4-(октилокси)бензил][2незалежно один від одного вибрані з групи, яку (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоскладають Н, (С1-С15)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2та; С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) цик{(4-дец-1-інілбензил)[2-(3,4лоалкіл або гетероциклоалкіл, (С1-С12)алкіларил дихлорфеніл)етил]аміно}(оксо)оцтова кислота; або -гетероарил, (С2-С12)алкеніларил або [[2-(3,4-дихлорфеніл)етил](4-додец-1гетероарил, (С2-С12)алкініларил або -гетероарил; інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; заміщений або незаміщений піридиніл, заміщений ([2-(3,4-дихлорфеніл)етил]{[4-(додецилокси)-1або незаміщений нафтил чи заміщений або незанафтил]метил}аміно) (оксо)оцтова кислота; міщений бензофураніл, заміщений групою B-R4, де {[2-(3,4-дихлорфеніл)етил][4В - етиніл та R4 - заміщений або незаміщений (С6(октилокси)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; С16)алкіл, заміщений або незаміщений (3-8({4-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}{1-метил-1-[4членний) циклоалкіл, заміщений або незаміщений (трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова (C1-C12)алкіл-(3-8-членний) циклоалкіл, заміщений кислота; або незаміщений феніл чи заміщений або незамі{[4-(5-циклогексилпент-1-ініл)бензил][4щений (C1-C12)алкілфеніл, за винятком представ(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислолених нижче сполук: NH та; () 0-1 {{3-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[4O N (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {[4-(4-етил-3-гідроксіокт-1-ініл)бензил][4NH (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; O N {(2-дец-1-інілбензил)[4H2N (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоOH O та; , {(4-дец-1-інілбензил)[4O (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислоOt-Bu та, сіль із L-лізином; N O {(4-дец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із трометаміном (тобто (2-аміно-2O гідроксиметил)-1,3-пропандіолом); O N {(4-дец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота, сіль із L-аргініном; OH O . {(4-дец-1-інілбензил)[413. Похідна заміщеного метиленаміду за п. 12, де (трифторметил)бензил]аміно}(оксо)ацетат натрію. кожен з R2a і R2b є Н; 12. Похідна заміщеного метиленаміду Формули (І): 1 R1 є -СН2-А, де А є феніл або тієніл; R R2a Су є тієніл або феніл, заміщений -CO-NR3R3', де N O R3' є Н і R3 є (С7-С15)алкіл, за варіантом, якому Cy (I) віддається перевага, (С8-С15)алкіл, і за варіантом, R2b якому віддається більша перевага, додецил. OH O , 14. Похідна заміщеного метиленаміду за п. 12, де а також її геометричні ізомери, оптично активні кожен з R2a і R2b є Н; форми, наприклад енантіомери, діастереомери, та R1 вибраний із групи, до якої входять феніл, бенїї рацематні форми, а також її фармацевтично зил, фенетил, 1-метилбензил; прийнятні солі та фармацевтично активні похідні, Су є феніл, заміщений замісником, вибраним з для застосування як лікарський засіб, причому у групи, до якої входять -NH-CO-R3, -CO-NH-R3 або згаданій сполуці: оксадіазол, заміщений R3, де R3 є (С7-С15)алкіл, за R1 вибраний із групи, до якої входять (C1-C12)алкіл, варіантом, якому віддається перевага, (С8(С2-С12)алкеніл, (С2-С12)алкініл, арил, гетероарил, С15)алкіл, і за варіантом, якому віддається більша (3-8-членний) циклоалкіл або гетероциклоалкіл, перевага, додецил. (C1-C12)алкіларил або (C1-C12)алкілгетероарил, 25 82661 26 15. Застосування похідної заміщеного метиленциклоалкіл, (С1-С12)алкіларил або (С2аміду формули (І): С12)алкілгетероарил, (С2-С12)алкеніларил або (С2С12)алкенілгетероарил, (С2-С12)алкініларил або R1 R2a (С2-С12)алкінілгетероарил; N O Cy кожен з R2a і R2b незалежно один від одного виб(I) раний з групи, до якої входять або яку складають R2b OH Н та (С1-С12)алкіл; O , Су - заміщений або незаміщений (3-8-членний) а також її геометричних ізомерів, її оптично активциклоалкіл або гетероциклоалкіл; тієніл або феніл, них форм, наприклад енантіомерів, діастереомерів заміщений фенілом або оксадіазолом або 1 або 2 та її рацематних форм, а також її фармацевтично замісниками, вибраними з групи, яку складають прийнятних солей та фармацевтично активних NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' та -CO-NR3R3', де R3, R3' похідних, де незалежно один від одного вибрані з групи, яку R1 вибраний із групи, до якої входять Н, (С1складають Н, (С1-С15)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2С12)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2-С12)алкініл, арил, С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) цикгетероарил, (3-8-членний) циклоалкіл або гетеролоалкіл або гетероциклоалкіл, (C1-C12)алкіларил циклоалкіл, (С1-С12)алкіларил або (С1або -гетероарил, (С2-С12)алкеніларил або С12)алкілгетероарил, (С2-С12)алкеніларил або (С2гетероарил, (С2-С12)алкініларил або -гетероарил; С12)алкенілгетероарил, (С2-С12)алкініларил або заміщений або незаміщений піридиніл, заміщений (С2-С12)алкінілгетероарил; або незаміщений нафтил чи заміщений або неза2a 2b кожен з R і R незалежно один від одного вибміщений бензофураніл, заміщений групою B-R4, де раний з групи, до якої входять або яку складають В - етиніл та R4 - заміщений або незаміщений (С6Н та (С1-С12)алкіл; С16)алкіл, заміщений або незаміщений (3-8Су - заміщений або незаміщений (3-8-членний) членний) циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл; тієніл або феніл, (С1-С12)алкіл-(3-8-членний) циклоалкіл, заміщений заміщений фенілом або оксадіазолом або 1 або 2 або незаміщений феніл чи заміщений або незамізамісниками, вибраними з групи, яку складають щений (C1-C12)алкілфеніл, 3 3 3' 3 3' 3 3' NH-CO-R , -SO2-NR R та -CO-NR R , де R , R для виготовлення лікарського засобу для лікуваннезалежно один від одного вибрані з групи, яку ня та/або профілактики діабету типу II, ожиріння складають Н, (С1-С15)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2або для регулювання апетиту. С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) цик17. Застосування похідної заміщеного метиленлоалкіл або гетероциклоалкіл, (C1-C12)алкіларил аміду за п. 15 або п. 16, де або -гетероарил, (С2-С12)алкеніларил або кожен з R2a і R2b є Н; гетероарил, (С2-С12)алкініларил або -гетероарил; R1 є -СН2-А, де А є феніл або тієніл; заміщений або незаміщений піридиніл, заміщений Су є тієніл або феніл, заміщений -CO-NR3R3', де або незаміщений нафтил чи заміщений або незаR3' є Н і R3 є (С7-С15)алкіл, за варіантом, якому міщений бензофураніл, заміщений групою B-R4, де віддається перевага, (С8-С15)алкіл, і за варіантом, В - етиніл та R4 - заміщений або незаміщений (С6якому віддається більша перевага, додецил. С16)алкіл, заміщений або незаміщений (3-818. Застосування похідної заміщеного метиленчленний) циклоалкіл, заміщений або незаміщений аміду за будь-яким із пп. 15-17, де (С1-С12)алкіл-(3-8-членний) циклоалкіл, заміщений кожен з R2a і R2b є Н; або незаміщений феніл чи заміщений або незаміR1 вибраний із групи, до якої входять феніл, бенщений (C1-C12)алкілфеніл, зил, фенетил, 1-метилбензил; для виготовлення лікарського засобу для лікуванСу є феніл, заміщений замісником, вибраним з ня та/або профілактики метаболічних розладів, групи, до якої входять -NH-CO-R3, -CO-NH-R3 або опосередкованих резистентністю до інсуліну або оксадіазол, заміщений R3, де R3 є (С7-С15)алкіл, за гіперглікемією, в тому числі діабету типу І та/або варіантом, якому віддається перевага, (С8діабету типу II, неадекватної толерантності до С15)алкіл, і за варіантом, якому віддається більша глюкози, резистентності до інсуліну, гіперліпідемії, перевага, додецил. гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожирін19. Застосування похідної заміщеного метилення, синдрому полікістозного яєчника (PCOS). аміду за будь-яким із пп. 15-18 для виготовлення 16. Застосування похідної заміщеного метиленфармацевтичної композиції для модулювання акаміду формули (І): тивності РТР. R1 R2a 20. Застосування за п. 19, де РТР є РТР1В. 21. Застосування за п. 19, де згадане модулюванN O Cy (I) ня полягає в інгібуванні РТР1В. 22. Застосування за п. 21 для лікування або про2b R OH O філактики розладів, опосередкованих РТР1В. , 23. Фармацевтична композиція, що містить щоа також її геометричних ізомерів, її оптично активнайменше одну похідну заміщеного метиленаміду них форм, наприклад енантіомерів, діастереомеза будь-яким із пп. 1-11 і фармацевтично прийнятрів, та її рацематних форм, а також її фармацевний носій, розріджувач або наповнювач. тично прийнятних солей та фармацевтично 24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка додатактивних похідних, де ково містить щонайменше один додатковий лікарR1 вибраний із групи, до якої входять Н, (C1ський засіб, вибраний з групи, до якої входять інC12)алкіл, (С2-С12)алкеніл, (С2-С12)алкініл, арил, сулін, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори гетероарил, (3-8-членний) циклоалкіл або гетеро 27 82661 28 альфа-глюкозидази, сульфонілсечовини, бігуаніди рестат, поналрестат, ONO-2235, GP-1447, СТ-112, (наприклад метформін), тіазолідини, агоністи BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, М-16209, NZ-314, МPPAR, інгібітори c-Jun кінази або GSK-3. 