Заміщені (оксазолідинон-5-ілметил)-2-тіофенкарбоксаміди і їх застосування в галузі коагуляції крові

Реферат: Винахід стосується нових заміщених оксазолідинонів, способу їх одержання, їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема тромбоемболічних захворювань, R 3 O R 2 N O N R Cl O S H N 1 O , (I) UA 98793 C2 (12) UA 98793 C2 R 4 R N R R3= n 5 * R або 6 7 N O m * (II). UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід стосується нових заміщений оксазолідинонів, способу їх одержання, їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема тромбоемболічних захворювань. Згортання крові - це захисний механізм організму, за допомогою якого можна швидко та надійно „залагодити" ушкодження стінки судини. Таким чином вдається уникнути або мінімізувати втрату крові. Зупинка кровотечі після ушкодження судини відбувається в основному через систему згортання, в якій виникає каскад комплексних ферментативних реакцій протеїнів плазми. При цьому задіяні численні фактори згортання крові, кожен з яких, якщо він активований, переводить відповідну наступну неактивну стадію в її активну форму. Наприкінці каскаду відбувається перетворення розчинного фібриногену у нерозчинний фібрин, так що це приводить до утворення згустку крові. Традиційно при згортанні крові розрізняють внутрішню та зовнішню системи, які мають спільний шлях протікання реакції. При цьому ключову роль відіграють фактори Ха та IIа (тромбін). Фактор Ха зв'язує сигнали обох шляхів згортання, оскільки він утворюється із фактору VIla (зовнішній шлях) та теназного комплексу (внутрішній шлях) шляхом перетворення фактору X. Активована серинпротеаза Ха розщеплює протромбін до тромбіну. Тромбін через низку перетворень переносить сигнали із каскаду на систему згортання крові. Тромбін розщеплює фібриноген до фібрину. Він активує необхідний для стабілізації фібринового коагуляту фактор XIII до фактору ХІІІа. Крім того тромбін є сильним ініціатором накопичення тромбоцитів (через активування PAR-1), що значно сприяє гемостазу. Шляхом активації TAFI (здатний до активування тромбіном інгібітор фібринолізу) до TAFIa тромбін у комплексі з тромбомодуліном уповільнює розщеплення коагуляту. Активація факторів V і VIII приводить до активізації процесу вироблення тромбіну і тим самим до підсилення реакції згортання, одержаний у комплексі із тромбомодуліном активований білок С протидіє такому посиленому виробленню тромбіну та запобігає надмірному гемостазу (тромбозу). Поряд із фактором X та тромбіном, які знаходяться вільно в крові, відомі також зв'язані форми. В процесі утворення фібринового коагуляту тромбін та протромбіназа (фактор Ха у комплексі) зв'язуються з фібриновим скелетом. Ці молекули також проявляють активність та можуть бути інгібовані природним антитромбіном III. Таким чином коагуляти мають загальний коагулятивний потенціал. У випадку багатьох серцево-судинних захворювань та захворювань, пов'язаних із порушенням обміну речовин, в результаті системних факторів, таких як, наприклад, гіперліпідемія, діабет або паління, в результаті зміни кровотоку зі стазом, наприклад, у випадку мерехтіння передсердя, або в результаті патологічних змін стінок судин, наприклад, ендотеліальної дисфункції або атеросклерозу, спостерігається підвищена схильність до активації процесу згортання та вироблення тромбоцитів. Такий небажаний та надмірний гемостаз через утворення збагачених фібрином та тромбоцитами тромбів отже призводити до розвитку тромбоемболічних захворювань та тромботичних ускладнень із небезпечними для життя станами. Гемостаз підлягає комплексному регулюванню. Неконтрольоване активування системи згортання або недостатнє інгібування процесів активації може призвести до локальних тромбозів або емболій у судинах (артеріях, венах, лімфатичних судинах) або у порожнинах серця. Це, в свою чергу, може призвести до розвитку складних тромботичних або тромбоемболічних захворювань. Крім того системна здатність до гіперкоагуляції може призвести до коагулопатії споживання в рамках дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Тромбоемболічні ускладнення виникають також у випадку мікроангіопатичних гемолітичних анемій, екстракорпорального кровообігу, наприклад, гемодіалізу, а також при наявності протезу серцевого клапану та стенту. Тромбоемболічні захворювання - найчастіша причина захворюваності та смертності у більшості промислово розвинених країн [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5 видання, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia). У лікуванні та профілактиці тромбоемболічних та тромботичних захворювань антикоагулянти, тобто речовини для уповільнення або запобігання згортанню крові, відіграють важливу роль. Для лікування гострих тромбоемболічних або тромботичних захворювань зокрема таких, при яких необхідне швидке та просте припинення або пристосування антикоагуляції (наприклад, гострий коронарний синдром, сепсис) - або захворювань, які потребують короткочасне профілактичне уповільнення системи згортання (наприклад, гемодіаліз, кардіоконверсія), антикоагулянти вводять парентерально. 1 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відомі з рівня техніки антикоагулянти, тобто речовини для уповільнення або запобігання згортанню крові, проявляють різні, часто дуже вагомі недоліки. Тому дуже часто на практиці ефективне та надійне лікування або профілактика гострих тромботичних/тромбоемболічних захворювань виявляються складними та незадовільними. При лікуванні та профілактиці гострих тромбоемболічних захворювань використовують гепарин та низькомолекулярні гепарини (NMH), які вводять внутрішньовенно або підшкірно. Гепарин представляє собою суміш сульфатованих глюкозаміноглюканів тваринного походження (молярна маса 3-40 кДа, часто приблизно 15 кДа; наприклад, екстрагований із легенів великої рогатої худоби), прибл. 30 % з яких залежно від приготування проявляють антикоагуляційну дію. Його дозують у одиниці та чітко контролюють при введенні пацієнту. Неконтрольоване введення призводить до високого ризику зменшеного дозування або передозування і можливої кровотечі. Низькомолекулярні гепарини (NMH) одержують із нефракціонованого гепарину (UFH). З огляду на розмір вони можуть бути краще ідентифіковані та через свій невеликий розмір вони проявляють змінні побічні ефекти. Гепарини не впливають безпосередньо на фермент, шляхом зв'язування з антитромбіном III (АТ(ІІІ)) вони призводять до уповільнення зв'язування АТ(ІІІ) з факторами коагуляції з місцем зв'язування АТ(ІІІ). До них належать передусім фактор Ха та тромбін (фактор ІІа). В той час як UFH на обох ферментах проявляють приблизно однакову активність, NMH проявляють зміщений в напрямку до фактору Ха спектр дії, що виливається у чисте інгібування фактору Ха петасахариду фондапаринукс. Цей непрямий механізм є невигідним з певних точок зору: В рамках захворювань, пов'язаних з коагулопатією споживання, вичерпання АТ(ІІІ) призводить до того, що гепарини перестають бути активними. І навпаки: при введенні гепаринів організм позбавляють останнього резерву вільного АТ(ІІІ). В рамках утворення тромбу протромбіназа (фактор Ха) та тромбін зв'язуються з ним. Ці ферменти є активними та викликають подальший розвиток тромбу. Тому особливої уваги заслуговує інгібування зв'язаного з тромбом тромбіну або відповідно фактору Ха при зменшенні ризику артеріальних захворювань. АТ(ІІІ) як білок через свій розмір нездатний інгібувати зв'язані з тромбом фактори коагуляції, тому гепарини не можуть зменшувати такий ризик. В рамках використання для лікування захворювань, таких як, наприклад, гострий коронарний синдром або сепсис, особливо