Похідні 2-арилімідазо[1,2-b]піридазину, 2-фенілімідазо[1,2-a]піридину і 2-фенілімідазо[1,2-a]піразину

Реферат: Цей винахід розкриває сполуки формули (І): A Y R1 Y X N N R2 Z R3 Y Z Z ,(I) причому Y, X, A, R1, R2 і R3, як описано в цьому документі. Також описані фармацевтично прийнятні солі цих сполук, композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування цих сполук для лікування, наприклад, раку. A Y R1 Y X N N R2 Z R3 Y Z Z UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ У цій заявці заявляється пріоритет попередніх заявок на патент США серійних номерів: 61/426216, поданої 22 грудня 2010 року, 61/514833, поданої 3 серпня 2011 року і 61/523688, поданої 15 серпня 2011 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. Область техніки Цей опис відноситься до сполук, композицій і способів лікування різних розладів. Зокрема, цей опис відноситься до сполук, які антагонізують активність білка Smoothened і за рахунок цього інгібують сигнальний шлях Hedgehog. Опис області техніки Сигнальний шлях Hedgehog (Hh) є важливим регулятором клітинних процесів. Члени сімейства білків Hedgehog опосередковують події як у хребетних, так і у безхребетних тварин, відповідальні за розвиток процесів структуризації, клітинного диференціювання і проліферації. Відомі три гени Hedgehog хребетних: Sonic Hedgehog (Shh), India Hedgehog (Ihh) і Desert Hedgehog (Dhh). Продуктами трансльованих генів є білки, що секретуються, які є посттрансляційно модифікованими шляхом автопротолітичного розщеплювання, пальмітоілювання і приєднання холестерину. Посттрансляційна модифікація частково впливає на контроль розподілу білків Hh у просторі та часі, забезпечуючи можливість функціонування цих білків як морфогенів. Індуктивна дія білків Hh виникає як в ембріональних, так і в зрілих клітинах, впливаючи на модулювання морфогенетичних структур і обумовлюючи диференціювання. Сигнальний шлях Hedgehog включає три ліганда Hh (Dhh, Shh або Ihh), дванадцять трансмембранних білків Patched (PTCH1), сім трансмембранних білків Smoothened (SMO) і сімейство чинників транскрипції Gli, а також інші регуляторні білки. Сигнальний шлях Hh зазвичай властивий неактивному стану у відсутність ліганда Hh за рахунок того, що білок Patched взаємодіє з білком Smoothened і, таким чином, інгібує активність Smoothened. Пов'язання лігандів Hh з білком Patched розриває взаємодію Patched з Smoothened, обумовлюючи, таким чином, його активацію і міграцію в плазматичну мембрану. У системах ссавців, Smoothened та інші наступні компоненти шляху локалізовані на нерухомих віях як частина процесу активації передачі сигналу. Активація Smoothened, у свою чергу, приводить до серій подій, у результаті яких чинники транскрипції Gli (зокрема, Gli1 і Gli2) переміщуються в ядро, за допомогою чого вони активують транскрипцію своїх генів-мішеней. Гени-мішені чинників транскрипції Gli включають Wnts, TGFβ, с-Myc, цикліни, а також Patched і самі Gli. У нормальних умовах сигнальний шлях Hh жорстко контролюється, враховуючи важливість правильної клітинної проліферації, диференціювання клітин і формування ембріональної структури. Проте в аберантних станах може виникати дерегуляція шляху Hedgehog і призводити до захворювання. Наприклад, в індивідуумів з хворобою Горліна, спадкового синдрому, який несе високий ризик раку мозку і шкіри, спостерігалось послаблення функціональних мутацій у Patched. Посилення функціональних мутацій у білках Smoothened або Gli пов'язане з гліобластомою і базальноклітинною карциномою (найбільш загальною формою раку шкіри в Сполучених Штатах). Неправильна активація передачі сигналу Hh бере участь у метастазі раку передміхурової залози. Аномальна експресія Patched, Smoothened і Sonic Hedgehog спостерігалась також у пухлинах підшлункової залози людини. Важливо відзначити, що навіть якщо компоненти сигнального шляху Hh безпосередньо не мутовані при раку, активація шляху все ще може бути основною для проліферації раку; клітини пухлини створюють активну аутокринну петлю, в якій вони виробляють і реагують на ліганд Hh, полегшуючи за рахунок цього проліферацію. Додатковим підтвердженням ролі передачі сигналу в аберантному шляху Hh при раку є вплив циклопаміна в ксенотрансплантатних моделях раку на мишах. Циклопамін є природним алкалоїдом, який був відкритий як антагоніст шляху Hedgehog. У ряді ксенотрансплантатних моделей різних типів раку було виявлено, що лікування циклопаміном уповільнює прогресування зростання пухлини або пригнічує метастаз. Отже, неправильна передача сигналу Hedgehog може бути причиною або сприяти ряду захворювань, включаючи широкий ряд ракових захворювань. Роль передачі сигналу Hh при захворюванні може бути обумовлена зниженням або збільшенням функціональних мутацій членів цього шляху або неправильною активацією цього шляху. Більше того, низькомолекулярні антагоністи можуть пригнічувати або реверсувати вплив неправильної передачі сигналу Hedgehog. Відповідно, необхідні і терапевтично застосовні молекули, які антагонізують сигнальний шлях Hedgehog, такі як модулятори активності Smoothened. 1 UA 112854 C2 5 СУТЬ ВИНАХОДУ У цьому описі представлені сполуки формули (I), зображеної нижче, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування таких сполук або композицій при лікуванні захворювань та/або розладів, таких як гіперпроліферативні захворювання і опосередковані ангіогенезом захворювання, і тому подібні. У широкому варіанті (Варіант 1) даного опису представлені сполуки формули (I): A R2 Y R1 Y X N N Z Y Z R3 Z (I) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 та їх фармацевтично прийнятні солі, де R1 є R1-A, де R1-A є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6 галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -S(C1-C6 алкіл), -SO(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -NHCO(C1-C6алкіл), -NHCO2(C1-C6алкіл), C3C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (C 3-C8циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6 алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом, (гетероцикліл)C1-C6алкілом, C3-C8 циклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, (арилокси)C 1-C6алкілом, (гетероарилокси)C1C6алкілом, -OR9, -SR9 або -NR9R11, де R11 є воднем або незаміщеним C1-C6алкілом, де кожна група алкілу, за виключенням незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або кількама R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, -NH(C1C6алкіл)-OH, -NH(C1-C6 алкіл)-(C1-C6 алкокси), -C1-C6 алкокси-OH, -C1-C6 алкокси-(C1-C6 алкокси), C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілом, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6 алкіл), -S(C1C6алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкіл), -C(O)(C1-C6 алкіл), -SO2(C1-C6 алкіл), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкіл), -SO2N(C1-C6алкіл), -CON(H)OR80, де R80 є воднем або захисною групою для гідроксигрупи, -CONH2, -CONH(C1-C6 алкіл), -CON(C1-C6 алкіл)2, -NHCO(C1-C6алкіл), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-NH2, -C(=NOH)NH2 або -NHCO2(C1-C6 алкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов’язково заміщений у заміщаємого атому вуглецю -CO2(C1-C6)алкілом або CON(H)OR80; де R9 є C3-C8циклоалкілом, C3-C8циклоалкіл-C(O)-, арилом, арил-C(O)-, гетероарилом, гетероарил-C(O)-, гетероциклілом, гетероцикліл-C(O)-, арил-SO2-, гетероарил-SO2-, (C3C8циклоалкіл)C1-C6гетероциклілом, (арил)C1-C6 алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом або (гетероцикліл)C1-C6алкілом, де кожна циклічна частина необов’язково заміщена у заміщаємому положенні одним або кількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6 алкокси, гідроксиC1-C6алкілу, H2N(C1-C6 алкіл)-, C1-C6алкіл-NH-(C1-C6алкіл)-, ди-(C1-C6 алкіл)-N(C1-C6 алкіл)-, C1-C6галоалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу або -CON(H)OR80, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов’язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю одним R92, де R92 є –COR94, де R94 є (C1-C6)алкокси, NHOR80 або –NR7R96, де R96 є арилом або гетероарилом, кожний з яких необов’язково заміщений замісниками, кількістю до трьох, вибраних з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкілу, аміно(C1-C6 алкіл) або -S(C1C6 алкіл); або R1 є R1-B, де R1-B є RW-RZ-RY-RX-, де RX є зв’язком, -O-, N(R7)-, -(C1-C3алкіл)N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C8алкілом, необов'язково заміщеним C1-C4 алкоксикарбонілом; RY є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою R8; RZ є зв'язком, C1-C6алкілен -O-, -O(C1-C4алкілен)-, -(C1-C4алкілен)O-, -N(R7)-, -(C1C4алкілен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4алкілен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4алкілен)C(O)-, 2 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)(C1-C4алкілен)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)O(C1-C4 алкілен)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2(C1-C4 алкілен)-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- або -OS(O)2O-; RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою R8; R2 є воднем, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6 галоалкілом, C1C6алкокси, C1-C6галоалкокси, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (C3C8циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6 алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом, (гетероцикліл)C1C6алкілом, (арилокси)C1-C6алкілом або (гетероарилокси)C1-C6алкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арила, гетероарилова або гетероциклілу необов'язково заміщена в положенні, що заміщається, одним або декількома R10; де R10 є галогеном, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілом, C2C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6 алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -CON(H)OR80, -NHCO(C1C6алкіл) або -NHCO2(C1-C6алкіл), де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю одним R102, де R102 є –COR104, де R104 є -(C1-C6)алкокси, -NHOR80 або –NR7R110, де R110 є арилом або гетероарилом, кожен з яких необов'язково заміщений замісниками, кількістю до трьох, з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілу, аміно(C1-C6алкіл) або -S(C1-C6 алкіл); R3 є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)C1-C6алкілом або (гетероарил)C1-C6алкілом; A є зв'язком, -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- або -OS(O)2O-; X є N або CR4; R4 є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)C1-C6алкілом або (гетероарил)C1-C6 алкілом; кожен Y незалежно є N або CR5, за умови, що лише один Y є N; кожен R5 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), C3C8циклоалкіл, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)C 1-C6алкілом або (гетероарил)C1C6 алкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R 10; кожен Z незалежно є N або CR6, за умови, що лише один Z є N; і кожен R6 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), C3C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)C 1-C6алкілом або (гетероарил)C1-C6 алкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу или гетероцикліла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R10. У даному описі представлені також проміжні сполуки, які застосовні при отриманні сполук формули (I). Деякі з цих проміжних сполук охоплюються формулою (I). У даному описі представлені також способи отримання сполук за даним описом і проміжних сполук, використаних у цих способах. У даному описі представлені також фармацевтичні композиції, що включають сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій, cольвент, ад'ювант або розріджувач. У даному описі представлені також способи інгібування передачі сигналу Hedgehog in vitro і in vivo, що включають введення сполук формули (I). У даному описі представлений також спосіб лікування захворювання або розладу, що включає введення сполук формули (I). Приклади захворювань або розладів включають 3 UA 112854 C2 5 10 15 гіперпроліферативні захворювання і захворювання, опосередковані ангіогенезом, такі як рак. У даному винаході додатково представлена сполука або її композиція в наборі з інструкціями по вживанню цієї сполуки або композиції. У даному винаході додатково представлені сполуки, які можуть вводитись окремо або в комбінації з іншими ліками або терапіями, які, як відомо, є ефективними для лікування даного захворювання, для посилення загальної ефективності терапії. Короткий опис графічного матеріалу Фігура 1 є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 633 як інгібітора експресії Gli1, як описано в Прикладі 705. Фігура 2 є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 284 як інгібітора експресії Gli1, як описано в Прикладі 705. Фігура 3 є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 284 як інгібітора зростання пухлини в nude-моделі ксенотрансплантату карциноми передміхурової залози людини PC-3, як описано в Прикладі 706. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У іншому варіанті, Варіанті 2 даного опису представлені сполуки Формули IA R5 A R2 R5 R1 Z N N R3 N Z Z R5 I-A. 20 25 30 35 Сполуками Варіанту 3 є ті сполуки варіанту 2, в яких: кожен R5 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероцикліла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R10; де R10 є галогеном, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкокси, C1C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6алкіл), -CON(C1-C6 алкіл)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6алкіл) або -NHCO2(C1-C6 алкіл); Сполуками Варіанту 4 є ті сполуки варіанту 3, в яких: кожен R5 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкокси, C3-C8циклоалкілом або арилом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R10. Сполуками Варіанту 5 є ті сполуки варіанту 4, в яких: кожен R5 незалежно є воднем, C1-C6алкілом, C3-C8циклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома R10. Сполуками Варіанту 6 є ті сполуки варіантів 2-5, в яких ці сполуки мають формулу I-B: A R2 Z N R1 N R3 N Z Z R5 I-B. 40 45 Сполуками Варіанту 7 є ті сполуки варіанту 6, в яких R 5 є воднем, C1-C6алкілом, C3C8циклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома галогенами. Сполуками Варіанту 8 є ті сполуки варіанту 7, в яких R5 є воднем. Сполуками Варіанту 9 є ті сполуки варіанту 7, в яких R5 є C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 10 є ті сполуки варіанту 9, в яких R5 є метилом. 4 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуками Варіанту 11 є ті сполуки варіантів 2-10, в яких кожен Z є CR6. Сполуками Варіанту 12 є ті сполуки варіанту 11, в яких кожен R 6 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6галоалкіл, C1C6алкокси або C1-C6галоалкокси. Сполуками Варіанту 13 є ті сполуки варіанту 12, в яких кожен R 6 незалежно є воднем, галогеном або C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 14 є ті сполуки варіанту 13, в яких кожен R6 незалежно є воднем. Сполуками Варіанту 15 є ті сполуки варіантів 2-14, в яких R3 є воднем, галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6 алкенілом, C2-C6алкінілом, C1C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси або C3-C8циклоалкілом. Сполуками Варіанту 16 є ті сполуки варіанту 15, в яких R3 є воднем, галогеном, -CN, C1C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкокси або C3-C8циклоалкілом. Сполуками Варіанту 17 є ті сполуки варіанту 16, в яких R 3 є C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом або C1-C6галоалкокси. Сполуками Варіанту 18 є ті сполуки варіантів 1-17, в яких R3 є C1-C6алкілом або C1C6галоалкілом. Сполуками Варіанту 19 є ті сполуки варіанту 18, в яких R3 є метилом або трифторметилом. Сполуки Варіанту 19-а включають ті сполуки варіантів 2-26, в яких -A-R2 є -C1-C6алкокси, -C1C6алкіламідо або моно- або ди-(C1-C6)алкіламіно, і в яких алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена C1-C6 алкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або Nгідроксиамінокарбонілом. Сполуками Варіанту 20 є ті сполуки варіантів 2-19, в яких А є зв'язком, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)- або -S(O)2N(R7)-. Сполуками Варіанту 21 є ті сполуки варіанту 20, в яких А є -N(R7)C(O)-. Сполуками Варіанту 22 є ті сполуки варіантів 2-21, в яких R2 є воднем, C1-C6алкілом, C1C6галоалкілом, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, (C3-C8 циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом, (арилокси)C1-C6алкілом або (гетероарилокси)C1C6алкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арила або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R10. Сполуками Варіанту 23 є ті сполуки варіанту 22, в яких R 2 є C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, (C3-C8циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом або (арилокси)C1-C6алкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R10. Сполуками Варіанту 24 є ті сполуки варіанту 23, в яких R 2 є C1-C6алкілом або C1C6галоалкілом. Сполуками Варіанту 25 є ті сполуки варіанту 24, в яких R2 є C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 26 є ті сполуки варіанту 25, в яких R2 є трет-бутилом. Сполуками Варіанту 27 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких -A-R2 є -N(R7) C(O)(C1-C6алкілом). Сполуками Варіанту 28 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких -A-R2 є -NHC(O)(трет-бутил). Сполуками Варіанту 29 є ті сполуки варіантів 2-28, в яких R1 є R1-A. Сполуками Варіанту 30 є ті сполуки варіанту 29, в яких R 1-A є воднем, галогеном, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -S(C1-C6алкіл), -SO(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (C3-C8циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом, (гетероциклил)C1-Cалкілом, -OR9, -SR9 або -NHR9, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 31 є ті сполуки варіанту 30, в яких R1-A є воднем, галогеном, -CN, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6алкокси, -S(C1-C6алкіл), -SO(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, -OR9 або -NHR9, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), -S(C1C6алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкіл), -C(O)(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -NHCO(C1-C6алкіл), -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2 або -NHCO2(C1C6алкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю -CO2(C1-C6)алкілом або -CON(H)OH. 5 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуками Варіанту 32 є ті сполуки варіанту 31, в яких R1-A є воднем, галогеном, -CN, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6алкокси, -S(C1-C6алкіл), -SO(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом или гетероциклілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 33 є ті сполуки варіанту 32, в яких R 1-A є воднем, галогеном, -CN, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, -S(C1-C6алкіл), -SO(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), або -CONH2, де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 34 є ті сполуки варіанту 33, в яких R1-A є воднем, галогеном, -NH(C1C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, -S(C1-C6 алкіл), -SO(C1-C6алкіл) або -SO2(C1C6алкіл), де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 35 є ті сполуки варіанту 34, в яких R 1-A є -NH(C1-C6алкіл), -N(C1C6алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6алкокси, -S(C1-C6алкіл) або -SO2(C1-C6алкіл), де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 36 є ті сполуки варіанту 34, в яких R 1-A є воднем, галогеном, C1C6алкілом або C1-C6алкокси, де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкокси, C1C6галоалкілом, C1-C6алкокси, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2 або C1-C6 галоалкокси. Сполуками Варіанту 37 є ті сполуки варіанту 36, в яких R 1-A є C1-C6 алкокси, необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 38 є ті сполуки варіанту 36, в яких R1-A є галогеном. Сполуками Варіанту 39 є ті сполуки варіанту 32, в яких R1-A є C3-C8 циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуки Варіанту 39-А включають ті сполуки варіанту 39, в яких R 1-A є піперидинілом, заміщеним одним або двома R8, де один R8 є ціано, галогеном, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4алкенілом, заміщеним C1-C3 алкоксикарбонілом, або C1-C6галоалкілом. Сполуки Варіанту 39-В включають ті сполуки варіанту 39, в яких R 1-A є піперидинілом, заміщеним одним або двома R8, де один R8 є ціано, галогеном -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4алкеніл, заміщеним C1-C3 алкоксикарбонілом или N-гідроксиамінокарбонілом, або трифторметилом. Сполуками Варіанту 40 є ті сполуки варіанту 39, в яких R 1-A є арилом або гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група арилу або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 41 є ті сполуки варіанту 40, в яких R 1-A є арилом, необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -CONH2, -NH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1C6алкіл)2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілом, C2-C4алкенілом, заміщеним C1-C3алкоксикарбонілом, або C1-C6 галоалкокси. Сполуками Варіанту 42 є ті сполуки варіанту 40, в яких R 1-A є гетероарилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -NH2, -CONH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1C6алкіл)2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілом, C2-C4алкенілом, заміщеним C1-C3алкоксикарбонілом або N-гідроксиамінокарбонілом, або C1-C6галоалкокси. Сполуки Варіанту 42-А включають ті сполуки варіанту 40, в яких R1-A є фенілом або піридилом, де кожен феніл і піридил заміщений одним або двома R 8, де один R8 є C1-C6алкокси, C1-C6алкіламідо або моно- або ди-(C1-C6) алкіламіно, і де алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена C1-C6алкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або Nгідроксиамінокарбонілом. Сполуки Варіанту 42-В включають ті сполуки варіанту 40, в яких R1-A є фенілом, заміщеним одним або двома R8, де один R8 є ціано, галогеном, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4алкенілом, заміщеним C1-C3 алкоксикарбонілом або Nгідроксиамінокарбонілом, або C1-C2галоалкілом. Сполуки Варіанту 42-С включають ті сполуки варіанту 40, в яких R 1-A є піридилом, заміщеним одним або двома R8, де один R8 є ціано, галогеном, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4алкенілом, заміщеним C1-C3 алкоксикарбонілом або Nгідроксиамінокарбонілом або C1-C2галоалкілом. 6 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки Варіанту 42-D включають ті сполуки варіанту 40, в яких R1-A є фенілом або піридилом, де кожний феніл і піридил заміщений одним або двома R 8, де один R8 є C1C3алкокси, C1-C3алкіламідо або моно- або ди-(C1-C3)алкіламіно, і де алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена C1-C3алкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або N-гідроксиамінокарбонілом. Сполуками Варіанту 43 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких R1-A є -OR9 або -NHR9; де R9 є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (C 3-C8циклоалкіл)C1C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом або (гетероцикліл)C1-C6алкілом, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6 алкокси, C1C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 44 є ті сполуки варіантів 2-28, в яких R1 є R1-В. Сполуками Варіанту 45 є ті сполуки варіанту 44, в яких R1 є -RX-RY-RZ-RW , де RX є зв'язком, -O-, -N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C6алкілом; RY є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожен з них необов'язково заміщений групою R8; RZ є зв'язком, C1-C6алкіленом, -O-, -O(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4 алкілен)O-, -N(R7)-, -(C1C4алкілен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4алкілен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4алкілен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- або -C(O)N(R7)(C1-C4 алкілен)-; та RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 46 є ті сполуки варіанту 45, в яких R1 є -RX-RY-RZ-RW , де RX є зв'язком, -O-, -N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C6алкілом; RY є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8; RZ є зв'язком, C1-C6алкіленом, -C(O)-, -C(O)(C1-C4алкілен)- або -C(O)N(R7)-; та RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 47 є ті сполуки варіанту 45, в яких R1 є -RX-RY-RZ-RW , де RX є зв'язком, -O-, -N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C6алкілом; RY є арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8; RZ є зв'язком, C1-C6алкіленом, -O-, -O(C1-C4алкілен)-, -(C1-C4алкілен)O-, -N(R7)-, -(C1C4алкілен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4алкілен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4алкілен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- або -C(O)N(R7)(C1-C4 алкілен)-; та RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 48 є ті сполуки варіанту 47, в яких R1 є -RX-RY-RZ-RW , де RX є зв’язком -O-, -N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C6алкілом; RY є гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R 8; RZ є зв'язком, C1-C6алкіленом, -O-, -O(C1-C4алкілен)-, -(C1-C4алкілен)O-, -N(R7)-, -(C1C4алкілен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4алкілен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4алкілен)C(O)-, -N(R7)C(O)- або -C(O)N(R7)-; та RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 49 є ті сполуки варіантів 44-48, в яких RY є піперидинілом, піперазинілом або піридинілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R 8. Сполуками Варіанту 50 є ті сполуки варіантів 44-49, в яких RW є фенілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом або піридинілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 51 є ті сполуки будь-яких з варіантів 44-50, в яких -A-R2 є воднем. Сполуками Варіанту 52 є ті сполуки будь-яких з варіантів 44-51, в яких R3 є воднем або галогеном. Сполуками Варіанту 53 є ті сполуки варіанту 52, в яких R3 є воднем. Сполуками Варіанту 54 є ті сполуки варіанту 1, в яких ці сполуки можуть мати будь-яку з 7 UA 112854 C2 формул I-C, I-D або I-E: R5 R5 Z N Z Z N R4 Z R3 N R1 R5 R4 A R2 N R3 N R1 R5 A R2 Z Z R5 I-D I-C A R2 R5 N Z N R3 N R1 R4 Z Z R5 I-E. 