79175, SPR-210, AND-138 або SNK-860, міглітол, 25. Фармацевтична композиція за п. 24, де згадаакарбоз, гліпізид, глібурид, хлорпропамід, толбуний додатковий лікарський засіб вибраний із групи, тамід, толазамід або глімепририд. до якої входять інсуліни швидкої дії, інсуліни помі26. Спосіб одержання похідної заміщеного метирної тривалості дії, інсуліни пролонгованої дії, ленаміду за будь-яким із пп. 1-11, який включає комбінації інсулінів помірної тривалості дії та швистадію сполучення похідної аміну формули (ІІІ-0) дкої дії, міналрестат, толрестат, сорбініл, метосота складного ефіру формули LG2-CO-CO-OR8 з рбініл, зополрестат, епалрестат, зенарестат, іміподальшим гідролізом: O R1 O LG2 R2a R8 O NH R2b R1 R2a O R8 O Cy Cy O N R2b (Ia) (III-0) гідроліз R1 R2a O N R2b O H O Cy (І), де Су, R1, R2a, R2b відповідають поданим вище визначенням, R8 є (С1-С6)алкіл або циклоалкіл, і LG2 є рухома група, вибрана з групи, до якої входять Сl, N-гідроксисукцинімід та бензотриазол-1-іл. R1 R2a O R3 R3' R8 O Cy X H N O N R2b 27. Спосіб одержання похідної заміщеного метиленаміду за будь-яким із пп. 1-3 і пп. 5-11, який включає стадію одержання відповідного складного ефіру формули (I-1): LG1 R1 R2a (II-1) R2b X N R2b P LG2 Cy X N R8 R3 R3' O R1 O O Cy R2a O N O R8 (I-1) O R3' N R3 (III-1) , де X є -СО- або -SO2-, LG1 є Сl, ОН, -ОВn, О-алкіл або О-алкіларил і LG2 вибраний з групи, до якої входять Сl, N-гідроксисукцинімід та бензотриазол1-іл, R8 є (С1-С6)алкіл або циклоалкіл, Р є Н або захисна група, вибрана з групи, до якої входять Вос та Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 та R3' відповідають визначенням, поданим вище, шляхом проведення реакції карбоксильних похідних (II-1), що несуть відповідну рухому групу LG1, з первинним або вторинним аміном -NHR3R3', або шляхом сполучення відповідних амінів (III-1) зі 29 82661 30 складним ефіром LG2-CO-COOR8, де LG2 - рухома 28. Спосіб одержання похідної заміщеного метигрупа; ленаміду Формули (І) за будь-яким із пп. 1-3, пп. 5і наступну стадію гідролізу з одержанням похідної 7, п. 10 та п. 11, який включає стадію одержання метиленаміду формули (І). відповідного складного ефіру формули (І-2): R1 R2a N R2b O N LG1 R8 R3' O Cy R3 O O P R1 R2a (II-2) O N R2b 8 O R O Cy R3 R3' O O R2a R1 R2b N P (I-2) O LG2 R8 O Cy R3 N R3' N O (III-2) , де LG1 є Сl, ОН, ОВn, О-алкіл або O-алкіларил і LG2 вибраний з групи, до якої входять Сl, Nгідроксисукцинімід та бензотриазол-1-іл, R8 є (С1С6)алкіл або циклоалкіл, Р є Н або захисна група, вибрана з групи, до якої входять Вос та Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 і R3' відповідають визначенням, поданим вище, шляхом сполучення амінів (ІII-2) зі складним ефіром LG2-CO-COOR8, який несе рухому групу LG2, O O LG2 O R1 R2a R8 або шляхом проведення реакції амінів (II-2) з ацилом, який несе рухому групу LG1; і наступну стадію гідролізу з одержанням похідної метиленаміду формули (І). 29. Спосіб одержання похідної заміщеного метиленаміду за будь-яким із пп. 1-7 і п. 11, який включає стадію одержання відповідного складного ефіру формули (I-4): O N R2b Cy O R8 R3 O X (II-4) N R2b Cy O R8 O P Cy (III-4') O N R2b R1 R2a R1 R2a O R3 R1 R2a N R2b R3 O LG2 P R8 (I-4) O Cy R3 (III-4) , де X є галоген, вибраний з групи, до якої входять Вr, І, Сl, або рухома група, наприклад -OSO2CF3, R8 є алкіл, LG2 вибраний з групи, до якої входять Сl, N-гідроксисукцинімід та бензотриазол-1-іл, Р є Н або захисна група, вибрана з групи, до якої входять Вос та Fmoc, R1, R2a, R2b і R3 відповідають визначенням, поданим вище; , шляхом проведення реакції аміну (IIІ-4') зі складним ефіром LG2-CO-COOR8, який несе рухому групу LG2, для одержання сполуки (II-4), і проведення реакції сполуки (II-4) із заміщеним алкіном формули (XII), або ж шляхом проведення реакції аміну (ІII-4') із заміщеним алкіном формули (XII) для одержання сполуки (III-4), і проведення реакції 31 82661 32 сполуки (IIІ-4) зі сполукою LG2-CO-COOR8, яка неі наступну стадію гідролізу з одержанням похідної се рухому групу LG2; метиленаміду формули (І). Цей винахід стосується похідних заміщеного метиленаміду формули (І), зокрема, для лікування та/або профілактики метаболічних розладів, опосередкованих резистентністю до інсуліну або гіперглікемією, в тому числі діабету типу І та/або діабету типу II, неадекватної толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, синдрому полікістозного яєчника (PCOS). Сполуки за цим винаходом є особливо корисними при лікуванні діабету типу II, ожиріння або при регулюванні апетиту. Конкретно, цей винахід стосується похідних заміщеного метиленаміду для модулювання, особливо для пригнічення, активності PTPs, зокрема, PTP1B. Добре відомо, що серед суб'єктів, нетолерантних до глюкози, поширена резистентність до інсуліну. Рейвен та ін. [Reaven et зі., American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)] застосували безперервну інфузію глюкози та інсуліну (спосіб комбінації інсулін/глюкоза) та оральні тести на толерантність до глюкози для демонстрації факту, що резистентність до інсуліну має місце в широкій групі суб'єктів, у яких не виявлено ожиріння та кетозу. Різноманіття цих суб'єктів охоплювало діапазон від осіб з граничною толерантністю до глюкози до осіб із вираженою стійкою гіперглікемією. Групи діабетиків у цих дослідженнях включали суб'єктів як з інсулінзалежним (IDDM), так і з інсулінонезалежним-(NIDDM) цукровим діабетом. Зі стійкою резистентністю до інсуліну збігається гіперінсулінемія, яка легше піддається визначенню; її можна кількісно охарактеризувати шляхом точного визначення концентрації циркулюючого інсуліну в плазмі крові пацієнтів. Гіперінсулінемія може бути результатом резистентності до інсуліну, наприклад, у пацієнтів з ожирінням та/або діабетом (NIDDM) та/або у пацієнтів із нетолерантністю до глюкози або у пацієнтів з IDDM, як наслідок введення надлишку інсуліну порівняно з нормальним фізіологічним виділенням гормону підшлунковою залозою. Зв'язок гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну з ожирінням та з ішемічними захворюваннями великих кровоносних судин (наприклад, атеросклерозом) надійно встановлено численними експериментальними, клінічними та епідеміологічними дослідженнями [Стаут - Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)]. Статистично значуще підвищення рівня інсуліну в плазмі через 1год та 2год після перорального введення глюкози корелює з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця. Оскільки з більшості цих досліджень хворі на діабет були фактично виключені, то дані, які стосуються ризику атерокслеротичних захворювань в умовах діабету, не є такими численними, проте вони вказують на таку саму тенденцію, як і в разі пацієнтів-недіабетиків. Частота атеросклеротичних захворювань у статистиці захворюваності та смер тності хворих на діабет, однак, перевищує аналогічний показник для пацієнтів-недіабетиків [Піорала та ін. - Pyorala et ai.; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)]. Зв'язок гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну із синдромом полікістозного яєчника (PCOS) також надійно встановлено [ДіамантіКандаракіс та ін. - Diamanti-Kandarakis et al.; Терапевтичний ефект метформіну на резистентність до інсуліну та гіперандрогенізм у синдромі полікістозного яєчника; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998); Андреа Дунайф - Andrea Dunaif, Резистентність до інсуліну та синдром полікістозного яєчника: механізм та роль у патогенезі; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)]. Незалежні фактори ризику ожиріння та гіпертензії для атеросклеротичних захворювань також пов'язані з резистентністю до інсуліну. Шляхом застосування комбінацій інсулін/глюкоза, інфузії маркера глюкози та непрямої калориметрії показано, що резистентність до інсуліну при істотній гіпертензії локалізована в периферичних тканинах (головним чином, у м'язових) і безпосередньо корелює з тяжкістю гіпертензії [Де-Фронзо та Ферранніні - DeFronzo та Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)]. При гіпертензії у людей з ожирінням резистентність до інсуліну спричиняє гіперінсулінемію, яка застосовується як механізм обмеження подальшого збільшення маси тіла шляхом термогенезу, але інсулін підвищує також реабсорбцію натрію в нирках та стимулює симпатичну нервову систему нирок, серця та судинної системи, спричиняючи гіпертензію. Припускається, що резистентність до інсуліну звичайно є наслідком дефекту в сигнальній системі рецепторів інсуліну в місці, розташованому за місцем зв'язування інсуліну з рецептором. Нагромаджені наукові дані про резистентність до інсуліну у головних тканинах, які реагують на інсулін (м'язи, печінка, жирова тканина), вагомо свідчать, що дефект в передачі інсулінового сигналу знаходиться на ранній стадії цього каскаду, конкретно, на стадії активності кінази інсулінового рецептора, яка виявляється зниженою [Муніб Ельшельбі та ін. - Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Модулювання інсулінової сигнальної системи протеїн-тирозиновими фосфатазами; J. МоI. Med. 78, 473-482 (2000)]. Протеїн-тирозинові фосфатази (PTPs) відіграють важливу роль у регулюванні фосфорилування протеїнів і є агентами, що доповнюють кінази. Існують два типи класичних PTPs: (і) нерецепторні, або внутрішньоклітинні PTPs та (іі) рецептороподібні PTPs. Більшість внутрішньоклітинних PTPs містять тільки одну каталітичну область (домен), тоді як більшість рецептороподібних ферментів два каталітичних домени. Каталітичний домен складається приблизно з 250 амінокислот [Моллер та ін. - Niels Peter Hundahl Moller et al. Протеїн 33 82661 34 тирозинові фосфатази (PTPs) як мішені для лікарсукупність PTPs, що перекриваються, в тому числі ських засобів: Інгібітори PTP-1B для лікування діадва нових види PTPs, котрі можуть брати участь у бету; Current Opinion in Drug Discovery & комунікації нервових клітин. Development 3(5), 527-540 (2000)]. Рецептор інсуліну (IR) є прототипом рецептора Взаємодія інсуліну зі своїм рецептором спритирозин-кінази, його зв'язування з лігандом та дичиняє фосфорилування деяких молекул тирозину меризація спричиняють ауто-фосфорилування в рецепторному протеїні, активуючи таким чином множинних тирозинів. Наступним процесом є закіназу рецептора. PTPs дефосфорилують активолучення та фосфорилування IRS1-4 (залежно від ваний рецептор інсуліну, послаблюючи активність тканини) та РІ3K. Хоча ще з 19-го століття відомо, тирозинкінази. PTPs здатні також модулювати пощо сполуки, які містять ванадій, полегшують діастрецепторну сигналізацію шляхом каталізу дефобет, лише недавно стало зрозумілим, що ці інгібісфорилування клітинних субстратів кінази інсулітори стимулюють інсулінову сигнальну систему нового рецептора. До цих ферментів, які, шляхом блокування дії PTP. Свідоцтвом участі IR найімовірніше, тісно зв'язуються з рецептором (рецептора інсуліну) та IRS-1 в цьому фенотипі інсуліну і, отже, найімовірніше, регулюють активбуло те, що обидва протеши спричиняють підвиність кінази інсулінового рецептора, належать щення фосфорилування тирозину у мишей з мутацією PTP1B. Наявні дані вагомо свідчать, що, PTP1B, LAR, РТР-a та SH-PTP2 [Кламан та ін. зокрема, PTP1B є перспективною мішенню для Lori Klaman et al; Підвищена витрата енергії, знирозроблення терапевтичних засобів для лікування жене ожиріння та тканинно-специфічна чутливість діабету та ожиріння [Кеннеді та Рамачандран до інсуліну у мишей з дефіцитом протеїнBrian P. Kennedy та Chidambaram Ramachandran; тирозинової фосфатази 1B; Molecular та Cellular Протеїн-тирозинова фосфатаза 1B у діабеті; Biology, 5479-5489 (2000)]. Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, PTP1B є членом групи PTP. Цей протеїн з мо(2000)]. лекулярною масою 50кДа містить законсервоваЩе одним протеїном, що бере участь в ожиний домен фосфатази при залишках 30-278 і лорінні, є лептин. Лептин є пептидним гормоном, калізований до цитоплазматичної грані який відіграє вирішальну роль у годуванні та ожиендоплазматичної сітки своїми С-кінцевими залирінні [Ахіма та ін. - Ahima R.S. et al., Leptin. Annu. шками 35. Його взаємодія з іншими протеїнами Rev. Physiol. 62, 413-437 (2000)]. Нещодавно виопосередковується збагаченими проліном ділянсловлено припущення, що PTP1B негативно регуками та послідовністю, сумісною з SH2. Вважаєтьлює лептинову сигнальну систему та забезпечує ся, що PTP1B діє як негативний регулятор в інсумеханізм, яким вона може регулювати ожиріння. ліновій сигнальній системі. Крім того, відомо, що фармакологічні інгібітори Мак-Гайр та ін. [McGuire et al., Diabetes, 40, PTP1B є перспективними альтернативами або 939 (1991)] показали, що пацієнти-недіабетики, доповненнями лептину для лікування ожиріння, нетолерантні до глюкози, мають значно підвищевикликаного резистентністю до лептину ний рівень активності PTP у м'язовій тканині у по[Developmental Cell., vol. 2, 497-503 (2002)]. рівнянні з нормальними суб'єктами, і що інфузія Як інгібітори PTPs запропоновано кілька низьінсуліну не викликала пригнічення активності PTP, комолекулярних сполук, в тому числі сполуки, опияк це мало місце в інсуліно-чутливих суб'єктів. сані в [WO 02/18321]. Короткий опис винаходу Цей Меєрович та ін. [Meyerovitch et al., J. Clinical винахід стосується похідних заміщеного метиленInvest, 84, 976 (1989)] спостерігали значне підвиаміду формули (І). щення активності PTP у печінці на двох видах гризунів - моделей IDDM: генетично діабетичних пацюках BB та на діабетичних пацюках, індукованих STZ. Среді та ін. [Sredy et al., Metabolism, 44, 1074, (1995)] спостерігали аналогічне підвищення активності PTP у печінці ожирілих, діабетичних мишей лінії ob/ob, які є типовою моделлю NIDDM. Чжан та ін. [Zhang et al., Curr. Opin. Chem. BM., Такі сполуки придатні для лікування та/або 5(4), 416-23 (2001)] виявили, що PTPs відіграють профілактики метаболічних розладів, опосередкороль у різноманітних інших захворюваннях, в тому ваних резистентністю до інсуліну або гіперглікемічислі у раку. Бьорг та ін. [Bjorge, J.D. et al., J. Biol. єю, в тому числі діабету типу І та/або діабету типу Chem., 275(52), 41439-46 (2000)] вказують, що II, неадекватної толерантності до глюкози, резисPTP1B є первинною протеїн-тирозиновою фосфатентності до інсуліну, гіперліпідемії, гіпертригліцетазою, здатною дефосфорилувати c-Src в кількох ридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, синдрому лініях клітин раку молочної залози людини, і приполікістозного яєчника (PCOS). Сполуки за цим пускають регулювальну роль PTP1B в контролювинаходом є інгібіторами PTPs. ванні активності c-Src-кінази. Нижче подано визначення різних хімічних груп Патре та ін. [Pathre et al., J. Neurosci. Res., та фрагментів, з яких складаються сполуки за цим 63(2), 143-150 (2001)] вказують, що PTP1B регувинаходом; ці визначення призначені для узголює поширення нейритів, опосередковане моледженого застосування в описі винаходу та в форкулами, що забезпечують клітинно-клітинну та мулі винаходу, якщо інше, подане в явному вигляклітинно-матричну адгезію. Крім того, Шок та ін. ді, визначення не має більш широкого значення. [Shock L.P. et al., Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 Позначення "PTPs" означає протеїн(1995)] показують, що при розвитку нейроглії Мютирозинові фосфатази і включає, наприклад, ллера у мозку та ретині експресується особлива 35 82661 36 Термін "Алкокси(група)" означає групу -O-R, де PTP1B, TC-PTP, РТР-b, DEP-1, LAR, SHP-1, SHPR включає "C1-C12-алкіл", "арил", "гетероарил", "С12, GLEPP-1, РТР-k, РТР-m, VHR, hVH5, LMW-PTP, С12-алкіларил" або "C1-C12-алкілгетероарил". До PTEN. алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, Терміни "С1-С12-алкіл" або "С1-С15-алкіл" ознанаприклад, , метокси-, етокси-, феноксигрупи точають нормальний або розгалужений одновалентщо. ний алкіл, що містить від 1 атому до 12 атомів або Термін "Алкоксикарбоніл" означає групу від 1 атому до 15 атомів вуглецю. Прикладами C(O)OR, де R включає "С1-С12-алкіл", "арил", "гегруп, що відповідають цим термінам, є метил, тероарил", "С1-С12-алкіларил" або "C1-C12етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, треталкілгетероарил". бутил, н-гексил, и-октил, н-ноніл, н-додецил, триТермін "Амінокарбоніл" означає групу децил, пентадецил, н-пентил тощо нормальної або C(O)NRR', де кожний з R, R' є незалежно один від розгалуженої будови. одного водень, С1-С12-алкіл, арил, гетероарил, "C1Термін "Арил" означає ненасичену ароматичну C12-алкіларил" або "С1-С12-алкілгетероарил". карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів Термін "Ациламіно(група)" означає групу вуглецю і включає один цикл (наприклад, феніл) NR(CO)R', де кожний з R, R' є незалежно один від або кілька конденсованих циклів (наприклад, нафодного водень, C1-C12-алкіл, арил, гетероарил, "C1тил). Перевага серед арилів віддається фенілу, C12-алкіларил" або "С1-С12-алкілгетероарил". нафтилу, фенантренілу тощо. Термін "Галоген" означає атом фтору, хлору, Термін "С1-С12-алкіларил" означає С1-С12брому або йоду. алкіл, який має арильний замісник, в тому числі Термін "Заміщений або незаміщений": Якщо бензил, фенетил тощо. визначенням індивідуального замісника не обумоТермін "Гетероарил" стосується моноциклічної влено інше, то визначені вище групи, наприклад, гетероароматичної або біциклічної чи трициклічної "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетероарил" гетероароматичної системи з конденсованими тощо, можуть бути факультативно заміщені замісциклами. Конкретними прикладами гетероароманиками в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, тичних груп є факультативно заміщені піридил, до якої входять "C1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксаС6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "C1золіл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3С6-алкіларил", "C1-C6-алкілгетероарил", "C1-С6триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, алкілциклоалкіл", "C1-С6-алкілгетероциклоалкіл", 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4"аміно(група)", "амоній", "ацил", "ацилокси(група)", оксадіазоліл; 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бен"ациламіно(група)", "амінокарбоніл", "алкоксикарзофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, боніл", "уреїдо(група)", "арил", "карбамат", "гетебензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індороарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкокліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідаси(група)", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", зо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, тригалоїдметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапхінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, то(група), нітро(група) тощо. Альтернативно, таке цинолініл, нафтиридініл, піридо[3,4-b]піридил, пізаміщення може охоплювати також ситуації, коли ридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, два сусідніх замісники піддані циклізації, особливо, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, якщо в ній беруть участь віцинальні функціональні 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, замісники, з утворенням, наприклад, лактамів, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, Термін "С1-С12-алкілгетероарил" означає С1тіоацеталів, аміналів, утворених шляхом замиканС12-алкіл, що має гетероарильний замісник, в тому ня циклу, наприклад, з метою одержання захисної числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1H-індол-3групи. іл)етил тощо. Термін "Сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де Термін "Алкеніл" означає алкеніл, що містить R вибраний з групи, до якої входять H, "арил", "геза варіантом, якому віддається перевага, від 2 тероарил", "С1-С12-алкіл", "С1-С12-алкіл", заміщевуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів і має ний галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С1щонайменше 1 або 2 місця алкенільної ненасичеС12-алкшарил" та "С1-С12-алкілгетероарил". ності. До алкенільних груп, яким віддається переТермін "Сульфоксид" означає групу "-S(O)-R", вага, належать етеніл (-CH=CH2), н-2-пропеніл де R вибраний з групи, до якої входять H, "С1-С12(аліл, -CH2CH=CH2) тощо. алкіл", "С1-С12-алкіл", заміщений галогенами, наТермін "Алкініл" означає алкініл, що містить за приклад, група -SO-CF3, "арил", "гетероарил" , "С1варіантом, якому віддається перевага, від 2 вуглеС12-алкіларил" або "С1-С12-алкілгетероарил". цевих атомів до 18 вуглецевих атомів і має щоТермін "Тіоалкокси(група)" означає групу -S-R, найменше 1 або 2 місця алкінільної ненасиченості, де R вибраний з групи, до якої входять "С1-С12наприклад, етиніл (-CºCH), пропаргіл (-CH2CºCH) алкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С12-алкіларил" та або -СºСН-(С2-С16)-алкіл. "С1-С12-алкілгетероарил". До тіоалкоксигруп, яким Термін "Ацил" означає групу -C(O)R, де R віддається перевага, належать тіометокси-, тіоетовключає "С1-С12-алкіл", "арил", "гетероарил", "С1ксигрупи тощо. С12-алкіларил" або "С1-С12-алкілгетероарил". Термін "фармацевтично прийнятні солі або Термін "Ацилокси(група)" означає групу комплекси" означає солі або комплекси описаних OC(O)R, де R включає "C1-C12-алкіл", "арил", "генижче сполук формули (І). Необмежувальними тероарил", "С1-С12-алкіларил" або "C1-C12прикладами таких солей є солі основ, одержані алкілгетероарил". шляхом проведення реакції сполук формули (І) з 37 82661 38 органічними або неорганічними основами, наприклад, з гідроксидами, карбонатами або бікарбонатами катіонів металів, вибраних з групи, до якої входять лужні метали (натрій, калій та літій), луж. ноземельні метали (наприклад, кальцій або магній), або з органічними первинними, вторинними Формула (І) охоплює також геометричні ізомеабо третинними алкіламінами. Мається на увазі, ри сполуки, оптично активні форми, в тому числі що в обсяг цього винаходу включені солі амінів, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а одержані із застосуванням метиламіну, диметилатакож її фармацевтично прийнятні солі та фармаміну, триметиламіну, етиламіну, діетиламіну, трицевтично активні похідні. етиламіну, морфоліну, N-Me-D-глюкаміну, N,N'Замісники