вигідним є той факт, що лікування може бути короткостроковим. UFH мають відносно короткий час напіврозпаду від 30 до 150 хвилин. Крім того їх дія може бути антагонізована протамінсульфатом. Недоліком при цьому є тривалий час напіврозпаду різних NMH, зокрема фондапарінуксу, який майже унеможливлює просте пристосування лікування до критичних ситуацій. Крім того дія цих сполук лише частково може бути антагонізована протамінсульфатом. Загалом при введенні UFH існує високий ризик кровотечі, зокрема може спостерігатися крововилив у мозок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті, що може призвести до тромбопенії, Alopecia medicomentosa (облисіння) або остеопорозу [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257 видання, 1994, Walter de Gruyter Verlag, стор. 610, ключове слово „Heparin" (гепарин); Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, ключове слово „Heparin" (гепарин)]. Низькомолекулярні гепарини - навіть якщо і рідше - демонструють подібні побічні ефекти - зокрема у випадку НІТ-ІІ. У випадку серцевих та септичних захворювань це може призвести до - іноді гострого обмеження функцій нирок. Речовини, які виводяться через нирки, у цих ситуаціях можуть накопичуватися у тілі та значно підвищувати ризик кровотечі. Якщо у випадку UFH немає необхідності чітко встановлювати дозування, NMH вводять певними дозами. Фондапарінукс не рекомендують пацієнтам із серйозними порушеннями функцій нирок. Крім того використовують - хоча й у значно менших масштабах - гірудин та похідний від нього синтетично одержаний пептид бівалірудин, а також низькомолекулярну речовину аргатробан. При цьому йдеться про прямі інгібітори тромбіну, які мають високий ризик кровотечі. Необхідно підбирати дозування гірудину та бівалірудину при порушенні функції нирок. Аргатробан проявляє порівняно слабку антитромботичну дію та погано розчиняється у воді. Через недостатнє інгібування фактору Ха неможливо інгібувати одержання тромбіну в межах та за межами тромбу, тобто при надмірній реакції згортання існує небезпека, що ці речовини будуть "вититрувані". Інші речовини, які можуть бути введені парентерально, знаходиться у розробці. При цьому йдеться про речовини, які інгібують фактор Ха або тромбін і таким чином уповільнюють одержання або активацію тромбіну. Крім того існують речовини, які використовують або відповідно розробляють для перорального лікування. Враховуючи їх спектр дії та фізико-хімічні властивості (погана 2 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчинність, повільне настання дії, тривалий час напіврозпаду) вони непридатні або лише дуже обмежено придатні для лікування у тяжких ситуаціях. До такого класу антикоагулянтів належать антагоністи вітаміну К. Сюди належать, наприклад, такі сполуки, як 1,3-індандіони, а також передусім такі сполуки, як варфарин, фенпрокумон, дикумарол та інші похідні кумарину, які неселективно інгібують синтез різних продуктів певних залежних від вітаміну К факторів згортання у печінці. Обумовлена певним механізмом, дія настає дуже повільно (час до настання дії від 36 до 48 годин). Сполуки можуть бути введені перорально, однак через високий ризик кровотечі та вузький терапевтичний показник необхідний витратний індивідуальний підхід та спостереження за пацієнтом. Крім того були описані і інші побічні ефекти, такі як порушення роботи шлунково-кишкового тракту, випадіння волосся та некрози шкіри. Інші анти-тромбінові або відповідно анти-фактор Ха-речовини, розроблені для перорального лікування, мають дуже незначну розчинність для парентерального лікування або - бажаний для перорального лікування - тривалий час напіврозпаду, що не дозволяє швидко реагувати на зміну. Нещодавно були описані суміші, в яких in vitro та in vivo бути протестовані низькомолекулярні інгібітори тромбіну та фактору Ха у різних кількісних співвідношення. При цьому був виявлений сильний синергічний потенціал. Таногітран представляє собою низькомолекулярну сполуку, яка in vitro інгібує як тромбін, так і фактор Ха, однак сильно схиляється в бік інгібування тромбіну. Таногітран майже у незмінному вигляді виводиться через нирки, що дозволяє встановити дозування у випадку ниркової недостатності. У випадку антитромботичних лікарських засобів терапевтична широта має центральне значення: Інтервал між терапевтично ефективною дозою для уповільнення згортання та дозою, при якій можуть виникати кровотечі, має бути якомога більш широким для досягнення максимальної терапевтичної ефективності при мінімальних ризиках. Як показують експерименти із сумішами низькомолекулярних інгібіторів тромбіну та фактору Ха, особливо сильний синергізм завдяки своєму подвійному характеру проявляють сполуки, які інгібують як тромбін, так і фактор Ха, тому вони особливо ефективно можуть боротися із утворенням тромбів. Таким чином сполуки інгібують обидва вирішальних ферменти коагуляційного каскаду, повністю не блокуючи при цьому окремі ферменти. Залишковий фактор Ха та тромбін сприяють неактивній зупинці кровотечі і таким чином створюють особливо вигідну терапевтичну широту. На моделі артеріовенозного шунтування кроліків було показано, що спільне введення дозувань селективного інгібітора ФХа PD0313052 та селективного інгібітора тромбіну арготробану, що характеризують лише незначною антитромботичною дією, приводить до сильного, нададитивного антитромботичного ефекту. Крім того при комбінуванні окремих дозувань із максимальним синергічним ефектом не спостерігається посилення кровотечі. Ці спостереження дозволяють зробити висновок, що одночасне інгібування тромбіну та фактору Ха розширює терапевтичну широту з огляду на відстань антитромботичної дії до ризику кровотечі (Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 834-841). Цей синергізм особливо чітко проявляється при спостереженні за розвитком протромбінового часу залежно від концентрації речовини у прямому порівнянні з чистими інгібіторами фактору Ха і тромбіну. Цей сильний вплив на обидва вирішальних ферменти каскаду згортання розглядається як особливо вигідний, коли існує високий ризик утворення тромбів або відповідно утворення тромбів може призвести до смертельного захворювання. Обидва випадки стосуються, наприклад, атеротромботичних захворювань із області гострого коронарного синдрому або стану після гострого інфаркту міокарда. Крім того сполуки, які інгібують як тромбін, так і фактор Ха, на відміну від гепарину, гірудину та антагоністів вітаміну К також проявляють активність проти зв'язаних з коагулятом фібрину факторів згортання. Обмеження тромботичного потенціалу уже наявного коагуляту є критичною точкою у запобіганні артеріальному закупорюванню. Це особливо ефективно відбувається шляхом уповільнення уже наявної тромбінової активності та інгібування утворення нового тромбіну у коагуляті. В той час як чистий інгібітор тромбіну не може запобігати лавинному виробленню тромбіну комплексом протромбінази, що містить зв'язаний із коагулятом фактор Ха, при цьому інгібіторний ефект при надмірно стимульованій коагуляції може бути перекомпенсований великою кількістю виробленого тромбіну, чисті інгібітори фактору Ха не можуть інгібувати уже наявну активність тромбіну. Оскільки вони не можуть бути інгібовані також фізіологічними механізмами, такий зв'язаний з коагулятом тромбін представляє особливо велику небезпеку. На відміну від сказаного вище, сполуки подвійного характеру, тобто сполуки, які інгібують як тромбін, так і фактор Ха, здатні уповільнювати як вироблення тромбіну, так і активність тромбіну у коагулятах і таким чином запобігати росту коагулятів. 