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуками Варіанту 55 є ті сполуки варіанту 54, в яких кожен R 5 незалежно є воднем, галогеном, C1-C6алкілом, C3-C8циклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома R10; де R10 є галогеном, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкокси, C1C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6алкіл) або -NHCO2(C1C6алкіл). Сполуками Варіанту 56 є ті сполуки варіанту 55, в яких кожен R5 незалежно є воднем, галогеном або C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 57 є ті сполуки варіанту 56, в яких кожен R5 незалежно є воднем. Сполуками Варіанту 58 є ті сполуки будь-яких з варіантів 54-57, в яких R4 є воднем, галогеном або C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 59 є ті сполуки варіанту 58, в яких R4 є воднем. Сполуками Варіанту 60 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-59, в яких кожен Z є CR6. Сполуками Варіанту 61 є ті сполуки варіанту 60, в яких кожен R 6 незалежно є воднем, галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси або C1-C6галоалкокси. Сполуками Варіанту 62 є ті сполуки варіанту 61, в яких кожен R 6 незалежно є воднем, галогеном або C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 63 є ті сполуки варіанту 62, в яких кожен R6 незалежно є воднем. Сполуками Варіанту 64 є ті сполуки будь-яких з варіантів 54-63, в яких R3 є воднем, галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкілом, C2-C6алкенілом, C2C6алкінілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкокси або C3-C8циклоалкілом. Сполуками Варіанту 65 є ті сполуки варіанту 64, в яких R 3 є воднем, галогеном, -CN, C1C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкокси або C3-C8циклоалкілом. Сполуками Варіанту 66 є ті сполуки варіанту 65, в яких R 3 є C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом або C1-C6галоалкокси. Сполуками Варіанту 67 є ті сполуки варіанту 66, в яких R 3 є C1-C6алкілом або C1C6галоалкілом. Сполуками Варіанту 68 є ті сполуки варіанту 67, в яких R3 є метилом або трифторметилом. Сполуками Варіанту 69 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-68, в яких А є зв'язком, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)- або -S(O)2N(R7)-. Сполуками Варіанту 70 є ті сполуки варіанту 69, в яких А є -N(R7)C(O)-. Сполуками Варіанту 71 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-70, в яких R2 є C1-C6алкілом, C1-C6галоалкілом, C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, (C3-C8циклоалкіл)C1-C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом або (арилокси)C1-C6алкіл, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R 10. 8 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуками Варіанту 72 є ті сполуки варіанту 71, в яких R 2 є C1-C6алкілом або C1C6галоалкілом. Сполуками Варіанту 73 є ті сполуки варіанту 72, в яких R2 є C1-C6алкілом. Сполуками Варіанту 74 є ті сполуки варіанту 73, в яких R2 є трет-бутилом. Сполуками Варіанту 75 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-74, в яких -A-R2 є -N(R7)C(O)(C1-C6алкіл). Сполуками Варіанту 76 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-74, в яких -A-R2 є NHC(O)(трет-бутил). Сполуками Варіанту 77 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких R1 є воднем, галогеном, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкіл, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6алкіл) або -SO2(C1-C6алкіл), де кожна група алкіла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або кількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, C1-C6алкілом, C2-C6алкенілом, C2-C6алкінілом, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6алкіл), (C1-C6 алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), -S(C1C6алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкіл), -C(O)(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1C6алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6алкіл), -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 або -NHCO2(C1-C6алкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю -CO2(C1-C6)алкілом або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 78 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких R1 є C3C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. де R8 є галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6 алкіл)2, -NH(C1C6алкіл)-OH, -NH(C1-C6алкіл)-(C1-C6алкокси), -C1-C6алкокси-OH, -C1-C6алкокси-(C1-C6алкокси), C1-C6алкілом, C2-C6алкінілом, C2-C6алкінілом, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілом, C1-C6алкокси, C1C6галоалкокси, гідрокси(C1-C6 алкіл), (C1-C6алкокси)C1-C6алкілом, аміно(C1-C6алкіл), -S(C1C6алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C6алкіл), -C(O)(C1-C6алкіл), -SO2(C1-C6алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкіл), -CON(C1-C6алкіл)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6алкіл), -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 або -NHCO2(C1-C6алкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю -CO2(C1-C6)алкілом або -CONH(OH). Сполуками Варіанту 79 є ті сполуки варіанту 78, в яких R 1 є арилом або гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група арилу або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома R8. Сполуками Варіанту 80 є ті сполуки варіанту 79, в яких R 1 є арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома R8; де R8 є галогеном, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкокси, C1C6галоалкіл, C1-C6алкокси, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 або C1-C6 галоалкокси. Сполуками Варіанту 81 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких R1 є -OR9 або -NHR9; де R9 є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (C 3-C8циклоалкіл)C1C6алкілом, (арил)C1-C6алкілом, (гетероарил)C1-C6алкілом або (гетероцикліл)C1-C6алкілом, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6 алкокси, C1C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу або -CONH(OH). Сполуками Варіанту 82 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких R1 є -RX-RY-RZ-RW , де RX є зв'язком, -O-, -N(R7)- або -C(O)-; де R7 є воднем або C1-C6алкілом; RY є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою R8; RZ є зв'язком, C1-C6алкіленом, -O-, -O(C1-C4алкілен)-, -(C1-C4алкілен)O-, -N(R7)-, -(C1C4алкілен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4алкілен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкілен)-, -(C1-C4алкілен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- або -C(O)N(R7)(C1-C4алкілен)-; та RW є C3-C8циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою R8. Сполуками Варіанту 83 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких R1-A є NR9R11, де R9 є C3-C8циклоалкіл-C(O)-, арил-C(O)-, гетероарил-C(O)-, гетероцикліл-C(O)-, арил-SO2або гетероарил-SO2-, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6 алкілу, C2-C6алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6галоалкокси, 9 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CO2(C1-C6)алкілу, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6 алкенілу, необов'язково заміщеного C1-C3алкоксикарбонілом, або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 84 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких R1-A є NHR9, де R9 є C5-C6гетероцикліл-C(O)-, піридилкарбонілом, бензоїлом, бензолсульфонілом, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілу, C2-C6алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу, -SO2NH2, CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6алкенілу, необов'язково заміщеного C1-C3 алкоксикарбонілом, або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 85 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких R1-A є NHR9, де R9 є бензоїлом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілу, C2-C6алкінілу, C1-C6 алкокси, C1-C6галоалкілу, C1-C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6алкенілу, необов'язково заміщеного C1C3алкоксикарбонілом, або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 86 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких R1-A є NHR9, і R9 є бензоїлом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 алкіл), -N(C1-C6алкіл)2, C1-C6алкілу, C2C6алкінілу, C1-C6алкокси, C1-C6 галоалкілу, C1-C6галоалкокси, -CO2(C1-C6)алкілу, -SO2NH2, CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6алкенілу, необов'язково заміщаємого C1-C3 алкоксикарбонілом, або -CON(H)OH. Сполуками Варіанту 87 є ті сполуки будь-якого з варіантів 39-43 або 83-86, в яких А є – CONH-, а R2 є C1-C6алкілом або C1-C6алкілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 з R10; де R10 є галогеном, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C3алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, C1-C3алкілом, C2C4алкенілом, C2-C3алкінілом, C1-C3алкокси, C1-C2галоалкілом, C1-C3алкокси, гідрокси(C1C3алкіл), (C1-C3алкокси)C1-C3алкілом, аміно(C1-C3алкіл), -CO2H, -CO2(C1-C3алкіл), -SO2(C1C3алкіл), -CONH2, -CONH(C1-C3алкіл), -CON(C1-C3алкіл)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C3алкіл) або -NHCO2(C1-C6 алкіл). У цьому описі представлені також фармацевтичні композиції, що включають сполуки по будь-якому з варіантів 1-82 і фармацевтично прийнятний носій, розчинник, ад'ювант або розріджувач. У цьому описі додатково представлені способи інгібування сигнального шляху Hedgehog у зразку, що включають взаємодію цього зразка з однією або декількома сполуками за будь-яким з варіантів 1-82. Конкретніше, у цьому описі представлені способи лікування раку, способи, що включають введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з варіантів 1-82. Конкретні види раку включають базальноклітинну карциному, рак легенів, рак молочної залози, рак підшлункової залози і рак передміхурової залози. У цьому описі додатково представлені способи інгібування ангіогенезу. Ці способи включають введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з варіантів 1-82. Терапевтичні