R1, R2a, R2b та Су у Формулі (І) відбіс(фенілметил)-1,2-етилендіаміну, трометаміну, повідають поданим нижче визначенням: етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, NR1 вибраний із групи, до якої входять заміщеметилморфоліну, прокаїну, піперидину, піперазину ний або незаміщений (С1-С12)-алкіл, за варіантом, тощо. якому віддається перевага, заміщений або незаВинахід охоплює також солі кислот, одержані міщений (C1-С6)-алкіл, заміщений або незаміщеіз застосуванням неорганічних кислот (наприклад, ний (С2-С12)-алкеніл, заміщений або незаміщений хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кис(С2-С12)-алкініл, заміщений або незаміщений арил, лоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азозаміщений або незаміщений гетероарил, заміщетної кислоти тощо), а також солі, одержані із заний або незаміщений (3-8-членний) циклоалкіл або стосуванням органічних кислот, наприклад, гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кисло(С1-С12)-алкіларил або заміщений або незаміщети, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, фуманий (С1-С12)-алкілгетероарил, заміщений або нерової кислоти, малеїнової кислоти, аскорбінової заміщений (С2-С12)-алкеніларил або -гетероарил, кислоти, бензойної кислоти, дубильної кислоти, заміщений або незаміщений (С2-С12)-алкініларил памоєвої кислоти, альгінової кислоти, поліглутаабо -гетероарил. мової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, наУ варіанті здійснення винаходу, якому віддафталіндисульфонової кислоти та полігалактуроноється перевага, R1 є А, де А - заміщений або невої кислоти. заміщений арил, заміщений або незаміщений геТермін"Фармацевтично активна похідна" тероарил, заміщений або незаміщений (3-8означає будь-яку сполуку, яка при введенні в орчленний) гетероциклоалкіл або (3-8 членний) цикганізм пацієнта здатна забезпечити прямим або лоалкіл, зокрема, заміщений або незаміщений непрямим шляхом дію, розкриту в цьому описі. феніл. Термін "непрямий" охоплює також проліки, які моЗа іншим варіантом здійснення винаходу, якожуть бути перетворені в активну форму лікарському віддається перевага, А - група -СH2-А або -CH2го засобу під впливом ендогенних ферментів або CH2-A, де А - заміщений або незаміщений арил, метаболізму. Згадані проліки складаються з актизаміщений або незаміщений гетероарил, заміщевної лікарської речовини та хімічної маскувальної ний або незаміщений (3-8-членний) гетероциклоагрупи. лкіл або заміщений або незаміщений (3-8Термін "Енантіомерний надлишок" (ее) стосучленний) циклоалкіл. Зокрема, А може являти соється продуктів, одержаних шляхом асиметричнобою феніл, піридиніл, бензо-1,3-діоксоленіл, біфего синтезу, тобто синтезу із застосуванням нераніл, нафтил, хіноксалініл, тіазоліл, тієніл, фураніл цемічних вихідних матеріалів та/або реагентів, або або піперидиніл, факультативно заміщений 1 або синтезу, який включає щонайменше одну енантіо2 замісниками вибраними з групи, до якої входять селективну стадію, при якій досягається надлишок ціаногрупа, галоген, NO2, (C1-C6)алкокси-, арилокодного енантіомеру (ее) порядку щонайменше сиабо гетероарилоксигрупи, (C1-С6)52%. За відсутності асиметричного синтезу, натіоалкоксигрупа, факультативно галогенований приклад, відповідних складних ефірів заміщених (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, арил, метиленамідів формули І, звичайно одержують гетероарил, (3-8-членний) циклоалкіл або рацемічні продукти, які, однак, також мають інгібугетероциклоалкіл, (C1-С6)-алкіларил або вальну активність щодо PTP. гетероарил, (С2-С6)-алкеніларил або -гетероарил, Згадана формула сполуки охоплює також її (С2-С6)алкініларил або -гетероарил, -COR3, таутомери, геометричні ізомери, оптично активні COOR3, -CO-NR3R3', -NHCOR3, де R3 є (C1-С6)форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, алкіл або (C2-C6)-алкеніл, -SOR3, -SO2R3, та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично SO2NR3R3', де R3, R3' незалежно один від одного прийнятні солі. Серед фармацевтично прийнятних вибрані з групи, до якої входять H, нормальний солей формули (І) перевага віддається солям осабо розгалужений (C1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, нов, одержаним шляхом проведення реакції спо(С2-С6)-алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) лук формули (І) з фармацевтично прийнятними циклоалкіл або гетероциклоалкіл. основами, наприклад, з N-метил-D-глюкаміном, R2a та R2b незалежно один від одного вибрані з трометаміном, карбонатами, бікарбонатами або групи, до якої входять H або заміщений або незагідроксидами натрію, калію або кальцію. міщений (С1-С12)-алкіл; за варіантом, якому віддаПохідними заміщеного метиленаміду за цим ється перевага, кожний з R2a та R2b є H. винаходом є похідні формули (І): Су - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений 39 82661 40 або незаміщений (3-8-членний) циклоалкіл або алкіл, заміщений або незаміщений (C1-C12)-алкілгетероциклоалкіл. (3-8-членний) циклоалкіл, заміщений або незаміДо таких арилів або гетероарилів належать щений феніл або заміщений або незаміщений (С1феніл, нафтил, фенантреніл, піроліл, фурил, тієС12)-алкілфеніл. Більш конкретно, Су є феніл, заніл, імідазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, міщений B-R4, де В - етиніл і R4 - заміщений або тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, незаміщений (С6-С16)-алкіл. 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, бенЗа ще іншим варіантом, кожний з R2a та R2b є зо(1,2,5)оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5H, R1 є -CH2-A або -СН2-СН2-А, де А - феніл або оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4тієніл, факультативно заміщений замісником, вибтриазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензопіримідиніл, бенраним з групи, до якої входять ціаногрупа, галоген, зофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, метоксигрупа, гідроксил, феноксигрупа, -NO2, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індотрифторметил, і Су є тієніл, феніл або біфеніл, ліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, бензозаміщений -SO2R3, -CO-NR3R3', де R3' - H і R3 - (С7тіазоліл, бензоксазоліл, пірвдазиніл, піримідил, С12)-алкіл, за варіантом, якому віддається перевахінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, га, (С8-С12)-алкіл, і за варіантом, якому віддається цинолініл, нафтиридиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетрабільша перевага, додецил. золіл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8За альтернативним варіантом, R3 є (С7-С15)тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, ксантеалкіл, за варіантом, якому віддається перевага, ніл, бензохіноліл, оксоланіл, піролідиніл, піразолі(С8-С15)-алкіл, а за варіантом, якому віддається диніл, 2Н-бензо[d]1,3-діоксоленіл, інданіл, імідазонайбільша перевага, - додецил. лідиніл, 1,2,4-оксадіазолідиніл, 1,2,5Більша перевага віддається сполукам формуоксадіазолідиніл, 1,3,4-оксадіазолідиніл або ізоли (I') ксазолідиніл. Зокрема, Су - заміщений або незаміщений тієніл або феніл, наприклад, біфеніл. Більш конкретно, Су може являти собою заміщений або незаміщений тієніл, заміщений або незаміщений феніл, який може бути заміщений , заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом, наприклад, де оксадіазолом, або заміщеним або незаміщеним R1 вибраний із групи, до якої входять феніл, циклоалкілом, або Су являє собою заміщений або бензил, фенетил, 1-метилбензил, який може бути незаміщений тієніл, заміщений або незаміщений заміщений (C1-С6)-алкілом або циклоалкілом; феніл, який може бути заміщений 1 або 2 замісниСу - феніл або біфеніл, факультативно заміками, вибраними з групи, до якої входять NH-COщений замісником, вибраним з групи, до якої вхоR3, -SO2-NR3R3' та -CO-NR3R3', де R3, R3' незалеждять -NH-CO-R3, -CO-NH-R3 або оксадіазоліл, зано один від одного вибрані з групи, до якої входять міщений R3, де R3 є (С2-С12)-алкіл, (С7-С15)-алкіл, H, заміщений або незаміщений (С1-С15-алкіл, заза варіантом, якому віддається перевага, (С8-С15)міщений або незаміщений (С2-С12)-алкеніл, заміалкіл, і за варіантом, якому віддається більша пещений або незаміщений (С2-С12)-алкініл, заміщеревага, - додецил. ний або незаміщений арил, заміщений або За сучасним станом техніки, відомі лише ненезаміщений гетероарил, заміщений або незамічисленні сполуки, що відповідають формулі (І). До щений (3-8-членний) циклоалкіл або заміщений цих сполук належать такі: або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений a) Сполуки формули (І), де Су - амідинонафабо незаміщений (C1-C12)-алкіларил або тил, R1 - феніл, заміщений у пара-положенні -Огетероарил, заміщений або незаміщений (С2-С12)піперидиновою або -О-піролідиновою групою. алкеніларил або -гетероарил, заміщений або незаміщений (С2-С12)-алкініларил або -гетероарил. Згідно з одним варіантом здійснення винаходу, R3' є H, a R3 вибраний з групи, до якої входять дифенілетил, додецил, октил, 4-пентилбензил, 4феноксифенетил, етилтіофен-2-іл, пентадецил, тридецил, гексилоксифеніл, (2-етил)-гексил. За іншим варіантом, Су являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений (3-8-членний) циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, Такі сполуки описані в [WO 96/16940 заміщений заміщеним або незаміщеним (С2-С18)(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)], і сповіщається, алкінілом. що вони протидіють агрегації еритроцитів. МаєтьЗа ще одним варіантом, Су являє собою заміся на увазі, що вони пригнічують активований факщений або незаміщений феніл, заміщений або тор X коагуляції крові, і стверджується, що вони незаміщений піридиніл, заміщений або незаміщекорисні як протитромботичні засоби. ний нафтил чи заміщений або незаміщений бенb) Сполука формули (І), де Су - феніл, кожний зофураніл, заміщений групою B-R4, де В є етиніл і з R2a та R2b є H, R1 - індоліл. R4 є заміщений або незаміщений (С6-С16)-алкіл, заміщений або незаміщений (3-8-членний) цикло 41 Вищезгадану єдину сполуку розкрито в [ЕР483881 (Merrel Dow Pharmaceuticals)], і сповіщається, що вона корисна для лікування нейродегенеративних патологічних станів. c) Сполука формули (І), де Су - біфеніл, кожний з R2a та R2b є H, R1 - феніл, заміщений в opтoположенні трет-бутил-5-аміноізоіндолін-2карбоксилатом. Ця єдина сполука згадується в [WO 00/23428 (Takeda Chemical Industries Ldt.)] як проміжний продукт синтезу похідних 1,5-бензодіазепіну. З цією сполукою не