3 UA 98793 C2 5 Оксазолідинони як непептидні, низькомолекулярні інгібітори фактору Ха описані в WO 01/47919. Тому задача даного винаходу полягала у одержанні сполук подвійного характеру, тобто сполуки, які інгібують як тромбін, так і фактор Ха і шляхом уповільнення вироблення і активності тромбіну у коагулятах запобігають їх росту, що мають велику терапевтичну широту та гарну розчинність у воді і фізіологічних середовищах, для боротьби із захворюваннями, зокрема тромбоемболічними захворюваннями у людей і тварин. Об'єктом винаходу є сполуки формули (I), 10 15 в якій 1 R означає хлор, трифторметокси, метил, етил, н-пропіл, метокси, метоксиметил або етоксиметил, 2 R означає водень або метил та 3 R означає групу формули 20 25 30 35 40 45 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2, 3 або 4, m означає число 1 або 2, 4 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-1-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 5 R означає водень, метил або етил, або 4 5 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксотіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, 6 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-і-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 7 R означає водень, метил або етил, 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, та їх солі, їх сольвати і сольвати їх солей. Відповідними винаходу сполуками є сполуки формули (І) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (І) сполуки наведених нижче формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (І) наведені нижче як приклади виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо у випадку охоплених формулою (І) наведених нижче сполук не йдеться про солі, сольвати і сольвати солей. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати у стереоізомерних формах (енантіомери, діастереомери). Тому винахід включає також енантіомери або діастереомери та їх відповідні суміші. Із таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоізомерні компоненти можуть бути виділені відомим способом. 4 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 Якщо сполуки згідно з винаходом можуть існувати у таутомерних формах, то даний винахід включає також всі таутомерні форми. Як солям в рамках даного винаходу перевагу надають фізіологічно прийнятним солям сполук згідно з винаходом. При цьому включають також солі, які самі непридатні для застосування для фармацевтичних цілей, однак вони можуть бути застосовані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом включають кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад, солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є також солі звичайних основ, такі як, наприклад, переважно солі лужних металів (наприклад, натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію) та амонієві солі, похідні від аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, наприклад, та переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін та N-метилпіперидин. Сольватами в рамках даного винаходу є такі форми сполук згідно з винаходом, які у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідрати - це спеціальна форма сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольвати в рамках даного винаходу переважними є гідрати. Крім того даний винахід включає також проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час свого перебування в організмі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). 3 У формулах групи, яка може означати R , кінець лінії, де стоїть відповідно символ*, означає не атом вуглецю або відповідно СН2-групу, а компонент зв'язку з атомом, до якого приєднаний 3 R. Перевагу надають сполукам формули (І), в якій 1 R означає хлор, трифторметокси, метил, етил, н-пропіл, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або метил та 3 R означає групу формули 35 40 45 50 55 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-і-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 5 R означає водень, метил або етил або 4 5 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксотіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, 6 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-1-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 7 R означає водень, метил або етил, 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. 5 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, етил, н-пропіл, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або метил та 3 R означає групу формули причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-1-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 5 R означає водень, метил або етил, 6 R означає водень, метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп1-іл, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, 4-гідроксициклогекс-1-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 7 R означає водень, метил або етил, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, етил, н-пропіл, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 30 35 40 45 50 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає водень, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп-1-іл або 4гідроксициклогекс-1-ил, 5 R означає водень, 6 R означає водень, циклопропіл, циклобутил, 2-гідроксиет-1-ил, 3-гідроксипроп-1-іл або 4гідроксициклогекс-і-ил, 7 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 6 UA 98793 C2 5 10 15 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 2, m означає число 1, 4 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 5 R означає водень, 6 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 7 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил або метокси, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 20 25 30 35 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 2, m означає число 1, 4 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 5 R означає водень, 6 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 7 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 40 45 50 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 2, 4 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 5 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метоксиметил, 7 UA 98793 C2 2 5 10 15 20 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 2, 4 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 5 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 25 30 35 40 45 50 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, m означає число 1, 6 R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4-гідроксициклогекс-1-ил, 7 R означає водень, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій n означає число 2. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій m означає число 1. 1 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає метил, метокси або метоксиметил. 2 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає водень. 1 2 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає метил, a R означає водень. 1 2 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає метил та R означає метил. 4 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає 2-гiдроксиет-1-ил або 4гідроксициклогекс-1-ил. 5 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає водень. 6 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає 2-гідроксиет-1-ил або 4гідроксициклогекс-і-ил. 7 Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій R означає водень. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, етил, н-пропіл, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або метил та 3 R означає групу формули 8 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 5 R означає водень, метил або етил або 4 5 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксотіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, 6 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, 2-метоксиет-1-ил, 3-метоксипроп-1-іл, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4-діоксан-2-ілметил, 7 R означає водень, метил або етил, 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, морфолін-4-ільне, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-ільне, 1,4оксазепан-4-ільне кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, етил, н-пропіл, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 30 35 40 45 50 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає метил, етил або циклопропіл, 5 R означає водень, метил або етил або 4 5 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолін-4-ільну кільце, 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, 6 R означає циклопропіл, циклобутил, 2-метоксиет-1-ил, тетрагідрофуран-2-ілметил або 1,4діоксан-2-ілметил, 7 R означає водень, метил або етил, 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-ільне, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-ільне, 1,4-оксазепан-4-ільне кільце або 4-метилпіперазин-1-іл, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу надають також сполукам формули (І), в якій 1 R означає метил, метокси або метоксиметил, 2 R означає водень або 1 R означає метил, 9 UA 98793 C2 2 R означає метил та 3 R означає групу формули 5 10 15 20 причому * означає місце приєднання до оксопіридинового кільця, n означає число 1, 2 або 3, m означає число 1 або 2, 4 R означає метил або циклопропіл, 5 R означає водень або метил або 4 5 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-метилпіперазин-1-іл або 4-гідроксипіперидин-1-ільне кільце, 6 R означає циклопропіл, циклобутил або 2-метоксиет-1-ил, 7 R означає водень або метил, 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, 2метоксиметилпіролідин-1-iльне кільце або 4-метилпіперазин-1-іл, та їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Особливу перевагу надають також сполуці 5-хлор-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(транс-4гідроксициклогексил)аміно]етил}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3-метоксифеніл}-2-оксо-1,3оксазолідин-5-іл]-метил}тіофен-2-карбоксамід формули 25 30 35 а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 6. Особливу перевагу надають також сполуці 5-xлop-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(2гідроксиетил)аміно]етил}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3-(метоксиметил)феніл}-2-оксо-1,3оксазолідин-5-іл]етил}тіофен-2-карбоксамід формули а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 9. Особливу перевагу надають також сполуці 5-хлор-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(транс-4гідроксициклогексил)амiно]етил}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3-(метоксиметил)феніл}-2-оксо-1,3оксазолідин-5-іл]метил}тіофен-2-карбоксамід формули 10 UA 98793 C2 5 10 а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 10. Особливу перевагу надають також сполуці 5-хлор-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(транс-4гідроксициклогексил)аміно]етокси}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3-метилфеніл}-2-оксо-1,3оксазолідин-5-іл]метил}тіофен-2-карбоксамід формули а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 21. Особливу перевагу надають також сполуці 5-xлop-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(2гідроксиетил)аміно]етил}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3,5-диметилфеніл}-2-оксо-1,3-оксазолідин-5іл]метил}тіофен-2-карбоксамід формули 15 20 25 а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 37. Особливу перевагу надають також сполуці 5-xлop-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(тpaнс-4гідроксициклогексил)аміно]етил}-2-оксопіридин-1(2Н)-іл]-3,5-диметилфеніл}-2-оксо-1,3оксазолідин-5-іл]метил}тіофен-2-карбоксамід формули а також її солям, її сольватам і сольватам її солей. Сполука описана у прикладі 38. Значення залишків, наведені зокрема у відповідних комбінаціях або переважних комбінаціях залишків, незалежно від відповідних зазначених комбінацій залишків можуть будь-яким чином замінені значенням залишків інших комбінацій. 11 UA 98793 C2 5 Найбільшу перевагу надають комбінаціям двох або більше наведених вище областей переважних значень. Об'єктом винаходу є також спосіб одержання сполук формули (І) або їх солей, їх сольватів або сольватів їх солей, причому [А] сполуки формули (II), 1 10 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення та X означає гідрокси або бром, піддають взаємодії зі сполуками формули (ІІІ), 15 4 5 в якій R та R мають вказані вище значення, до одержання сполук формули (Іа), 1 20 2 4 5 в якій n, R , R , R та R мають вказані вище значення, або [В] сполуки формули (IV), 25 1 2 в якій m, R та R мають вказані вище значення та Y означає гідрокси або хлор, піддають взаємодії зі сполуками формули (V), 30 6 7 в якій R та R мають вказані вище значення, до одержання сполук формули 12 UA 98793 C2 (Іb), 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 6 7 в якій m, R , R , R та R мають вказані вище значення. Сполуки формул (Іа) та (Іb) утворюють сполуки формули (І). Вільна основа солей може, наприклад, бути одержана хроматографуванням на колонці з оберненою фазою з градієнтом ацетонітрил-вода при додаванні основи, зокрема при використанні колонки RP18 Phenomenex Luna C18(2) та діетиламіну як основи, або шляхом розчинення солей у органічному розчиннику та струшуванням з водними розчинами основних солей, таких як гідрокарбонат натрію. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) або їх сольватів, згідно з яким солі сполук або сольвати солей сполук хроматографуванням при додаванні основи перетворюють на сполуки. У випадку, якщо X означає гідрокси, взаємодію відповідно до способу [А] здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності ангідриду трифторметансульфонової кислоти, необов'язково в присутності основи, переважно при температурі від -78 °C до кімнатної температури при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, дихлорметан, діетиловий етер, нітрометан, 1,2дихлоретан або ацетонітрил, перевагу надають дихлорметану. Основами є, наприклад, 2,6-диметилпіридин, піридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-піридин, діізопропілетиламін, 2,6-лютидин, триметиламін, перевагу надають 2,6-диметилпіридину. У випадку, якщо X означає бром, взаємодію відповідно до способу [А] здійснюють загалом в інертних розчинниках, переважно при температурі від -78 °C до кімнатної температури при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, диметилформамід. У випадку, якщо Y означає гідрокси, взаємодію відповідно до способу [В] здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності ангідриду трифторметансульфонової кислоти, необов'язково в присутності основи, переважно при температурі від -78 °C до кімнатної температури при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, дихлорметан, діетиловий етер, нітрометан, 1,2дихлоретан або ацетонітрил, перевагу надають дихлорметану. Основами є, наприклад, 2,6-диметилпіридин, піридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-піридин, діізопропілетиламін, 2,6-лютидин, триметиламін, перевагу надають 2,6-диметилпіридину. У випадку, якщо Y означає хлор, взаємодію відповідно до способу [В] здійснюють загалом в інертних розчинниках, необов'язково в присутності галогенової солі, переважно при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, 1,2-диметоксиетан. Галогеновими