застосування Способи, сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу відносяться до інгібування активації сигнального шляху Hedgehog. Така активація сигнального шляху Hh може залежати від ліганда Hh або виникати незалежно від ліганда Hh. Способи, сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватись для регуляції або інгібування проліферації та/або диференціювання клітин, як in vitro, так і in vivo; прикладами такого застосування є запобігання зростанню гіперпроліферативних клітин і утворення тканин із стволових клітин. У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції, представлені в цьому описі, застосовні при інгібуванні аберантного стану або стану проліферативного зростання через зниження функції фенотипів Patched, збільшення функції фенотипів Smoothened, збільшення функції фенотипів Gli і надекспресії фенотипів ліганда Hh. У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції, представлені в цьому описі, застосовні для інгібування передачі сигналу Hedgehog у нормальних або пухлинних клітинах або тканинах, які не мають мутацій, що активують шлях Hedgehog. Один аспект цього винаходу відноситься до інгібування або зниження активності сигнального шляху Hedgehog у зразку, як in vitro, так і in vivo, з використанням сполуки або 10 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичної композиції,представленої в цьому описі. Зразок може бути в одній або декількох формах. Приклади зразків, використаних у цьому винаході, включають, без обмежень, компоненти шляху Hedgehog у рекомбінантній клітинній системі, в очищеному зразку, у частково очищеному зразку, у культивованих клітинах, у клітинних екстрактах, у клітинах біопсії і їх екстрактах, у рідинах організму (наприклад, крові, сироватці, сечі, фекаліях, слині, спермі, сльозах) і їх екстрактах. Наприклад, спосіб за даним винаходом може включати взаємодію клітини, in vitro або in vivo, з антагоністом Smoothened. У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу є антагоністами, що інгібують активацію передачі сигналу Hedgehog за рахунок зв'язування з Smoothened. У деяких варіантах білки сигнального шляху Hedgehog, що слідують за Smoothened (наприклад, Gli), інгібуються також у клітині, in vitro або in vivo, окрім інгібування Smoothened. Наприклад, може інгібуватись синтез, експресія, регуляторний стан, стабілізація, розташування в клітині та/або активність білка(-ів) Gli. В іншому варіанті цього винаходу представлене лікування пацієнта введенням цьому пацієнтові сполуки або фармацевтичної композиції,представленої в цьому описі. Пацієнт, який проходить лікування, може страждати на розлад, проявляти симптоми розладу або мати ризик розвитку розладу або рецидиву розладу. Лікування пацієнта може лікувати, виліковувати або зцілювати пацієнта від цього розладу. Альтернативно, лікування пацієнта може запобігати, полегшувати, зменшувати, послабляти або покращувати цей розлад. Альтернативно, лікування пацієнта може впливати або змінювати симптоми розладу або схильність до розладу. Розладами, які можна лікувати, є ті розлади, при яких інгібування сигнального шляху Hedgehog інгібує прогрес розладу. Наприклад, хворі клітини або тканини можуть безпосередньо знищуватись або інгібуватись у результаті інгібування сигнального шляху Hedgehog. Альтернативно, інгібування сигнального шляху Hedgehog може призводити до стабілізації білків, які, у свою чергу, інгібують хворі клітини або тканини. Альтернативно, інгібування сигнального шляху Hedgehog може інгібувати здатність інших білків активувати хворі клітини або тканини. Релевантні, не обмежуючі розлади, які можна лікувати введенням пацієнтові сполуки або фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі, включають: проліферативні захворювання, особливо ракові; шкірні розлади, наприклад, дерматоз, такий як атопічний дерматит і псоріаз; розлади кісткової гіпертрофії, наприклад, акромегалія і макроцефалія; і судинні проліферативні розлади. Крім того, усі способи, сполуки і композиції, представлені в даному документі, мають терапевтичне і косметичне застосування, включаючи регуляцію формування кісток і хрящів і їх відновлення, регуляцію нервових тканин і регуляцію гематопоетичної функції. Сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні фіброзу печінки. Застосовні розлади включають також будь-які розлади, активність яких може регулюватись інгібуванням сигнального шляху Hedgehog. Застосовні розлади включають також ті, в яких наявність, збереження або прогресування розладу опосередковане зниженням функції фенотипів Patched, збільшенням функції фенотипів Smoothened, збільшенням функції фенотипів Gli і надекспресією фенотипів ліганда Hh. Сполуки і фармацевтичні композиції, представлені у цьому описі, особливо корисні для лікування раку. Рак, як обумовлено в даному документі, описує розлад, що характеризується неконтрольованою або дерегульованою клітинною проліферацією, аномальним клітинним диференціюванням, аномальною здатністю вторгатись у навколишні тканини і неправильною здатністю створювати нове зростання в ектопічних ділянках. Рак, як обумовлено в даному документі, відноситься як до первинного, так і до метастатичного раку. Виліковні види раку включають як тверді пухлини, так і гематологічні (кровеносні) типи раку, і ці пухлини можуть виникати в будь-якому місці організму, включаючи шкіру, тканини, органи, кістки, хрящі, кров і судини. Виліковні види раку можуть бути як у дорослих, так і у дітей. У деяких варіантах сполуки або фармацевтична композиція, представлені у цьому описі, використовується для лікування пацієнта, який страждає на рак або має ризик розвитку або рецидиву раку. Не обмежуючі приклади ракових захворювань, які можна лікувати сполуками і фармацевтичними композиціями, представленими у цьому описі, включають гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, адренокортикальну карциному, рак, пов'язаний зі СНІДом, анальний рак, рак апендикса, астроцитому, атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак молочної залози, пухлини бронхів, лімфому Беркітта, карциноїдні пухлини, рак шийки матки, хордому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічні мієлопроліферативні розлади, рак ободової кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, лімфому Т-клітин шкіри, рак ендометрію, епендимобластому, епендимому, рак стравоходу, естезіонейробластому, 11 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сімейство пухлин саркоми Юїнга, позачерепну ембріонально-клітинну пухлину, позагонадну ембріонально-клітинну пухлину, рак жовчного міхура, гастральний (шлунковий) рак, шлунковокишкову стромальну пухлину (GIST), гестаційну трофобластную пухлину, гліому (дорослих), гліому (ствола мозку у дітей), лейкоз ворсистих клітин, рак голови і шиї, рак серця, гепатоцелюлярний рак (печінки), лімфому Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, внутрішньоочну меланому, пухлини острівкових клітин, саркому Капоши, нирковий (нирково-клітинний) рак, лангергансоклітинний гістіоцитоз, рак гортані, рак губ і ротової порожнини, рак печінки, медуллобластому, медуллоепітеліому, меланому, карциному клітин Меркеля, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї з прихованою причиною, рак рота, синдроми множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні неоплазми, рак носової порожнини і навколоносових синусових пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легенів, рак рота, рак ротоглотки, остеосаркому і злоякісну фіброзну гистіоцитому кісток, рак яєчників, епітеліальний рак яєчників, рак ембріональних клітин яєчників, рак підшлункової залози, папіломатоз, рак паращитовидной залози, рак статевого члена, рак глотки, паренхімні пухлини шишковидної залози, пінеобластому, пухлину гіпофіза, плевролегеневу бластому, первинну лімфому центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, ректальний рак, нирково-клітинний рак (рак нирок), ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинних залоз, синдром Сезарі, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкого кишковика, саркому м'яких тканин, плоскоклітинну карциному, рак шлунку (гастральний рак), приметильні нейроектодермальні пухлини, розташовані над мозочковим наметом, тестикулярний рак, рак горла, тимому і тимусну карциному, рак щитовидної залози, рак перехідних клітин ниркової лоханки і сечоводу, уретральний рак, маткову саркому, вагінальний рак, рак жіночих зовнішніх статевих органів, макроглобулінемію Вальденстрема і пухлину Вільмса. У деяких варіантах сполука или фармацевтична композиція, представлені у цьому описі, використовуються для лікування пацієнта, який страждає на або має ризик розвитку рецидиву раку, вибраного з групи, що складається з базальноклітинної карциноми, раку молочної залози, колоректального раку, раку шлунку, гліобластоми, гематологічного раку, раку печінки, раку легень, медуллобластоми, меланоми, раку яєчників, раку підшлункової залози і раку передміхурової залози. У деяких варіантах і для деяких розладів, антагоніст Smoothened, представлений у цьому описі, використовується