пов'язується будь-яке медичне застосування. d) Сполука формули (І), де Су - феніл, кожний з R2a та R2b є H, R1 -2,3,4-тригідронафталін-1-он. Вищезгадана сполука описана в [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1(10), с.2126-33 (1980)] без будь-яких відомостей про її біологічну активність або терапевтичне застосування. Проміжними сполуками або проліками, які можуть бути перетворені з утворенням похідних заміщеного метиленаміду формули (І) шляхом гідролізу, є складні ефіри сполук формул (l-1) та (l-2), в тому числі перелічені нижче: бензил-4({бензил[етокси(оксо)ацетил]аміно}метил)бензоат етил-(бензил{4[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)ацетат 82661 42 бензил-4-({[етокси(оксо)ацетил][4(трифторметил)бензил]аміно}метил)-бензоат етил-оксо{{4[(пентадециламіно)карбоніл]бензил}[4(трифторметил)-бензил]аміно}ацетат етил-{(4{[додецил(метил)аміно]карбоніл}бензил)[4(трифторметил)-бензил]аміно}(оксо)ацетат трет-бутил-4-{{4[(бензилокси)карбоніл]бензил}[етокси(оксо)ацетил]аміно}піперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-{{4[(додециламіно)карбоніл]бензил}[етокси(оксо)ацетил]аміно}піперидин-1-карбоксилат етил-{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]-аміно}(оксо)ацетат етил-{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[3(трифторметил)бензил]-аміно}(оксо)ацетат трет-бутил-4-({{4[(додециламіно)карбоніл]бензил}[етокси(оксо)ацетил]-аміно}метил)піперидин-1-карбоксилат етил-{{4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]бензил}[4(трифторметил)бензил]-аміно}(оксо)-ацетат етил-{(4-амінобензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)ацетат етилоксо{[4-(тридеканоїламіно)бензил][4(трифторметил)бензил]аміно}-ацетат етил-[бензил(4-{[4(гексилокси)бензил]аміно}бензил)аміно](оксо)ацетат етил-(бензил{4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]бензил}аміно)(оксо)ацетат етил-[(4амінобензил)(бензил)аміно](оксо)ацетат етил-оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(ундец10-еноїламіно)бензил]-аміно}ацетат етил-оксо{{4-[(9Е)-тетрадец-9еноїламіно]бензил}[4-(трифторметил)бензил]аміно}ацетат етил-{бензил[4(трвдеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)ацетат етил-{{4-[(2-гідроксвдодецил)аміно]бензил}[4(трифторметил)бензил]-аміно}(оксо)ацетат етилоксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]-аміно}ацетат етил-{({5-[(додециламіно)сульфоніл]тієн-2іл}метил)[4-(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)ацетат трет-бутил-4-({{4[(бензилокси)карбоніл]бензил}[етокси(оксо)ацетил]аміно}метил)піперидин-1-карбоксилат етил-[{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}({1[(4-метоксифеніл)-сульфоніл]піперидин-4іл}метил)аміно](оксо)ацетат етил-{{4-[(додециламіно)карбоніл]бензил}[1-(1нафтил)етил]аміно}(оксо)-ацетат етил-(бензил{3[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)ацетат 43 82661 44 етил-[бензил({5тіазолідини (наприклад, піоглітизизон, розигліта[(додециламіно)сульфоніл]тієн-2зон, порівняй [WO 02/100396]) або агоністи PPARs, іл}метил)аміно](оксо)-ацетат або інгібітори c-Jun-кінази або GSK-3. трет-бутил-4-({{4До інсулінів, корисних у способі за цим вина[(додециламіходом, належать швидкодіючі інсуліни, інсуліни но)карбоніл]бензил}[етокси(оксо)ацетил]помірної тривалості дії, інсуліни пролонгованої дії аміно}метил)піперидин-1-карбоксилат та комбінації інсулінів помірної та швидкої дії. етил-[{4До інгібіторів альдозоредуктази, корисних у [(додециламіно)карбоніл]бензил}(піперидин-4способі за цим винаходом, належать відомі в галуілметил)аміно]-(оксо)ацетат зі засоби. їх необмежувальними прикладами є: етил-[циклопентил({5a) спіро-ізохінолін-піролідин-тетронові сполуки, [(додециламіно)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)аміно]розкриті в [патенті США №4,927,831 (Malamas)], (оксо)ацетат. зміст якого включено до цього опису шляхом поІншим аспектом цього винаходу є застосувансилання; до них належить ARI-509, відомий також ня сполук формули (І) як лікарських засобів. як міналрестат або спіро[ізохшолін-4(1Н),3'Перевага віддається похідним заміщеного мепіролідин]-1,2',3,5'(2Н)-тетрон, та його аналоги; тиленаміду, де кожний з R2a та R2b є H, R1 є -СH2-А, b) 2-[(4-бром-2-фторфеніл)метил]-6-фторпричому А є феніл або тієніл, факультативно за(9СІ); міщений замісником, вибраним із групи, до якої c) сполуки за [патентом США №4,439,617], входять ціаногрупа, галоген, метоксигрупа, гідрозміст якого включено до цього опису шляхом поксил, феноксигрупа, -NO2, трифторметил, Су є силання; до них належить толрестат, відомий татієніл, феніл або біфеніл, заміщений -SO2R3, -COкож як гліцин, N-[[6-метокси-5-(трифторметил)-1NR3R3' де R3' -H i R3-(С7-С15)-алкіл, за варіантом, нафталініл]тіоксометил]-N-метил-(9СІ) або AYякому віддається перевага, (С8-С15)-алкіл, і за ва27773, та його аналоги; ріантом, якому віддається більша перевага, - доd) сорбініл (Registry No. 68367-52-2), відомий децил. також як спіро[4Н-1-бензопіран-4,4'-імідазолін]Особлива перевага віддається похідним замі2',5'-діон, 6-фтор-2,3-дигідро-, (4S)-(9CI) або CP щеного метиленаміду, де кожний з R2a та R2b є H, 45634; R1 вибраний із групи, до якої входять феніл, бенe) метосорбініл; зил, фенетил, 1-метилбензил, який може бути заf) зополрестат, який являє собою 1міщений (C1-С6)-алкілом або циклоалкілом, Су фталазиноцтову кислоту, 3,44-дигідро-4-оксо-3-[[5феніл або біфеніл, заміщений замісником, вибра(трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-(9СІ) ним із групи, до якої входять -NH-CO-R3, -CO-NH(Registry No. 110703-94-1); R3 або оксадіазоліл, заміщений R3, де R3 - (С7-С15)g) епалрестат, який являє собою 3алкіл, за варіантом, якому віддається перевага, тіазолідиноцтову кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-феніл(C8-C15)-алкіл, і за варіантом, якому віддається 2-пропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-, (5Z)-(9CI) більша перевага, - додецил. (Registry No. 82150-09-9); Сполуки формули (І) корисні при лікуванні h) зенарестат (Registry No. 112733-40-6) або 3та/або профілактиці метаболічних розладів, опо[(4-бром-2-фторфеніл)-метил]-7-хлор-3,4-дигідросередкованих резистентністю до інсуліну або гі2,4-діоксо-1(2Н)-хіназоліноцтова кислота; перглікемією, в тому числі діабету типу І та/або і) імірестат, відомий також як 2,7діабету типу II, неадекватної толерантності до дифторспіро(9Н-флуорен-9,4'-імідазолідин)-2' ,5' глюкози, резистентності до інсуліну, гіперліпідемії, діон; гіпертри-гліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиj) поналрестат (Registry No. 72702-95-5), який ріння або синдрому полікістозного яєчника являє собою 1-фталазиноцтову кислоту, 3-[(4(PCOS). бром-2-фторфеніл)метил]3,4-дигідро-4-оксо-(9СІ) і За одним варіантом здійснення винаходу, сповідомий також як сталіл або статил; луки формули (І) особливо корисні при лікуванні k) ONO-2235, який являє собою 3та/або профілактиці діабету типу II, ожиріння та тіазолідиноцтову кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-фенілдля регулювання апетиту у ссавців. 2-пропеніліден-4-оксо-2-тіоксо-, (5Z)-(9CI); Сполуки формули (І) корисні для модулювання l) GP-1447, який являє собою {3-[(4,5,7активності PTPs, зокрема, PTP1B. Тому вважаєтьтрифторбензотіазол-2-іл)метил]-5ся, що сполуки за цим винаходом корисні для лікуметилфенілоцтову кислоту}; вання та/або профілактики розладів, опосередкоm) CT-112, який являє собою 5-(3-етокси-4ваних PTPs, зокрема, PTP1B. Згадане лікування пентилоксифеніл)-2,4-тіазолідиндіон; включає модулювання, особливо послаблення або n) BAL-ARI 8, який являє собою Гліцин, N[(7пригнічення PTPs, зокрема, PTP1B. фтор-9-оксо-9Н-ксантен-2-іл)сульфоніл]-N-[-метилІнший аспект цього винаходу стосується фар)9СІ), Reg. No. 124066-40-6)); мацевтичної композиції, яка включає похідну мео) AD-5467, який являє собою 2,3-дигідро-2,8тиленаміду формули (І) та щонайменше один інбіс(1-метилетил)-3-тіоксо-4Н-1,4-бензоксазин-4ший лікарський засіб (зокрема, протидіабетичний оцтову кислоту у формі хлориду (4Н-1,4засіб). За одним варіантом, згадані інші протидіабензоксазин-4-оцтова кислота, 2,3-дигідро-2,8бетичні засоби вибрані з групи, до якої входять біс(1-метилетил)-3-тіоксо-(9СІ); інсулін (або імітатори інсуліну), інгібітори альдозор) ZD5522, який являє собою (3',5'-диметил-4'редуктази, інгібітори альфа-глюкозидази, сульфонітрометилсульфоніл-2-(2-толіл)ацетанілід); нілсечовини, бігуаніди (наприклад, метформін), 45 82661 46 q) 3,4-дигідро-2,8-dіізопропіл-3-тіоксо-2Н-1,4умови реакцій можуть варіювати залежно від вибензоксазин-4-оцтова кислота; користовуваних реагентів та розчинників, проте r) 1-[(3-бром-2-бензофураніл)сульфоніл]-2,4такі умови можуть бути визначені пересічним фаімідазолідиндіон (M-16209); хівцем із застосуванням звичайних процедур опs) NZ-314, який являє собою 1тимізації. імідазолідиноцтову кислоту, 3-[(3За допомогою представлених нижче загальних нітрофеніл)метил]-2,4,5-триоксо-9(СІ) (Registry No. способів та процедур одержують сполуки формули 128043-99-2); (Ia). t) 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4оксо-3-[(5-трифторметил)-2-бензотіазоліл]-метил]; u) M-79175, який являє собою спіро[4Н-1бензопіран-4,4'-імідазолідин]-2',5'-діон; 6-фтор-2,3дигідро-2-метил-, (2R, 4S)-(9CI); v) SPR-210, який являє собою 2Н-1,4. бензотіазин-2-оцтову кислоту, 3,4-дигідро-3-оксо4- [(4,5,7-трифтор-2-бензотіазоліл)метил]-(9CI); Замісники у сполуках (Ia) відповідають подаw) стро[тролідин-3,6'(5'Н)-піроло[1,2,3ним вище визначенням, a R8 є H, (C1-С6)-алкіл або dе][1,4]бензоксазин]-2,5,5'-трион, 8'-хлор-2'-3'(3-8-членний) циклоалкіл. дигідро-(9СІ) (відомий також як AND 138 або 8Як правило, похідні заміщеного метиленаміду хлор-2',3'-дигідростро[піролізин-3,6'(5Н)-піролозагальної формули (І) можна одержати кількома [1,2,3-де]-[1,4]бензоксазин]2,5,5'-трион); способами, застосовуючи як рідкофазні, так і х) 6-фтор-2,3-ДИгідро-2',5' -діоксо-(2S-цис)твердофазні методики синтезу. Залежно від приспіро[4Н-1-бензопіран-4,4'-імідазолідин]-2роди Су, R1, R2a, R2b та R8, деяким способам відкарбоксамід (відомий також як SNK-860); дається перевага перед іншими; мається на увазі, або фармацевтично прийнятні солі однієї або що цей добір найбільш придатних способів може кількох цих сполук. здійснити фахівець-практик. До інгібіторів альдозоредуктази за цим винаОдержання із застосуванням рідкофазних синходом, яким віддається більша перевага, налетезів: жать міналрестат, толрестат, сорбініл, метосорбіЯк правило, похідні