солями є, наприклад, йодид натрію. Сполуки формул (III) та (V) є відомими або можуть бути синтезовані відомими способами із відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (II), в якій X означає гідрокси, є відомими або можуть бути одержані таким чином: сполуку формули (VI), на першій стадії піддають взаємодії зі сполуками формули 13 UA 98793 C2 (VII), 1 5 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, до одержання сполук формули (VIII), 1 10 15 20 25 30 35 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, на другій стадії циклізують в присутності фосгену або еквівалентів фосгену, таких як, наприклад, карбонілдіімідазол (СDІ), а на третій стадії відщеплюють силільну групу та одержують сполуки формули (II). Взаємодію на першій стадії здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності кислоти Льюїса, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, полярні, апротонні розчинники, такі як, наприклад, ацетонітрил, бутиронітрил, дихлорметан або хлороформ, переважно ацетонітрил. Кислотами Льюїса є, наприклад, перхлорат магнію, трифторметансульфонат ітербію (III), бромід літію, трифлат магнію або трихлорид алюмінію, перевагу надають перхлорату магнію. Взаємодію на другій стадії здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності основи, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, полярні, апротонні розчинники, такі як, наприклад, ацетонітрил або бутиронітрил. Основами є, наприклад, сильні третинні амінооснови, такі як, наприклад, 4-N,Nдиметиламінопіридин. Перевагу надають реакції з N,N-карбонілдіімідазолом як еквівалентом вугільної кислоти при додаванні 4-N,N-диметиламінопіридину як основи. Взаємодію на третій стадії здійснюють відомими фахівцям методами, наприклад, введенням у реакцію із фторидом тетрабутиламонію у розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, або введенням у реакцію із хлороводнем у метанолі, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Сполука формули (VI) є відомою або може бути синтезована відомими способами із відповідних вихідних сполук. У альтернативному способі сполуки формули (II), в якій X означає гідрокси, можуть бути одержані таким чином: 14 UA 98793 C2 сполуки формули (XVI), 5 1 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполуками формули (XVII), 10 15 20 25 30 35 40 в якій Q означає галоген, переважно бром або хлор, або гідрокси, та після цього відщеплюють силільну групу. У випадку, якщо Q означає галоген, взаємодію здійснюють загалом в інертних розчинниках, необов'язково в присутності основи, переважно при температурі від -30 °C до 50 °C при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, тетрагідрофуран, метиленхлорид, піридин, діоксан або диметилформамід, перевагу надають тетрагідрофурану або метиленхлориду. Основами є, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін або N-метилморфолін, перевагу надають діізопропілетиламіну. У випадку, якщо Q означає гідрокси, взаємодію здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності агенту дегідратації, необов'язково в присутності основи, переважно при температурі від -30 °C до 50 °C при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан або трихлорметан, вуглеводень, такий як бензол, нітрометан, діоксан, диметилформамід або ацетонітрил. Крім того можна також використовувати суміші розчинників. Особливу перевагу надають дихлорметану або диметилформаміду. Як агенти дегідратації придатними є, наприклад, карбодііміди, такі як, наприклад, N,N'діетил-, N,N,'-дипропіл-, N,N'-діізопропіл-, N,N'-дициклогексилкарбодіiмід, гідрохлорид N-(3диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодііміду (EDC), N-циклогексилкарбодіімід-N'пропілоксиметил-полістирол (PS-карбодіімід) або карбонільні сполуки, такі як карбонілдіімідазол, або сполуки 1,2-оксазолію, такі як 3-сульфат 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолію або перхлорат 2-трет-бутил-5-метилізоксазолію, або ациламіносполуки, такі як 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ангідрид пропанфосфонової кислоти, або ізобутилхлороформат, або хлорид біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфорилу або гексафторфосфат бензотриазолілокситри(диметиламіно)фосфонію, або гексафторфосфат O(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (HBTU), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TPTU) або гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію (HATU), або 1-гідроксибензотриазол (HOBt), або гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис-(диметиламіно)фосфонію (ВОР), або N-гідроксисукцинімід, або суміші цих сполук з основами. Основами є, наприклад, карбонати лужних металів, такі як, наприклад, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, 4-диметиламінопіридин або діізопропілетиламін. Переважно конденсацію здійснюють за допомогою HATU або EDC в присутності HOBt. 15 UA 98793 C2 5 10 Відщеплення силільної групи відбувається відомими фахівцям методами, наприклад, реакцією зі фторидом тетрабутиламонію в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, або реакцією з хлороводнем у метанолі, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Сполуки формули (XVII) є відомими або можуть бути синтезовані відомими способами із відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (II), в якій X означає бром, є відомими або можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули (II), в якій X означає гідрокси, з тіонілбромідом, як описано у прикладі 11А. Сполуки формули (VII) є відомими або можуть бути одержані таким чином: у сполуках формули (IX), 15 20 25 30 35 1 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, відновлюють нітрогрупу. Взаємодію здійснюють загалом з відновлювальним засобом в інертних розчинниках, переважно при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при тиску від нормального до 3 бар. Агентами відновлення є, наприклад, паладій на активованому вугіллі та водень, дихлорид олова, трихлорид титану або форміат амонію та паладій на активованому вугіллі у суміші із етанолу та етилацетату, перевагу надають паладію на активованому вугіллі та водню або дихлориду олова. Інертними розчинниками є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, метил-трет-бутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, нбутанол або трет-бутанол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил або піридин, переважними розчинниками є тетрагідрофуран, метанол, етанол, ізопропанол або у випадку дихлориду олова -диметилформамід. Сполуки формули (IX) є відомими, можуть бути синтезовані відомими способами із відповідних вихідних сполук або можуть бути одержані аналогічно способам, описаним у прикладах. Сполуки формули (IV), в яких Y означає хлор, є відомими або можуть бути одержані таким чином: сполуки формули (X), 40 1 в якій R та R метоксиетокси)метил, 2 мають вказані вище значення та А означає метил або (2 16 UA 98793 C2 на першій стадії шляхом відщеплення метокси- або (2-метоксиетокси)метокси-групи перетворюють на сполуки формули (XI), 5 1 2 в якій R та R мають вказані вище значення, та на другій стадії піддають взаємодії зі сполуками формули (XII), 10 15 20 25 30 35 в якій m має вказані вище значення, а Е означає бром або йод. У випадку, якщо А означає метил, взаємодію на першій стадії здійснюють загалом в інертному розчиннику в присутності триброміду брому, переважно у діапазоні температур від 78 °C до кімнатної до температури при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, дихлорметан або 1,2-дихлоретан, переважно дихлорметан. У випадку, якщо А означає (2-метоксиетокси)метил, взаємодію на першій стадії здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності трифтороцтової кислоти, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, дихлорметан або 1,2-дихлоретан, перевагу надають дихлорметану. Взаємодію на другій стадії здійснюють загалом в інертних розчинниках в присутності основи, переважно у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Необов'язково цю реакцію здійснюють у мікрохвильовій печі. Інертними розчинниками є, наприклад, N,N-диметилформамід або 1-метил-2-піролідин, перевагу надають N,N-диметилформаміду. Основами є, наприклад, карбонати лужних металів, такі як карбонат цезію, карбонат натрію або калію. Сполуки формули (XII) є відомими або можуть бути синтезовані відомими способами із відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (IV), в якій Y означає гідрокси, є відомими або можуть бути одержані таким чином, на другій стадії описаного вище синтезу сполуки формули (XI) піддають взаємодії з (2-брометокси)(трет-бутил)диметилсиланом та після цього відщеплюють силільну групу. Сполуки формули (X) є відомими або можуть бути одержані таким чином: сполуку формули (VI) на першій стадії піддають взаємодії зі сполуками формули (XIII), 40 1 2 в якій R та R мають вказані вище значення, а А означає метил або (2-метоксиетокси)метил, до одержання сполук формули 17 UA 98793 C2 (XIV), 1 5 10 2 в якій R та R мають вказані вище значення, а А означає метил або (2-метоксиетокси)метил, та на другій стадії циклізують в присутності фосгену або еквівалентів фосгену, таких як, наприклад, карбонілдіімідазол (CDI), до одержання сполук формули (X). Взаємодію на першій стадії здійснюють відповідно до способу, описаного для взаємодії сполуки формули (VI) зі сполуками формули (VII) до одержання сполук формули (VIII). Взаємодію на другій стадії здійснюють відповідно до способу, описаного для перетворення сполук формули (VIII) на сполуки формули (II). Сполуки формули (XIII) є відомими або можуть бути одержані таким чином: у сполуках формули (XV), 15 20 1 2 в якій R та R мають вказані вище значення, а А означає метил або (2-метоксиетокси)метил, відновлюють нітрогрупу. Взаємодію здійснюють відповідно до способу, описаного для перетворення сполук формули (IX) на сполуки формули (VII). Сполуки формули (XV) є відомими або можуть бути синтезовані відомими способами із відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (XVI) є відомими або можуть бути одержані таким чином: у сполуках формули 25 (XVIII), 1 30 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, фталімідну захисну групу відщеплюють. Взаємодію здійснюють загалом з водним розчином метиламіну або розчином гідразингідрату в етанолі, переважно з водним розчином метиламіну при температурі кипіння розчинника зі зворотнім холодильником при нормальному тиску. Сполуки формули (XVIII) є відомими або можуть бути одержані таким чином: на першій стадії сполуки формули (VII) піддають взаємодії зі сполукою формули 35 18 UA 98793 C2 (XIX), до одержання сполук формули (XX), 5 1 10 15 2 в якій n, R та R мають вказані вище значення, та на другій стадії циклізують в присутності фосгену або еквівалентів фосгену, таких як, наприклад, карбонілдіімідазол (CDI), до одержання сполук формули (XVIII). Взаємодію на першій стадії здійснюють відповідно до способу, описаного для взаємодії сполуки формули (VI) зі сполуками формули (VII) до одержання сполук формули (VIII). Взаємодію на другій стадії здійснюють відповідно до способу, описаного для перетворення сполук формули (VIII) на сполуки формули (II). Сполука формули (XIX) є відомою або може бути синтезована відомими способами із відповідних вихідних сполук. Процес одержання сполук згідно з винаходом більш наочно можна продемонструвати на таких схемах синтезу: 19 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуки згідно з винаходом проявляють спектр неочікуваної цінної фармакологічної дії. Тому вони є придатними для застосування як лікарський засіб для лікування та/або профілактики захворювань людей та тварин. Під сполуками згідно з винаходом мають на увазі інгібітори фактору згортання крові Ха та тромбіну (фактору IIа), які зокрема проявляють активність антикоагулянтів. Сполуки інгібують як тромбін, так і фактор Ха, шляхом інгібування вироблення та активності тромбіну по відношенню до коагуляту запобігають його потенційному росту та мають широке терапевтичне вікно. Крім того сполуки згідно з винаходом проявляють вигідні фізико-хімічні властивості, такі як наприклад, висока розчинність у воді і фізіологічних середовищах, що є особливо вигідним для їх терапевтичного застосування. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або профілактики захворювань, переважно тромбоемболічних захворювань та/або тромбоемболічних ускладнень. До „тромбоемболічних захворювань" в рамках даного винаходу належать зокрема такі захворювання, як інфаркт міокарда з підвищенням сегменту ST (STEMI) або без підвищення сегменту ST (не-STEMI), стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, реоклюзія та рестеноз внаслідок коронарних інтервенцій, як, наприклад, ангіопластика або аортокоронарне шунтування, периферійні артеріальні облітерувальні захворювання, емболії легеневої артерії, глибокі венозні тромбози та тромбози ниркової вени, транзиторні ішемічні напади, а також тромботичний та тромбоемболічний крововилив у мозок. Тому сполуки згідно з винаходом також є придатними для запобігання та лікування кардіогенних тромбоемболій, таких як, наприклад, ішемія мозку, апоплексичний напад та систематичні тромбоемболії і ішемії, у пацієнтів з гострим, переривчастим або уповільненим серцевим ритмом, наприклад, при мерехтінні передсердя, у пацієнтів з дефібриляцією серця, а також у пацієнтів iз захворюваннями серцевих клапанів або із штучними серцевими клапанами. Тромбоемболічні ускладнення виникають також при мікроангіопатичній гемолітичній анемії, екстракорпоральних кровообігах, таких як гемодіаліз, а також у випадку протезування серцевого клапану. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані також для профілактики та/або лікування атеросклеротичних захворювань судин та запальних захворюваннях, таких як ревматичні захворювання вестибулярного апарату, а також для профілактики та/або лікування хвороби Альцгеймера. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для уповільнення росту пухлин та утворення метастаз, при мікроангіопатії, обумовленій віком дегенерації жовтої плями, діабетичній ретинопатії, діабетичній нефропатії та інших захворювань мікросудин, а також для запобігання та лікування тромбоемболічних ускладнень, таких як, наприклад, венозні тромбоемболії, у пацієнтів, хворих на рак, зокрема у таких, які зазнають великих хірургічних втручань або яких піддають хіміо- або радіотерапії. Крім того сполуки згідно з винаходом використовують для профілактики та/або лікування легеневої гіпертонії. 