для лікування розладу в комбінації з іншим терапевтичним засобом, що вже одобрений або схвалений відповідними керуючими органами як придатний для лікування даного розладу. Антагоніст Smoothened даного розкриття може вводитись у лікарській формі як окремо, так і в єдиній комбінованій дозі з іншим терапевтическим засобом. Якщо антагоніст Smoothened цього винаходу або інший агент вводяться окремо, то вони можуть вводитись одночасно або антагоніст Smoothened може вводитись першим, або першим може вводитись інший терапевтичний засіб. Фармацевтичні композиції В іншому аспекті цього винаходу представлені композиції, що містять одну або декілька сполук, описаних у даному документі по відношенню до формули (I), і відповідний носій, формотворний засіб або розчинник. Точна природа носія, формотворного засобу або розчинника залежить від заданого застосування композиції, і може варіюватись від придатної або прийнятної для застосування у ветеринарії до придатної або прийнятної для застосування в медицині. Композиція може необов'язково містити одну або декілька додаткових сполук. При використанні для лікування або запобігання таким захворюванням, сполуки, описані в даному документі, можуть вводитись самостійно, у вигляді сумішей однієї або декількох сполук або в суміші або комбінації з іншими засобами, застосовними для лікування таких захворювань та/або симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями. Сполуки можуть також вводитись у суміші або в комбінації із засобами, застосовними для лікування інших розладів або захворювань, такими як стероїди, мембранні стабілізатори, інгібітори 5LO, інгібітори синтезу лейкотрієну і рецепторні інгібітори, інгібітори перемикання ізотипу IgE або синтезу IgE, перемикання ізотипу IgG або синтезу IgG, -агоністи, інгібітори триптази, аспірин, інгібітори COX, метотрексат, анти-TNF ліки, ретуксин, інгібітори PD4, інгібітори p38, інгібітори PDE4 і антигістамін, щоб назвати деякі. Сполуки можуть вводитись у формі сполук per se, або у вигляді фармацевтичних композицій, що включають сполуку. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку(-и), можуть вироблятись шляхом традиційних процесів змішування, розчинення, гранулювання, розтирання для отримання драже, емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Композиції можуть бути складені стандартним чином з використанням одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв, 12 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинників, формотворних засобів або допоміжних речовин, які полегшують переробку сполук у композиції, які можуть використовуватись фармацевтично. Сполуки можуть бути складені у фармацевтичну композицію per se, або у формі гідрата, сольвата, N-оксида або фармацевтично прийнятної солі, як описано раніше. Як правило, такі солі краще розчиняються у водних розчинах, ніж відповідні вільні кислоти і основи, проте можуть також утворюватись солі, що мають слабкішу розчинність, ніж відповідні вільні кислоти і основи. Фармацевтичні композиції можуть набувати форму, придатну практично для будь-яких способів введення, включаючи, наприклад, локальний, очний, пероральний, буккальний, системний, назальний, ін'єкційний, трансдермальний, ректальний, вагінальний і так далі, або форму, придатну для введення інгаляцією або інсуфляцією. Для локального застосування сполука(-и) може бути складена в композиції у вигляді розчинів, гелів, мазей, кремів, суспензії і так далі, як добре відомо в даній області. Системні композиції включають композиції, призначені для введення ін'єкціями, наприклад, підшкірними, внутрішньовенними, внутрішньом'язовими, інтратекальними або внутрішньочеревними ін'єкціями, а також композиції, призначені для трансдермального, трансмукозального, перорального або пульмонального введення. Композиції, що застосовуються для ін'єкцій, містять стерильні суспензії, розчини або емульсії активної сполуки(-ук) у водних або масляних рідких носіях. Композиції можуть містити також рецептурні добавки, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у формі разової дози, наприклад, в ампулах, або упаковках для багатократного прийому, і можуть містити добавку консерванта. Альтернативно, композиція для ін'єкцій може бути представлена в порошковій формі для розбавлення у відповідному рідкому носієві, включаючи, але не обмежуючись цим, стерильну апірогенну воду, буфери, розчин декстрози і так далі, безпосередньо перед застосуванням. З цією метою активна сполука(-и) може бути висушена будь-яким відомим у даній області способом, таким як ліофілізація, і розбавлена перед застосуванням. Для трансмукозального введення в рецептурі використовуються змочуючі агенти, відповідні перешкоді, через яку повинна пройти композиція. Такі змочуючі агенти відомі в даній області. Для перорального введення фармацевтичні композиції можуть приймати, наприклад, форму пастилок, пігулок або капсул, отриманих традиційними способами з фармацевтично прийнятними формотворними засобами, такими як зв'язуючі речовини (наприклад, прежелатинізований маїсовий крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропіл-метилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащуючі речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); засоби, що поліпшують розпадаємість пігулок (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крахмалгліколят); або зволожуючі засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). Пігулки можуть бути покриті, наприклад, цукрами, плівками або ентеросолюбільними покриттями по добре відомим у даний області способам. Рідкі композиції для перорального введення можуть приймати, наприклад, форму еліксирів, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розбавлення водою або іншим придатним рідким носієм перед використанням. Такі рідкі композиції можуть бути приготовані стандартними способами з фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендуючі засоби (наприклад, сироп сорбіту, похідні целюлози або гідрогеновані їстівні жири); емульгуючі агенти (наприклад, лецитин або гуміарабік; неводні рідкі TM носії (наприклад, мигдалеве масло, маслянисті ефіри, етиловий спирт, Cremophore або фракціоновані рослинні олії; і консерванти (наприклад, метил або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). Композиції, за потреби, можуть також містити буферні солі, консерванти, ароматизатори, барвники і підсолоджувачі. Композиції для перорального введення, як відомо, можуть бути відповідним чином складені для забезпечення контрольованого вивільнення сполуки. Для буккального введення, композиції можуть набувати форму пігулок або пастилок, складених традиційним способом. Для ректального і вагінального шляху введення, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді розчинів (для утримуючих клізм), супозиторіїв або мазей, що містять стандартні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди. Для назального введення або введення інгаляцією або інсуфляцією, сполука(-и) може зручно доставлятись у формі аерозольного спрея з упаковок під тиском або розпилювачів, з використанням відповідного пропелента, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, фторвуглеців, діоксиду вуглецю або іншого 13 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідного газу. В разі аерозоля під тиском разова доза може визначатись за рахунок клапана для упорскування дозованої кількості. Капсули і картриджи для використання в інгаляторі або інсуфляторі (наприклад, капсули і картриджи, що включають желатин) можуть містити порошкову суміш сполуки і відповідної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. Для очного введення, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді розчину, емульсії, суспензії і так далі, придатної для введення через очі. У даній області відомі різні рідкі носії, придатні для введення сполук через очі. Для пролонгованої доставки, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді препарату депо для введення імплантацією або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Сполука(-и) може бути введена в композицію з прийнятними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у відповідному маслі) або іонообмінними смолами, або у вигляді слабкорозчинних похідних, наприклад, слабкорозчинної солі. Альтернативно, можуть використовуватись трансдермальні системи доставки, випущені у вигляді клійких дисків або пластирів, які повільно вивільняють сполуку(-и) для черезшкірної абсорбції. Для цієї мети можуть використовуватись підсилювачі проникності для полегшення трансдермальної проникності сполуки(-к). Альтернативно, можуть використовуватись інші фармацевтичні системи доставки. Ліпосоми і емульсії є добре відомими прикладами засобів доставки, які можуть використовуватись для доставки сполуки(-к). Можуть також використовуватись деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид (ДМСО), хоча зазвичай ціною вищої токсичності. Фармацевтичні композиції, при необхідності, можуть бути представлені в упаковці або розпилювальному пристрої, який може містити одну або декілька