заміщеного метиленаміду ніл, зополрестат, епалрестат, зенарестат, формули (І) можна одержати шляхом початкового імірестат та поналрестат або їхні фармацевтично синтезу складних ефірів (Ia) з подальшим гідроліприйнятні солі. зом для одержання похідних заміщеного метиленДо інгібіторів a-глюкозидази, придатних для аміду загальної формули (І). застосування в способі за цим винаходом, налеа) Карбоксамідні та сульфамідні похідні заміжать міглітол та акарбоза або їхні фармацевтично щеного метиленаміду формули (І) прийнятні солі. Нижче ілюстровано загальний спосіб одерДо засобів на основі сульфонілсечовин, прижання карбоксамідних та сульфамідних похідних датних для застосування в способі за цим винахозаміщеного метиленаміду формули (І), де R1, R2a, дом, належать гліпизид, глібурид (глібенкламід), R2b та Су відповідають поданим вище визначенхлорпропамід, толбутамід, толазамід та глімепірид ням (дивись Схему А). або їхні фармацевтично прийнятні солі. Похідні заміщеного метиленаміду формули (І) У варіантах, яким віддається перевага, згадаможна одержати шляхом сполучення відповідних ний додатковий активний агент вибраний із групи, похідних карбонових кислот (LG2-CO-CO-R8), де до якої входять інсуліни швидкої дії, інсуліни поміLG2 є придатна для цієї мети рухома група - в тому рної тривалості дії, інсуліни пролонгованої дії та числі Cl, N-гідроксисукцинімід або бензотриазол-1комбінації інсулінів помірної тривалості дії та швиіл - з первинним або вторинним аміном Cyдкої дії, іналрестат, толрестат, сорбініл, метосорCR2aR2b-NHR1. Ці амідні похідні одержують із забініл, зополрестат, епалрестат, зенарестат, іміресстосуванням добре відомих фахівцям умов та спотат, поналрестат, ONO-2235, GP-1447, CT-112, собів одержання амідної сполуки з аміну та карбоBAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, Мнової кислоти або похідної карбонової кислоти 79175, SPR-210, AND 138 або SNK-860, міглітол, (наприклад, хлорангідриду кислоти), використовуакарбоз, гліпізид, глібурид, хлорпропамід, толбуючи стандартні агенти сполучення, наприклад, тамід, толазамід та глімепририд. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, РуВОРÒ, ізобутилхЩе одним подальшим аспектом винаходу є лорформіат або інші, у присутності або у відсутноспосіб одержання похідних заміщеного метиленсті основи, наприклад, TEA, DIEA, NMM, у придатаміду формули І. ному розчиннику, наприклад, DCM, THF або DMF. Похідні заміщеного метиленаміду за цим виЗаміщені метиленаміди формули (Ia) потім підданаходом можна одержати з легкодоступних вихідють гідролізу, застосовуючи гідроксид (наприклад, них матеріалів із застосуванням описаних нижче NaOH), і одержують цільові сполуки формули (І). загальних способів та процедур. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові або такі, яким віддається перевага, експериментальні умови (тобто температури проведення реакцій, тривалість, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можна використовувати також інші умови експерименту, якщо не обумовлено інше. Оптимальні 47 82661 48 вище визначенню і заміщений групою -CO-NR3R3' (Х=-СО-) або -SO2-NR3R3' (X=-SO2-) (див. Схему 1). Похідні заміщеного метиленаміду формули (l1), де Су заміщений групою -CO-NR3R3', можна одержати з відповідних карбоксильних похідних (ll1), де LGi придатна рухома група - в тому числі OH, Cl, О-алкіл або O-алкіларил - та первинного або вторинного аміну -NHR3R3', де R3, R3' незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять H, (С1-С15)-алкіл, (С2-С12)-алкеніл, (С2-С12)алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) циклоалкіл або гетероциклоалкіл, (С1-С12)-алкіларил або гетероарил, (С2-С12)-алкеніларил або -гетероарил, (С2-С12)-алкініларил або -гетероарил. Загальна методика такого одержання, описана нижче в розділі "Приклади" (див. Спосіб А), передбачає застосування добре відомих фахівцям умов та способів одержання амідної сполуки з аміну та карбонової кислоти або похідної карбонової кислоти (наприклад, хлорангідриду кислоти) з використанням стандартних агентів сполучення, наприклад, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, РуВОРÒ, ізобутилхлорЗагальний спосіб одержання продуктів за цим форміат або інші, у присутності або у відсутності винаходом охоплює також сполуки формули (І), де основи, наприклад, TEA, DIEA, NMM, у придатно3 3' Су, зокрема, заміщений групою -CO-NR R , -NH3 3 3' му розчиннику, наприклад, DCM, THF або DMF. CO-R або -SO2-R R , як описано в поданих нижче Заміщені метиленаміди формули (I-1), де Су схемах, де R3 та R3' відповідають поданим вище заміщений групою -SO2-NR3R3' (X=-SO2-), можна визначенням, і хімічні перетворення сполук фородержати також з відповідних похідних сульфономули (Ia) також дозволяють одержати сполуки фових кислот (II-1), де LG1 - рухома група, наприклад, рмули (І). OH, Cl, О-алкіларил або О-алкіл, та первинного b) Карбоксамідні та сульфамідні похідні заміабо вторинного аміну NHR3R3' (див. Схема 1; Спошеного метиленаміду формули (l-1) сіб А). Нижче ілюстровано загальний спосіб одержання карбоксамідних та сульфамідних похідних заміщеного метиленаміду формули (l-1), тобто сполуки формули (І), де Су відповідає поданому Похідні карбонових кислот та сульфонових кислот (II-1) (де Х=-СО- або -SO2-) можна одержати з відповідного аміну (III-1'), де P є H, шляхом сполучення зі складним ефіром, як показано на Стадії 1. Тут LG2 - рухома група (наприклад, Cl, Nгідроксисукцинімід, бензотриазол-1-іл). Згадані аміни (III-1'), де P є H, можна одержати шляхом відщеплення групи захисту від відповідних захищених форм, де P - група захисту, наприклад, Вос або Fmoc. Усі способи введення та відщеп лення груп захисту описані в монографіях: [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, та Theodora W. Greene та Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 (NY)]. За іншим способом, заміщені метиленаміди формули (I-1), де Су заміщений групою -CO-NR3R3' або -SO2NR3R3' (Х=-СО- або -SO2-) можна одержати також із відповідних амінів (III-1) шляхом сполу 49 82661 50 чення зі складним ефіром LG2-CO-CO-OR8, де R8 с) Похідні заміщеного метиленаміду формули алкіл, a LG2 - рухома група, наприклад, Cl, N(I-2) гідроксисукцинімід або бензотриазол-1-іл, як опиЗа іншим способом, похідні заміщеного метисано вище в Схемі 1 (Спосіб В). ленаміду формули (I-2), тобто похідні заміщеного Сполуки (III-1), де P - H або будь-яка група заметиленаміду формули (І), де Су заміщений грухисту, наприклад, Вос або Fmoc, можна одержати пою -NR3COR3' і R3 та R3' відповідають поданим шляхом приєднання похідних карбонових або сувище визначенням, можна одержати також із відльфонових кислот (III-I') (де відповідно Х=-СО-, X=повідних амінів (ІІ-2), де P' - H, та сполук LG1-COSO2-), де LG1 - рухома група, наприклад, OH, Cl R3' (XI) (Х=-СО-) за методиками, описаними в розабо О-алкіл, до первинних або вторинних амінів ділі "Приклади" та показаними на Схемі 2 (Спосіб NHR3R3' за методиками рідкофазного синтезу, наC). Тут LG1 - придатна рухома група, наприклад, приклад, описаними в розділі "Приклади" та покаCl, OH або О-алкіл. заними на Схемі 1 (Спосіб В). Аміни формули (ІІ-2), де P' - H, можна одержати шляхом відщеплення групи захисту від відповідних захищених форм, де P' - група захисту, наприклад, Вос або Fmoc. Аміни формули (II-2), де P' - H або будь-яка група захисту, наприклад, Вос або Fmoc, можна одержати з відповідних амінів (ІII-2'), де P - H, шляхом сполучення зі складним ефіром, як показано на Стадії 1. Тут LG2 - рухома група (наприклад, Cl, N-гідроксисукцинімід, бензотриазол-1-іл). Згадані аміни (III-2'), де P - H, можна одержати шляхом відщеплення групи захисту від відповідних захищених форм, де P - група захисту, наприклад, Вос або Fmoc. За одним із варіантів здійснення винаходу, похідні заміщеного метиленаміду формули (I-2), де Су відповідає поданому вище визначенню, можуть бути заміщені групою -NR3COR3', і можуть бути одержані з відповідних амінів (ІII-2), де P - H, шляхом сполучення зі складними ефірами LG2-COCOOR8, де R8 - (C1-С6)-алкіл, за варіантом, якому віддається перевага, етил або метил, і LG2 - рухома група, як описано вище (див. Схема 2 (Спосіб D)). Аміни (III-2), де P - H, можна одержати шляхом відщеплення групи захисту від відповідних захищених форм, де P - група захисту, наприклад, Вос або Fmoc. Сполуки (ІII-2), де P - H або будь-яка група захисту, наприклад, Вос або Fmoc, одержують шляхом приєднання відповідних амінів (ІII-2'), де P' - H, до похідних формули LG1-CO-R3' (XI) (Х=-СО-), де LG1 - придатна рухома група, наприклад, Cl, OH або О-алкіл, за методиками, описаним в розділі "Приклади" та показаними вище (Спосіб D). Сполуки формули (I-2), де X - функціональна група, відмінна від карбонілу, можна одержати, замінюючи сполуки формули (XI) на сполуки, які містять відповідні функціональні групи, наприклад, сульфонілхлориди, ізоціанати, ізотіоціанати, хлорформіати, заміщені галогеналкіли, епоксиди або інші, і одержуючи відповідно похідні сульфаміду, сечовини, тіосечовини, карбамати, заміщені алкільні похідні, заміщені a,b-аміноспирти тощо. d) Одержання сполук-попередників формули (I-3) За іншим способом, похідні заміщеного метиленаміду формули (I-3), тобто похідні заміщеного метиленаміду формули (І), де Су заміщений оксадіазолом (як прикладом гетероарилу), a R3 відповідає поданому вище визначенню, можна одержати з відповідної похідної кислоти формули (II-1), де LG1 - придатна рухома група, наприклад, Cl, OH або О-алкіл, та імідоксиму формули (X) за методиками, описаними в розділі "Приклади" та показаними на Схемі 3 (Спосіб E). Таким чином, вихідні похідні кислоти формули (II-1) вводять у реакцію з імідоксимом формули (X), застосовуючи стандартні агенти сполучення, наприклад, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, РуВОРÒ, ізобутилхлорформіат або інші, у придатному розчиннику, наприклад, DCM, із подальшою обробкою основою, наприклад, піридином, для забезпечення циклізації, і одержують оксадіазол формули (I-3). За альтернативним способом, заміщені метиленаміди формули (I-3) можна одержати також із 51 82661 52 відповідних амінів (III-3) шляхом сполучення зі захищених форм, де P - група захисту, наприклад, складним ефіром LG2-CO-CO-OR8, де R8 - алкіл Вос або Fmoc. або циклоалкіл, a LG2 - рухома група, наприклад, Сполуки (ІІІ-3), де P - H або будь-яка група заCl, N-гідроксисукцинімід або бензотриазол-1-іл, як хисту, наприклад, Вос або Fmoc, можна одержати описано в Схемі 