20 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поняття "легенева гіпертонія" включає певні форми легеневої гіпертонії, які, наприклад, визначені Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003). Як приклади слід назвати легеневу артеріальну гіпертонію, легеневу гіпертонію у випадку захворювань лівого серця, легеневу гіпертонію при захворюваннях легенів та/або гіпоксії та легеневу гіпертонію на основі хронічних тромбоемболій (СТЕРН). Поняття "легенева артеріальна гіпертонія" включає ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертонію (ІЛАГ, яку раніше називали також первинною легеневою гіпертонією), родинноспадкову легеневу артеріальну гіпертонію (СЛАГ) та асоційовану легеневу артеріальну гіпертонію (АЛАГ), пов'язану з колагенозами, природженими пороками серця з шунтом, портальною гіпертензією,ВІЛ-інфекціями, прийомом певних наркотиків та медикаментів, з іншими захворюваннями (захворювання щитовидної залози, гліколенові захворювання, хвороба Гоше, природжена гіпербілірубінемія, гемоглобінопатія, мієлопроліферативні захворювання, спленектомія), із захворюваннями зі значними венозними / капілярними ушкодженнями, такими як легенева венооклюзивна хвороба та легеневий капілярний гемангіоматоз, а також персистуючу легеневу гіпертонію новонароджених. Легенева гіпертонія у випадку захворювань лівого серця включає захворювання лівого передсердя або шлуночка та клапанний мітрального порок або порок клапанів аорти. Легенева гіпертонія при захворюваннях легенів та/або гіпоксії включає хронічну обструктивну хворобу легенів, інтерстиціальну хворобу легенів, синдром апное сну, альвеолярну гіповентиляцію, хронічну висотну хворобу та обумовлені схильністю пороки розвитку. Легенева гіпертонія на основі хронічних тромбоемболій (СТЕРН) включає тромбоемболічне закупорювання проксимальних легеневих артерій, тромбоемболчне закупорювання дистальних легеневих артерій та нетромботичні легеневі емболії (пухлини, паразити, сторонні тіла). Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики легеневої гіпертонії у випадку саркоїдозу, гістіоцитозу X та лімфангіоматозу. Крім того речовини згідно з винаходом використовують для лікування легеневого фіброзу та фіброзу печінки. Сполуки згідно з винаходом використовують також для лікування та/або профілактики сепсису (або септицемії), синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ), пов'язаної із сепсисом дисфункції органів, відмови органів та відмови кількох органів, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), гострого ушкодження легенів (ГУЛ), септичного шоку, ДВК ("дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції" або "коагулопатії споживання ") та/або відмови органів при сепсисі. "Сепсис" визначають як наявність інфекції та "systemic inflammatory response syndrome" (синдрому системної запальної відповіді, який надалі називають "ССЗВ"). ССЗВ виникає через наявність інфекції, а також при інших станах, таких як рани, опіки, шок, операції, ішемія, панкреатит, реанімація або пухлини. В ході конференції ACCP/SCCM Consensus Conference Committee від 1992 (Crit Care Med 1992;20:864-874) були описані симптоми, необхідні для діагнозу "ССЗВ", а також основні параметри для виявлення (зокрема змінена температура тіла, збільшена частота скорочень серця, утруднене дихання та змінена картина крові). На пізнішій конференції (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference основні критерії були збережені, однак деталі були більш удосконалені (Levy et al., Crit Care Med 2003; 31:1250-1256). В ході сепсису може спостерігатися генералізована активація системи згортання ("Disseminated Intravascular coagulation" дисемінована внутрішньосудинна коагуляція або "коагулопатія споживання", яку надалі називають "ДВК") та мікротромбоз у різних органах і вторинні ускладнення кровотечі. Крім того це може призвести до ендотеліального ушкодження з підвищенням проникності судин та потрапляння рідини і протеїнів у позасудинний простір. На наступній стадії може спостерігатися відмова органу (наприклад, ниркова недостатність, недостатність печінки, дихальна недостатність, ураження центральної нервової системи та серцева недостатність/порушення кровообігу) або відмова кількох органів. "Септичний шок" означає зниження кров'яного тиску, яке підлягає обов'язковому лікуванню та спричиняє ушкодження інших органів і пов'язане з погіршенням прогнозу. Збудниками захворювання можуть бути бактерії (грам-негативні та грам-позитивні), грибки, віруси та/або еукаріоти. Вхідними воротами або відповідно первинною інфекцією можуть бути, наприклад, пневмонія, інфекція сечових шляхів, перитоніт. Інфекція може, повинна (однак необов'язково) бути пов'язана з бактеріемією. 21 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ДВК und/oder CCЗB можуть виникати як в рамках сепсису, так і внаслідок операцій, утворення пухлин, опіків або інших ушкоджень. У випадку ДВК на поверхні ушкоджених клітин ендотелію, на поверхнях сторонніх тіл або уражених позасудинних тканин відбувається значна активація системи згортання. Як наслідок спостерігається коагуляція у маленьких судинах різних органів з подальшою гіпоксією та порушенням роботи органів. Вторинним наслідком є виснаження факторів згортання (наприклад, фактору X, протромбіну та фібриногену) і тромбоцитів, в результаті чого здатність крові до згортання знижується та можуть спостерігатися тяжкі кровотечі. Лікування сепсису, з одного боку, полягає у послідовному усуненні причини зараження, наприклад, шляхом оперативної санації осередка та антибіозу. З іншого боку, лікування полягає у тимчасовому інтенсивному медичному лікуванні уражених систем органів. Способи лікування різних стадій цього захворювання описані, наприклад, у такій публікації (Dellinger et al., Crit Care Med 2004; 32:858-873). Для ДВК, як доведено, не існує ефективного способу лікування. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять сполуку згідно з винаходом та одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики зазначених вище захворювань. Нижче наведені приклади придатних до комбінування переважних активних речовин: - антибіотичне лікування, різні антибіотики або комбінації протигрибкових медикаментів для планового лікування (до одержання результатів бактеріологічного аналізу) або для специфічного лікування; - лікування рідиною, наприклад, кристалоїди або колоїдні рідини; - вазопресори, наприклад, норепінефрини, допаміни або вазопресин; - інотропне лікування, наприклад, добутамін; - кортикостероїди, наприклад, гідрокортизон або флудрокортизон; - рекомбінантний активований протеїн С людини, ксигріс; - продукти з додаванням крові, наприклад, концентрати еритроцитів, концентрати тромбоцитів, еритропоіетин або свіжозаморожена плазма; - апаратне штучне дихання у випадку гострого ушкодження легенів (ГУЛ) при сепсисі або відповідно гострого респіраторного дистрес-синдрому (ҐРДС), наприклад, пермісивна гіперкапнія, зниження дихального об'єму - заспокоєння, знеболення та нервово-м'язова блокада, заспокоєння: наприклад, діазепам, лоразепам, мідазолам або пропофол; опіоїди: наприклад, фентаніл, гідроморфон, морфін, меперидин або реміфентаніл; NSAIDs (нестероїдні протизапальні засоби), наприклад, кеторолак, ібупрофен або ацетамінофен; нервово-м'язова блокада: наприклад, панкуроній; - контроль рівня глюкози, наприклад, інсулін, глюкоза; - способи заміни нирок, наприклад, безперервна вено-венозна гемофільтрація або переривчастий гемодіаліз, допамін у низькому дозуванні для захисту нирок; - антикоагулянти, наприклад, для профілактики тромбозу або при заміні нирок, наприклад, нефракційний гепарин, гепарин з низькою молекулярною вагою, гепариноїди, гірудин, бівалірудин або аргатробан; - лікування бікарбонатом; - профілактика стресової виразки, наприклад, інгібітори Н2-рецепторів, антацидні засоби. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для запобігання коагуляції ex vivo, наприклад, для консервування продуктів з додаванням крові та плазми, для очистки/попередньої обробки катетерів та інших медичних допоміжних засобів та пристроїв, для покриття штучних поверхонь застосовуваних in vivo або ex vivo медичних допоміжних засобів та пристроїв або у випадку біологічних проб, що містять фактор Ха та/або фактор IIа. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. 