разових лікарських форм, що містять сполуку(-и). Упаковка може містити, наприклад, металеву фольгу або пластикову плівку, як у блістерній упаковці. Упаковка або розпилювальний пристрій можуть супроводжуватись інструкціями по застосуванню. Сполука(-и), представлена в цьому описі, або її композиції, зазвичай використовується в кількості, ефективній для досягнення заданого результату, наприклад, у кількості, ефективній для лікування або запобігання конкретному захворюванню, що підлягає лікуванню. Під терапевтичною користю мається на увазі знищення або покращення основного розладу, що підлягає лікуванню, та/або знищення або поліпшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з основним розладом, так що пацієнт відзначає поліпшення самопочуття або стану, не дивлячись на те, що пацієнт може все ще бути ураженим основним розладом. Терапевтична користь також зазвичай включає припинення або уповільнення прогресу захворювання, незалежно від реалізації позитивної динаміки. Кількість сполуки(-к), що вводиться, залежить від різних чинників, включаючи, наприклад, конкретний показ, що підлягає лікуванню, спосіб введення, необхідність отримання профілактичної або терапевтичної користі, серйозність показу, що підлягає лікуванню, і вік і вага пацієнта, біодоступність конкретної сполуки(-к), швидкість і ефективність перетворення сполуки на активні ліки при вибраному способі введення і так далі. Визначення ефективної дози сполуки(-к) для конкретного застосування і способу введення знаходиться в межах можливостей фахівця в даній області. Ефективні дози спочатку можуть бути оцінені за аналізами активності і метаболізму in vitro. Наприклад, може бути визначена первинна доза сполуки для застосування на тваринах для досягнення концентрації метаболіта активної сполуки в кровотоку або сироватці, що рівна або перевищує значення IC 50 конкретної сполуки, виміряного в аналізі in vitro. Розрахунок доз для досягнення таких концентрацій в кровотоку або сироватці, з урахуванням біодоступності конкретної сполуки при заданому способі введення, знаходиться в межах можливостей фахівців в даній області. Первинні дози сполуки можуть бути також оцінені за даними in vivo, таким як моделі на тваринах. Моделі на тваринах, придатні для випробування ефективності активних метаболітів при лікуванні або запобіганні різним захворюванням, описаним вище, добре відомі в даній області. Також добре відомі моделі на тваринах, придатні для випробування біодоступності та/або метаболізму сполук в активні метаболіти. Фахівці в даній області можуть легко адаптувати таку інформацію для визначення доз конкретних сполук, придатних для введення людині. Дозування зазвичай знаходяться в діапазоні від близько 0,0001 мг/кг/день, 0,001 мг/кг/день, або 0,01 мг/кг/день до близько 100 мг/кг/день, але можуть бути вище або нижче, в залежності, окрім інших чинників, від активності активного метаболіта сполуки, біодоступності цієї сполуки, кінетики її метаболізму і інших фармакокінетичних властивостей, способу введення і інших різних чинників, розглянутих вище. Дозування і інтервали можуть регулюватись індивідуально для забезпечення вмісту сполуки(-к) та/або активного метаболіта сполуки(-к) у плазмі, якого вистачає для підтримки терапевтичного або профілактичного ефекту. Наприклад, сполуки 14 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть вводитись один раз на тиждень, кілька разів на тиждень (наприклад, через день), один раз на день або кілька разів на день, в залежності, окрім іншого, від способу введення, конкретного показу, що підлягає лікуванню, і вирішення лікаря, що лікує. В разі локального введення або селективного поглинання, як у разі локального місцевого введення, ефективна локальна концентрація сполуки(-к) та/або активного метаболіта сполуки(-к) може бути не пов'язана з концентрацією в плазмі. Фахівці в даній області можуть оптимізувати ефективні локальні дози без зайвих експериментів. Визначення Наступні терміни і вирази, що використовуються в цьому документі, мають вказані значення. Перед термінами, що використовуються в цьому документі, або після них може використовуватись одинарна риска, «-», або подвійна риска, «=» для вказівки порядку зв'язку між названим замісником і його первинним фрагментом; одинарна риска вказує одинарний зв'язок, а подвійна риска вказує подвійний зв'язок. За відсутності одинарної або подвійної риски слід розуміти, що між замісником і первинним фрагментом утворюється одинарний зв'язок; далі, замісники слід читати «зліва направо», якщо риска не вказує інше. Наприклад, C 1C6алкоксикарбонілокси і -OC(O)C1-C6алкіл позначають однакову функціональність; точно так само, арилалкіл і –алкіларил позначають однакову функціональність. Термін «алкеніл», використаний у даному документі, позначає прямий або розгалужений вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, якщо не вказане інше, і що містить, щонайменше, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Ілюстративні приклади алкеніла включають, але не обмежуючись цим, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл, 3-деценіл і 3,7-диметилокта-2,6-дієніл. Термін «алкокси», використаний у даному документі, позначає алкілову групу, як описано в даному документі, приєднану до первинного молекулярного фрагмента через атом кисню. Ілюстративні приклади алкокси включають, але не обмежуючись цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси. Термін «алкіл», використаний в цьому документі, позначає прямий або розгалужений вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, якщо не вказане інше. Ілюстративні приклади алкілу включають, але не обмежуючись цим, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, нбутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил. Якщо «алкілова» група є зв'язуючою групою між двома іншими фрагментами, то вона також може мати пряму або розгалужену будову; приклади включають, але не обмежуючись цим -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-. Термін «алкілен» відноситься до двовалентної алкілової групи. «Алкіленовий ланцюг» є поліметиленовою групою, тобто -(CH2)n-, де n є позитивним цілим числом, бажано, від одного до шести, від одного до чотирьох, від одного до трьох, від одного до двох або від двох до трьох. Заміщений алкіленовий ланцюг є поліметиленовою групою, в якій один або декілька метиленових атомів водню заміщені замісником. Відповідні замісники включають замісники, описані нижче для заміщених аліфатичних груп. Алкіленовий ланцюг може бути також заміщений в одному або декількох положеннях аліфатичними групами або заміщеними аліфатичними групами. Термін «алкініл», використаний у даному документі, позначає пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 10 вуглецевих атомів і що містить, щонайменше, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Ілюстративні приклади алкініла включають, але не обмежуючись цим, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл. Термін «арил», використаний у даному документі, позначає ароматичну вуглеводневу кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне ароматичне кільце, наприклад, феніл (тобто моноциклічний арил), або біциклічну кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне ароматичне вуглеводневе кільце, наприклад, феніл, або ароматичне біциклічне кільце, що містить лише атоми вуглецю в ароматичній частині кільцевої системи. Бажані арилові групи мають 6-14 кільцевих членів і, бажаніше, 6-10 кільцевих членів. Приклади арилових груп включають, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, азуленіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, інденіл, 2,3-дигідроінденіл і біфеніл. Бажано біциклічним арилом є азуленіл, нафтил або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом або моноциклічним гетероциклілом. Бажанішими ариловими групами є фенілова і нафтилова групи. Ще бажанішими ариловими групами є феніл. Біциклічний арил приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом, що міститься в ароматичній частині кільцевої системи, наприклад, феніловій частини біциклічної системи, або через будьякий вуглецевий атом в нафтиловому або азуленіловому кільці. Конденсовані моноциклічні 15 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкілові або моноциклічні гетероциклілові частини біциклічного арила необов'язково заміщені однією або двома оксо- та/або тіа-групами. Ілюстративні приклади біциклічних арилів включають, але не обмежуючись цим, азуленіл, нафтил, дигідроінден-1-іл, дигідроінден-2-іл, дигідроінден-3-іл, дигідроінден-4-іл, 2,3-дигідроіндол-4-іл, 2,3-дигідроіндол-5-іл, 2,3дигідроіндол-6-іл, 2,3-дигідроіндол-7-іл, інден-1-іл, інден-2-іл, інден-3-іл, інден-4-іл, дигідронафталін-2-іл, дигідронафталін-3-ил, дигідронафталін-4-іл, дигідронафталін-1-іл, 5,6,7,8тетрагідронафталін-1-іл, 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-4-іл, 2,3дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-6-іл, 2,3-дигідробензофуран-7-іл, бензо[d][1,3]діоксол-4-іл, бензо[d][1,3]діоксол-5-іл, 2Н-хромен-2-он-5-іл, 2Н-хромен-2-он-6-іл, 