3 (спосіб F). зі сполуки-попередника формули (III-1') та амідокСполуки (ІІІ-3), де P - H, можна одержати шлясиму формули (X) за методиками, описаними в хом відщеплення групи захисту від відповідних розділі "Приклади" та показаними на Схемі 3 (Спосіб F). e) Одержання сполук-попередників формули (l-4) За іншим способом, похідні заміщеного метиленаміду формули (l-4), тобто похідні заміщеного метиленаміду формули (І), де Су заміщений групою X, а X - атом галогену (наприклад, Br, I, Cl) або придатна рухома група, наприклад, -OSO2CF3, можна одержати з відповідної похідної кислоти формули (ll-4) за методиками, описаними в розділі "Приклади" та показаними Спосіб F (Спосіб G). Таким чином, згадані похідні формули (ll-4) можна ввести в реакцію із заміщеним алкіном формули (XII) у присутності або у відсутності домішок, наприклад, солей міді (І) у сукупності з паладієвими каталізаторами (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію), та амінів (наприклад, триетиламіну). Перевага віддається застосуванню броміду міді (І), тетра кіс(трифенілфосфін)паладію в триетиламіні при температурі, наприклад, 90°C. За іншим способом, заміщені метиленаміди формули (l-4) можна одержати з відповідних амінів (llІ-4) шляхом сполучення зі складним ефіром LG2CO-CO-OR8, де R8 - алкіл, a LG2 - рухома група, наприклад, Cl, N-гідроксисукцинімід або бензотриазол-1-іл, як описано в Схемі 4 (Спосіб H). Сполуки (Іll-4), де P - H, можна одержати шляхом відщеплення групи захисту від відповідних захищених форм, де P - група захисту (наприклад, Вос або Fmoc). Сполуки (llІ-4), де P - H або будь-яка група захисту, наприклад, Вос або Fmoc, можна одержати зі сполуки-попередника формули (lll-4') та алкіну формули (XII) за методиками, описаними в розділі "Приклади" та показаними на Схемі 4 (Спосіб H). 53 f) Одержання сполук-попередників формули (III) Сполуки-попередники формул (III), (в тому числі llІ-1', III-1, Іll-2', llІ-2, ІІІ-3, lll-4 та llІ-4'), згадані в Схемах 1, 2, 3 та 4, де Су може бути заміщений групою Q, наприклад, заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом, наприклад, оксадіазолом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або -CO-NR3R3', COOR3, -NP'R3, -NR3COR3', -CO-LG1, -SO2-LG1, SO2NR3R3', -CºC-R3, де кожний з R3 та R3' незалежно один від одного може являти собою заміщений або незаміщений (С1-С15)-алкіл або X, де X відповідає визначенню, поданому в розділі e), можна одержати з відповідних попередників формул (VII), (VIII) або (IX), застосовуючи різноманітні шляхи синтезу; приклади деяких із цих шляхів наведено в Схемі 5. - Сполуки формули (III), де R2b є H, можна одержати, наприклад, алкілуванням амінів (IV), де R1 відповідає поданому вище визначенню і де P є H або придатна група захисту, наприклад, Вос або Fmoc, із карбонільними похідними (IX), де R2a відповідає поданому вище визначенню. Цю реакцію (дивись Схема 5, Спосіб І) можна виконувати у присутності придатного відновлювача, в тому числі NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 або водню, та придатного каталізатора, наприклад, Pd/C або PtO2. - За альтернативним способом, сполуки формули (III) можна одержати алкілуванням амінів формули (IV) похідними формули (VIII), де LG придатна рухома група, наприклад, Cl, Br, I, OH, OMs, OTs (дивись Спосіб J). R2a та R2b відповідають поданим вище визначенням. - Крім того, сполуки формули (III) можна одержати алкілуванням амінів формули (VII) алкілувальними агентами формули (VI), де LG - вищезгадана рухома група (Схема 5, Спосіб K). - Ще один альтернативний спосіб показано на Схемі 5, Спосіб L. Цей варіант ілюструє одержання сполуки формули (III) алкілуванням амінів формули (VII) карбонільними похідними (V), де А відповідає поданому вище визначенню, у присутності 82661 54 відновлювача, наприклад, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 або водню, та придатного каталізатора, наприклад, Pd/C або PtO2, з метою одержання сполук формули (III), де R1 є -CH-R5-A, де R5 вибраний із групи, до якої входять (С1-С12)-алкіл, за варіантом, якому віддається перевага, (C1-С6)алкіл, (С2-С12)-алкеніл, (С2-С12)-алкініл, арил, гетероарил, (3-8-членний) циклоалкіл або гетероциклоалкіл, (С1-С12)-алкіларил або (С1-С12)-алкілгетероарил, (С2-С12)-алкеніларил або -гетероарил, (С2-С12)-алкініларил або -гетероарил. Сполуки-попередники формул (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) або (IX) або є комерційно доступними, або легко одержуються з комерційно доступних вихідних матеріалів, наприклад, вибраних із групи, до якої входять: (d1)-транс-2-бензилоксициклопентиламін, 1-(1нафтил)етиламін, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиламін, 1,2-додециленоксид, 1-аміноіндан, 1-деокси-1(метиламіно)глюцит, 2-аміно-(2-гідроксиметил)1,3-пропандіол, 2-(2,4,6-триметилфеніл)-етиламін, 2-(3-хлорфеніл)етиламін, 2-(3-метоксифеніл) 55 82661 56 етиламін, 2-(4-біфеніл)етиламін, 2-(4лоалкіл, за варіантом, якому віддається перевага, метоксифеніл)етиламін, 2,2-дифенілетиламін, 2етил або метил, і LG2 - рухома група, наприклад, аміно-1-метоксипропан, 2-фторбензальдегід, 2Cl, у присутності основи, наприклад, DIEA, в апроформілтіазол, 2-морфоліно-1,3-тіазол-5тонному розчиннику (наприклад, DCM або THF), карбальдегід, 2-феноксифенетиламін, гідрохлорид одержуючи похідні заміщеного метиленаміду фо2-фенілгліцинетилового складного ефіру, 2рмули (II-1). Подальше відщеплення бензилової піридинкарбокс-альдегід, 2-хіноксалоїлхлорид, 2захисної групи із застосуванням стандартних спотіофенкарбоксальдегід, 3-(бензилокси)анілін, 3собів (Н2/Pd) з подальшим сполученням одержаної (трифторметил)бензальдегід, 3,3кислоти, де X є CO і LG1 є -OBn, з амінами дифенілпропіламін, 3,5-дихлорбензиламін, 3NHR3R3', при використанні стандартних способів амінофенілтрифторметилсульфон, 3за участю карбодііміду або стандартного змішанокарбоксибензальдегід, 3-хлор-бензальдегід, 3го ангідриду дає цільові сполуки формули (I-1), де ціанобензальдегід, 3-гідроксибензальдегід, 3R8 - етил або метил (дивись Схему 1). Останні йодбензоїлхлорид, 3-нітробензальдегід, 3сполуки можна піддати гідролізу з одержанням фенілбензиламінгідробромід, 3-фенілпропіламін, сполук формули (Ia) за цим винаходом, де R8 - H, 3-пірвдинкарбоксальдегід, 3шляхом обробки гідроксидом, наприклад, NaOH, у тіофенкарбоксальдегід, 4-(1,2,3-тіадіазол-4-іл), придатному протонному розчиннику (наприклад, бензиламінгідрохлорид, 4-(амінометил)-1-N-BocEtOH), з подальшим підкисленням реакційної суанілін, 4-(диметиламіно)-фенілізоціанат, 4міші. (метилсульфоніл)бензальдегід, 4За іншим способом одержання сполук форму(трифторметил)бензиламін, 4-аміно-1ли (Ia), якому віддається перевага, карбонілвмісні бензилпіпервдин, 4-бензамідобензиламін, 4сполуки формули (IX) (дивись Схему 5), де Q є броманілін, 4-хлор-метилбензоїлхлорид, 4CONR3R3', можна одержати з їхніх комерційно дохлорбензальдегід, 4-ціанбензальдегід, 4-диметилступних або легко одержуваних із комерційно доамінобензальдегід, 4-формілбензойна кислота, ступних вихідних матеріалів попередників, де Q є бензиловий складний ефір 4-формілбензойної COOH, та амінів HNR3R3' при використанні станкислоти, 4-гідроксибензальдегід, 4-метоксибензолдартних способів за участю карбодііміду або стансульфонілхлорид, 4-нітробензальдегід, 4-ндартного змішаного ангідриду. Відновлювальне пентилбензиламінгідрохлорид, 4амінування карбонілвмісних сполук формули (IX), пентилбензиламінгідрохлорид, 4-феноксіанілін, 4де Q є -CONR3R3', амінами формули (IV) та віднофеноксибензальдегід, 4-феноксибензиламін, 4влювачем, наприклад, NaBH(OAc)3, у придатному феноксифенетиламін, 4-фенілбутиламін, 4розчиннику, наприклад, DCE або THF, за методитридинкарбоксальдегід, 4-толілборна кислота, 5кою, описаною в Способі І, Схема 5, дає амін фоформіл-2-тіофенкарбонова кислота, 6рмули (III), де Q є -CONR3R3'. Одержаний амін (III) (трифторметил)піридин-3-карбоксальдегід, анілін, сполучають зі складним ефіром LG2-CO-COO-R8, бензальдегід, бензоїлпероксид, бензиламін, етиде R8 - (C1-С6)-алкіл або циклоалкіл, за варіантом, ловий складний ефір хлороксооцтової кислоти, якому віддається перевага, етил або метил, і LG2 цис-дельта-9-транс-тетрадеценоїлхлорид, циклорухома група, наприклад, Cl, у присутності основи, гексилізоціанат, циклопентанон, d1-3-аміно-3наприклад, DIEA, в апротонному розчиннику (нафенілпропіонова кислота, d1-альфаприклад, DCM або THF), одержуючи складний метилбензиламін, додециламін, Fmос-(3ефір (I-1). Останні сполуки можна піддати гідролізу амінометил)бензойна кислота, Fmoc-(4з одержанням сполук формули (Ia) за цим винахоамінометил)бензойна кислота, гексаноїлхлорид, дом, де R8 - H, шляхом обробки гідроксидом, наізопропіламін, моногідрат гідроксиду літію, третприклад, NaOH, у відповідному протонному розбутиловий складний ефір 1-фенілгліцину, метил-4чиннику (наприклад, EtOH), з подальшим формілбензоат, N-бром-сукцинімід, октиламін, nпідкисленням реакційної суміші. анісовий альдегід, пентадециламін, піперонал, Солі сполук формули (І) з основами одержупіпероніламін, ціанборогідрид натрію, триацетокють звичайним способом, відомим фахівцям. Зоксиборогідрид натрію, йодид тетрабутиламонію, рема, солі N-Me-D-глюкаміну та трометаміну (тобтетрадец-9-еноїлхлорид, тетракісто 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу) за трифенілфосфінпаладій(0), тіофен-2-етиламін, цим винаходом забезпечують водорозчинність та транс-2-феніл-циклопропіламінгідрохлорид, транспокращену біодоступність сполук. 