22 UA 98793 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, шляхом застосування антикоагуляційно ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб запобігання згортанню крові in vitro, зокрема у випадку консервованої крові або біологічних проб, що містять фактор Ха та/або фактор IIа, який відрізняється тим, що додають антикоагуляційно ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять одну сполуку згідно з винаходом та одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики зазначених вище захворювань. Нижче наведені приклади переважних приданих для комбінування активних речовин: - засоби, що знижують рівень ліпідів, зокрема інгібітори НМG-СоА-(3-гідрокси-3метилглютарил-коензим А)-редуктази, такі як, наприклад, ловастатин (мевакор; US 4,231,938), симвастатин (зокор; US 4,444,784), правастатин (правахол; US 4,346,227), флувастатин (лескол; US 5,354,772) та аторвастатин (ліпітор; US 5,273,995); - лікарські засоби для коронарної системи / вазодилататори, зокрема інгібітори АСЕ(ангіотензин-перетворюючого ферменту), такі як, наприклад, каптоприл, лізиноприл, еналаприл, раміприл, цилазаприл, беназеприл, фозиноприл, хінаприл та периндоприл, або антагоністи рецептора АІІ-(ангіотензину II), такі як, наприклад, ембузартан (US 5,863,930), лозартан, вальзартан, ірбезартан, кандезартан, епрозартан та темизартан, або антагоністи адренорецептора, такі як, наприклад, карведилол, алпренолол, бісопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, піндолол, пропанолол та тимолол, або антагоністи альфа-1-адренорецептора, такі як, наприклад, празосин, буназосин, доксазосин та теразосин, або діуретики, такі як, наприклад, гідрохлоротіазид, фуроземід, буметанід, піретанід, тораземід, амілорид та дигідралазин, або блокатори кальцієвого каналу, такі як, наприклад, верапаміл та дилтіазем, або блокатори кальцієвого каналу, такі як, наприклад, верапаміл та дилтіазем, або похідні дигідропіридину, такі як, наприклад, нифедипін (адалат) та нитрендипін (байотензин), або нітропрепарати, такі як, наприклад, 5-мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду та тринітрат гліцерину, або речовини, які сприяють підвищенню циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), такі як, наприклад, стимулятори розчинної гуанілатциклази (WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778, WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433); - активатори плазміногену (тромболітики/фібринолітики) та сполуки, що підвищують тромболіз/фіброліз, такі як інгібітори інгібітора активатора плазміногену (ПАІ-інгібітори) або інгібітори активованого тромбіном інгібітора фібролізу (ТАФІ-інгібітори), такі як, наприклад, активатор плазміногену тканин (t-PA), стрептокіназа, ретеплаза і урокіназа; - речовини, що проявляють антикоагуляційну дію (антикоагулянти), такі як, наприклад, гепарин (UFH), низькомолекулярні гепарини (NMH), такі як, наприклад, тинзапарин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, еноксапарин, ревіпарин, далтепари, данапароїд, AVE 5026 (Sanofi-Aventis, Company Presentation 2008, лютий 12), М118 (Momenta Pharmaceuticals Inc, Press Release 2008, лютий 14), ORG42675 (Organon International Inc, Company World Wide Website 2007, квітень), та прямі інгібітори тромбіну (ПІТ), так як, наприклад: Exanta (ксимелагатран) , Rendix (дабігатран) 50 23 UA 98793 C2 , AZD-0837 [AstraZeneca Annual Report 2006, 19 березня 2007] , 5 SSR-182289A [J. Lorrain et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 304, 567-574; J-M Altenburger et al. Bioorg.Med.Chem. 2004, 12, 1713-1730] , 10 TGN-167 [S. Combe et al. Blood 2005, 106, abstract 1863 (ASH 2005)], N-[(6ензилокси)карбоніл]-L-фенілаланіл-N-[(1S)-1-(дигідроксиборил)-4-метоксибутил]-Опролінамід [WO 2005/084685] 15 , софігатран [WHO Drug Information 2007, 21, 77] 24 UA 98793 C2 , 5 MCC-977 [Mitsubishi Pharma website pipeline 2006, 25 липня 2006], MPC-0920 [Press Release: „Myriad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug MPC0920", Myriad Genetics Inc. 02 травня 2006] та TGN-255 (фловагатран) , 10 та прямі інгібітори фактору Ха, такі як, наприклад: ривароксабан (BAY 59-7939): 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксамід [WO 2001/47919] , 15 20 АХ-1826 [S. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al, Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P], таногітран (ВІВТ-986, проліки: ВІВТ-1011): N-[(1R)-1-{2-[({4-[аміно(іміно)метил]феніл}аміно)метил]-1-метил-1Н-бензімідазол-5-іл}-1-метил-2-оксо-2-піролідин-1-ілетил]гліцин [American Chemical Society-226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003] , 25 сполуки, викладені в WO 2004/056784, YM-150 [У. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASH 2006)], N-{4-бром-2-[(5-хлорпіридин-2iл)карбамоїл]-6-гідроксифеніл}-1-ізопропілпіперидин-4карбоксамід [JP 2005/179272] 25 UA 98793 C2 , 5 сполуки, викладені в WO 2000/242270, AZ12300547: 6-[4-({(2S)-4-[(3-хлор-1Н-індол-6-іл)сульфоніл]-2-метил-6-оксопіперазин-1іл}метил)феніл]-2-метилпіридазин-3(2H)-он [K.L Granberg et al. American Chemical Society-232th National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391] , 10 сполуки, викладені в WO 2007/008142, разаксабан (DPC-906): 1-(3-аміно-1,2-бензізоксазол-5-іл)-N-(4-{2-[(диметиламіно)-метил]-1Німідазол-1-іл}-2-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбоксамід [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744] 15 , апіксабан (BMS-562247): 1-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6-[4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл]-4,5,6,7тетрагідро-1Н-піразоло[3,4-с]піридин-3-карбоксамід [W0 2003/026652, WO 2003/049681] 20 , 26 UA 98793 C2 BMS-691648: 3-хлор-N-[(3S,4R)-1-(метилсульфоніл)-4-{[4-(2-оксопіридин-1(2H)-іл)бензоїл]аміно}піперидин-3-іл]-1Н-індол-6-карбоксамід [Т. Gungor et al. Drugs Fut. 2006, 31(Suppl A): abstract P118; WO 2004/082687] 5 , DX-9065a: (2S)-3-{7-[аміно(іміно)метил]-2-нафтил}-2-(4-{[(3S)-1-етанімідоїл-піролідин-3іл]окси}феніл)пропанова кислота [Т. Nagahara et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 1200-1207] 10 , 15 DU-176b [Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)], N-(5-хлорпіридин-2-іл)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(диметилкарбамоїл)-2-{[(5-метил-4,5,6,7тетрагідро[1,3]тіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)карбоніл]аміно}циклогексил]етандіамід [US 2005/0020645, WO 2005/47296] , 20 сполуки, викладені в US 2005/0020645, LY517717: N-{(1R)-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл]-2-оксо-1-фенілетил}-1Н-індол6-карбоксамід [WO 2000/76971, WO 2002/100847] 25 27 UA 98793 C2 , 5 813893 [Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London], 6-хлор-N-{(3S)-1-[(1S)-1-метил-2-морфолін-4-іл-2-оксоетил]-2-оксопіролідин-3-іл}-нафтален2-сульфонамід [N.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784; WO 2002/100830; WO 2002/100886] , 10 15 KFA-1982 (проліки KFA-1829) [Г. Koizumi et al. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1, P2022], EMD-503982 [Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49], EMD-495235: 5-хлор-N-[(1R)-1-(метоксиметил)-2-{[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]аміно}-2-оксоетил]тіофен-2-карбоксамід [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822] , 20 M-55113: 4-[(6-хлор-2-нафтил)сульфоніл]-1-[(1-піридин-4-ілпіперидин-4-іл)метил]-піперазин2-он [H. Nishida etal. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244] , 25 M-55551/M-55555: (2R)-4-[(6-хлор-2-нафтил)сульфоніл]-6-оксо-1-[(1-піридин-4-ілпіперидин-4іл)метил]піперазин-2-карбонова кислота [Н. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2002, 50, 1187-1194] 28