3-(трифторметил)цинамоїлхлорид, тридеканова Способи одержання метиленамідів формули кислота, тридеканоїлхлорид. (І) за цим винаходом згідно з описаними вище меСпосіб одержання сполук формули (III), якому тодиками мають особливу перевагу з точки зору віддається перевага, показано вище на Схемі 5, зручності та економічності, оскільки включають Спосіб І. За цим способом, відновлювальне амінунезначну кількість стадій. вання карбонілвмісних сполук формули (IX), де Q g) Одержання із застосуванням твердофазних є -COO-Bn, виконують із застосуванням амінів фота/або змішаних твердофазно-рідкофазних спосормули (IV) та відновлювана, наприклад, бів синтезу: NaBH(OAc)3, у придатному розчиннику, наприклад, За іншим загальним принципом, заміщені меDCE або THF. За цим способом одержують амін тиленаміди загальної формули (Ia), де замісники формули (III), де Q - C(O)OBn. R1, R2a, R2b та Су відповідають поданим вище виЗа способами, описаними в Схемі 1 (Спосіб А), значенням, можна одержати твердофазними одержаний амін (III) сполучають зі складним ефіта/або змішаними твердофазно-рідкофазними ром LG2-CO-COO-R8, де R8 - (C1-С6)-алкіл або цикметодами, наприклад, описаними в розділі "При 57 82661 58 клади" та показаними вище на Схемах 1, 2, 3, 4, 5 зі смолою аміни NHR3R6 (D) потім ацилюють спота 6, застосовуючи широко відомі технічні підходи луками формули (VIII-I'), де X є -CO- і LG1 є Cl, у присутності основи, наприклад, DIEA, у придатно(наприклад, IRORIÒ). Для фахівця-практика зрому розчиннику, наприклад, NMP або DCM; або X зуміло, що в основному ті самі умови, способи та може бути -SO2-, a LG1 - Cl, при цьому застосовуреагенти, які описані у Схемах 1, 2, 3 та 4 для рідють стандартні умови, що включають використанкофазного синтезу сполук формули (Ia), можна ня основи, наприклад, DIEA, в апротонному роззастосовувати для твердофазних та/або змішаних чиннику, наприклад, DCM або THF; одержують твердофазно-рідкофазних синтезів згаданих спосполуки формули (VIII-1) (Схема 6, Спосіб N). лук. В контексті таких твердофазних та/або змішаЗгідно зі способами, показаними на Схемі 5 них твердофазно-рідкофазних методик синтезу R3 (Спосіб J), замінюючи рухому групу LG у вищезгавідповідає поданому вище визначенню. Відщепданих зв'язаних зі смолою проміжних продуктах лення від смоли здійснюють у кислотних умовах, (VIII-1) шляхом проведення їх реакції з амінами одержуючи відповідні похідні заміщеного метиленNHPR1 (IV) у присутності йодиду, наприклад, ТВАІ аміду формули (Ia). Слід мати на увазі, що окрім або Nal, у придатному розчиннику, наприклад, типів смол, згаданих у Прикладах, наприклад, NMP, при відповідній температурі, наприклад, альдегідних смол Sasrin, у твердофазному синтезі 80°С, можна одержати зв'язані зі смолою сполуки сполук загальної формули (Ia) можна застосовуваформули (III-1). Потім ці сполуки сполучають зі ти інші придатні для цього реагенти, особливо складним ефіром LG2-CO-COO-R8, де R8 за варіасмоли, відомі фахівцям. нтом, якому віддається перевага, є етил або меЧорні кружки на поданій нижче Схемі 6 познатил, a LG2 є рухома група, наприклад, СІ, у присучають гранули смоли, до яких сполуки залишаютьтності основи, наприклад, DIEA, в апротонному ся приєднаними протягом твердофазного синтезу. розчиннику (наприклад, DCM або THF), і одержуЗа одним способом, якому віддається особлиють зв'язаний зі смолою складний ефір (I-1). ва перевага, приєднані до смоли аміни формули Останні сполуки можна піддати гідролізу з одерNHR3R6 (D), де R6 означає будь-яку придатну сможанням сполук формули (Іа) за цим винаходом, де лу (Схема 6), a R3 відповідає поданому вище виR8 - Н, шляхом обробки гідроксидом, наприклад, значенню, одержують зі смол, комерційно доступNaOH, у придатному розчиннику (наприклад, THF). них per se або легко одержуваних з інших смол, Виконують відщеплення від смоли у кислому сенаприклад, альдегідних смол Sasrin або смол редовищі (наприклад, у розчині в DCM, який місбром-Wang, та амінів, застосовуючи стандартні тить 20% TFA) і одержують відповідні цільові похіумови відновлювального амінування або алкілудні заміщеного метиленаміду формули (Іа). вання, добре відомі фахівцям-практикам. Зв'язані За іншим принципом синтезу (Спосіб N). якому віддається перевага, приєднані до смоли аміни формули NHR3R6 (D), де R6 означає будь-яку придатну смолу (Схема 6), можна ацилювати сполуками формули (VII-1’), де X є -CO-, LG1 є ОН, R1, R2a, R2b, R3 та R5 відповідають поданим вище визначенням, і P є група захисту, наприклад, Fmoc або Pht, із застосуванням стандартних умов, які передбачають використання агента сполучення, наприклад, РуВОРÒ, у придатному розчиннику, наприклад, NMP або DCM, одержуючи зв'язані зі смолою сполуки формули (VII-I). Ці самі зв'язані зі смолою аміни формули NHR6R3 можна сульфонілувати сполуками формули (VII-1'), де X є -SO2-, LG1 є Cl та P є група захисту, наприклад, Fmoc або Pht, із застосуванням стандартних умов, які передбачають використання основи, наприклад, DIEA, одержуючи зв'язані зі смолою сполуки формули (VII-1). Від останніх проміжних продуктів можна відщепити групу захисту в стандартних умовах, а потім алкілувати їх способами, показаними на Схемі 5 (Спосіб H) і одержати сполуки формули (III-1). Потім ці сполуки перетворюють у цільові похідні заміщеного метиленаміду формули (Ia) способами, описаними вище. При застосуванні похідних заміщеного метиленаміду за цим винаходом як лікарських засобів вони, як правило, застосовуються у формі фарма 59 82661 60 цевтичних композицій. Таким чином, цей винахід го метиленаміду за цим винаходом є звичайно охоплює також фармацевтичні композиції, які міснеосновним компонентом (від приблизно 0,1% тять сполуку формули (І) та фармацевтично при(мас.) до приблизно 50% (мас), за варіантом, якойнятний носій, розріджувач або наповнювач. Фахіму віддається перевага, від приблизно 1% (мас.) вцям відома широка різномінітність таких носіїв, до приблизно 40% (мас.)), а решту складають різрозріджувачів або наповнювачів, придатних для номанітні носії або наповнювачі та технологічні виготовлення фармацевтичних композицій. допоміжні речовини, що сприяють виготовленню Сполукам за цим винаходом у сукупності зі бажаної дозованої форми. звичайно використовуваними допоміжними речоРідкі форми, придатні для перорального завинами, носіями, розріджувачами або наповнювастосування, можуть включати придатні водні або чами може бути надана форма фармацевтичних неводні носії з буферами, суспендувальними та композицій та дозованих одиниць таких композирозподільними речовинами, барвниками, ароматицій, і така форма може застосовуватися у вигляді заторами тощо. Тверді форми можуть включати, призначених для перорального застосування твенаприклад, будь-які з перелічених нижче інгредієнрдих речовин, наприклад, таблеток або заповнетів або сполук аналогічної природи: в'яжучі, наприних капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову каспензій, емульсій, еліксирів або капсул, медь або желатин; наповнювачі, наприклад, заповнених цими рідинами, або у вигляді стерилькрохмаль або лактозу, дезинтегратори, наприклад, них ін'єкційних розчинів для парентерального (в альгінову кислоту, Примогель або кукурудзяний тому числі для підшкірного) застосування. Такі крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеафармацевтичні композиції та дозовані одиниці рат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний можуть включати інгредієнти у звичайних співвіддіоксид кремнію; підсолоджувані, наприклад, саханошеннях, з домішками або без домішок додаткорозу або сахарин; або смакоароматичні домішки, вих активних речовин або компонентів, і дозовані наприклад, м'яту, метилсаліцилат або апельсиноодиниці можуть містити будь-яку придатну ефеквий ароматизатор. тивну кількість активного інгредієнта, співмірну з Композиції для ін'єкцій звичайно виготовляють діапазоном призначених для застосування добона основі стерильного фізіологічного розчину для вих доз. ін'єкцій з фосфатним буфером або без нього, або При застосуванні похідних заміщеного метиінших носіїв для ін'єкцій, відомих у практиці. Як ленаміду за цим винаходом як лікарських засобів вказано вище, похідна заміщеного метиленаміду вони, як правило, застосовуються у формі фармаформули (І) в таких композиціях є звичайно неосцевтичних композицій. Такі композиції можна вигоновним компонентом, вміст якого часто лежить у товляти способами, добре відомими у фіармацевмежах від 0,05% (мас.) до 10% (мас), решту склатичній практиці, і вони можуть містити дають згаданий носій для ін'єкцій та інші компонещонайменше одну активну сполуку. Як правило, нти. сполуки за цим винаходом застосовуються у фраОписані вище компоненти композицій для пемацевтично ефективній кількості. Реальну засторорального застосування або для ін'єкцій подано совувану кількість сполуки, як правило, визначає лише як приклади. Інші матеріали, а також спосолікар з урахуванням релевантних обставин, в тому би виготовлення та інші питання розглянуто в [Чачислі стану, що підлягає лікуванню, обраного спостині 8 монографії Remington's Pharmaceutical собу застосування, конкретної застосовуваної Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing сполуки, віку, маси тіла та реакції конкретного паCompany, Easton, Pennsylvania], вміст якої вклюцієнта, тяжкості симптомів захворювання у пацієнчено до цього опису шляхом посилання. та тощо. Сполуки за цим винаходом можна вводити в Фармацевтичні композиції за цим винаходом організм також у формах пролонгованої дії або з можна вводити в організм пацієнта різними спосотерапевтичних систем пролонгованої дії. Опис бами, в тому числі пероральним, ректальним, четипових матеріалів пролонгованої дії також можна резшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутзнайти в [монографії Remington's Pharmaceutical рішньом'язовим та назальним способами. Sciences]. Композиції для перорального застосування моНижче винахід ілюстровано деякими приклажуть мати форму недозованих рідких розчинів або дами, котрі не слід розглядати як такі, що обмежусуспензій або недозованих порошків. Проте частіють обсяг винаходу. У прикладах, що додаються, ше згадані композиції мають форму дозованих застосовуються такі абревіатури: хв (хвилини), год одиниць для полегшення точного дозування. Тер(години), г (грами), мг (міліграми),ммоль (мілімолІ), мін "дозована одиниця" стосується фізично дист.пл. (температура плавлення), екв. (еквіваленти), кретних одиниць, придатних для однорідного домл (мілілітри), мкл (мікролітри), APCI (хімічна іонізування лікарського засобу для людей та інших зація під атмосферним тиском), ESI (іонізація елессавців, причому кожна одиниця містить певну ктронним пучком), л (літри), AcOEt (етилацетат), кількість активної сполуки, розраховану на досягВос (трет-бутоксикарбоніл), CH3CN (ацетонітрил), нення бажаного терапевтичного ефекту, в комбіDBU (діазабщикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCC (дицикнації з придатним фармацевтичним наповнювалогексилкарбодіімід), DCE (дихлоретан), DIEA (діічем. До типових форм дозованих одиниць зопропілетиламін), Fmoc (9-флуоренілналежать заздалегідь наповнені відміряною кількіметоксикарбоніл), CDCI3 (дейтерований хлоростю рідкої композиції ампули або шприци або драформ), с-Нех (циклогексан), DCM (дихлорметан), же, таблетки, капсули тощо у випадку твердих DIC (діізопропілкарбодіімід), DMAP (4композицій. В таких композиціях похідна заміщенодиметиламінопіридин), DMF (диметилформамід),