2Нхромен-2-он-7-іл, 2Н-хромен-2-он-8-іл, ізоіндолін-1,3-діон-4-іл, ізоіндолін-1,3-діон-5-іл, інден-1он-4-іл, інден-1-он-5-іл, інден-1-он-6-іл, інден-1-он-7-іл, 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксан-5-іл, 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксан-6-іл, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-5-іл, 2Нбензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-6-іл, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-7-іл, 2Нбензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-8-іл, бензо[d]оксазин-2(3Н)-он-5-іл, бензо[d]оксазин-2(3Н)-он-6-іл, бензо[d]оксазин-2(3Н)-он-7-іл, бензо[d]оксазин-2(3Н)-он-8-іл, хіназолін-4(3Н)-он-5-іл, хіназолін4(3Н)-он-6-іл, хіназолін-4(3Н)-он-7-іл, хіназолін-4(3Н)-он-8-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-5-іл, хіноксалін2(1Н)-он-6-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-7-іл, хіноксалін-2-(1Н)-он-8-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-4-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-5-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл і бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-7-іл. У деяких варіантах біциклічним арилом є (i) нафтилове або (ii) фенілове кільце, конденсоване з 5- або 6членним моноциклічним циклоалкілом, або з 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкенілом, або з 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклілом, де конденсовані циклоалкілові, циклоалкенілові і гетероциклілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Арилові групи даного винаходу можуть бути заміщені різними групами, як описано в даному документі. Так, будь-який атом вуглецю, присутній в ариловій кільцевій системі і здатний до заміщення, може бути додатково зв'язаний з різними кільцевими замісниками, такими як, наприклад, галоген, ОН, NO2, CN, NH2, C1-C8алкіл, C1-C8алкокси, NH(C1-C8алкіл), N(C1C8алкіл)(C1-C8алкіл), C3-C10циклоалкіл, (C3-C10циклоалкіл)алкіл, (C3-C10циклоалкіл)алкокси, C2C9гетероциклоалкіл, C1-C8алкеніл, C1-C8алкініл, гало(C1-C8)алкіл, гало(C1-C8) алкокси, оксо, аміно(C1-C8)алкіл, моно- і ди(C1-C8алкіл)аміно(C1-C8)алкіл, C1-C8 ацил, C1-C8ацилокси, C1C8сульфоніл, C1-C8тіо, C1-C8сульфонамідо, C1-C8 аміносульфоніл. «Аралкілова» або «арилалкілова» група включає арилову групу, описану в даному документі, ковалентно приєднану до алкілової групи, кожна з яких незалежно є необов'язково заміщеною. Переважно, аралкіловою групою є арил(C1-C6)алкіл, включаючи, без обмежень, бензил, фенетил і нафтилметил. При використанні в даному документі, терміни «аралкіл» і «арилалкіл» є взаємозамінними. Терміни «ціано» або «нітрил», використані в даному документі, представляють групу -CN. Термін «циклоалкіл», використаний у даному документі, позначає моноциклічну або біциклічну циклоалкілову кільцеву систему. Моноциклічні кільцеві системи є циклічними вуглеводневими групами, що містять від 3 до 8 вуглецевих атомів, де такі групи можуть бути насиченими або ненасиченими, але не ароматичними. У деяких варіантах циклоалкілові групи повністю насичени. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил. Біциклічні циклоалкілові кільцеві системи є мостиковими моноциклічними кільцями або конденсованими біциклічними кільцями. Мостикові моноциклічні кільця містять моноциклічне циклоалкілове кільце, де два не сусідні атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані алкіленовим містком, що містить від одного до трьох додаткових вуглецевих атомів (тобто, мостиковою групою формули -(CH2)w-, де w дорівнює 1, 2 або 3). Ілюстративні приклади біциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуючись цим, біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан і біцикло[4.2.1]нонан. Конденсовані біциклічні циклоалкілові системи містять моноциклічне циклоалкілове кільце, конденсоване з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Мостиковий або конденсований біциклічний циклоалкіл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що міститься в моноциклічному циклоалкіловому кільці. Циклоалкілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. У деяких варіантах конденсований біциклічний циклоалкіл є 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкіловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкілом, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, де 16 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсований біциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Термін «гало» або «галоген», використаний у даному документі, позначає -Cl, -Br, -I або -F. Терміни «галоалкіл», «галоалкеніл» і «галоалкокси» відносяться до алкілової, алкенілової або алкокси-групі, залежно від обставин, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Термін «гетероарил», використаний в цьому документі, позначає моноциклічний гетероарил або біциклічну кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне гетероароматичне кільце. Бажані гетероарилові групи мають 5-14 кільцевих членів, де 1-4 з членів кільця є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з O, N і S, а решта кільцевих атомів є C. Бажаніші гетероарилові групи мають 5-10 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з O, N і S, а решта кільцевих атомів є C. Приклади арилових груп включають, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, азуленіл, 1,2,3,4тетрагідронафталеніл, інденіл, 2,3-дигідроінденіл і біфеніл. Ще бажанішими гетероариловими групами є моноциклічні гетероарилові групи, що мають 5- або 6-членне кільце. 5-членне кільце складається з двох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту, і необов'язково одного атома кисню або сірки. 6-членне кільце складається з трьох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту. 5- або 6-членний гетероарил приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в гетероарилі. Ілюстративні приклади моноциклічного гетероарила включають, але не обмежуючись цим, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, пірроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл. Біциклічний гетероарил складається з моноциклічного гетероарила, конденсованого з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Конденсована циклоалкілова або гетероциклілова частина біциклічної гетероарилової групи необов'язково заміщена однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Якщо біциклічний гетероарил містить конденсоване циклоалкілове, циклоалкенілове або гетероциклілове кільце, то біциклічна гетероарилова група приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або азоту, що міститься в моноциклічній гетероариловій частині біциклічної кільцевої системи. Якщо біциклічний гетероарил є моноциклічним гетероарилом, конденсованим з феніловим кільцем, то біциклічна гетероарилова група приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або азоту, що міститься в біциклічній кільцевій системі. Ілюстративні приклади біциклічного гетероарила включають, але не обмежуючись цим, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотієнил, бензоксадіазоліл, бензоксатіадіазоліл, бензотіазоліл, циннолініл, 5,6-дигідрохінолін-2-іл, 5,6-дигідроізохінолін-1-іл, фуропіридиніл, індазоліл, індоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хінолініл, пуриніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-3-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-1-іл, тієнопіридиніл, 4,5,6,7тетрагідробензо[c][1,2,5]оксадіазоліл і 6,7-дигідробензо[c][1,2,5]оксадіазол-4(5Н)-оніл. У деяких варіантах конденсований біциклічний гетероарил є 5- або 6-членним моноциклічним гетероариловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкілом, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, де конденсована циклоалкілова, циклоалкенілова і гетероциклілова групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Гетероарилові групи даного винаходу можуть бути заміщені різними групами, як описано в цьому документі. Так, будь-який атом вуглецю, присутній у гетероариловій кільцевій системі і здатний до заміщення, може бути додатково зв'язаний з різними кільцевими замісниками, такими як, наприклад, галоген, ОН, NO2, CN, NH2, C1-C8алкіл, C1-C8алкокси, NH(C1-C8алкіл), N(C1-C8 алкіл)(C1-C8алкіл), C3-C10циклоалкіл, (C3-C10циклоалкіл)алкіл, (C3-C10 циклоалкіл)алкокси, C2-C9гетероциклоалкіл, C1-C8алкеніл, C1-C8алкініл, гало(C1-C8)алкіл, гало(C1-C8)алкокси, оксо, аміно(C1-C8)алкіл, моно- і ди(C1-C8алкіл) аміно(C1-C8)алкіл, C1-C8ацил, C1-C8ацилокси, C1-C8сульфоніл, C1-C8тіо, C1-C8сульфонамідо, C1-C8аміносульфоніл. Терміни «гетероцикліл» і «гетероциклоалкіл», використані в даному документі, є взаємозамінними і позначають моноциклічний гетероцикл або біциклічний гетероцикл. Гетероциклоалкілові арилові групи даного винаходу мають 3-14 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з O, N і S, а останні кільцеві атоми є С. Бажаніші гетероциклоалкілові групи мають 5-10 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з O, N і S, а решта кільцевих атомів є С. Так, моноциклічним гетероциклом є 3, 4, 5, 6 або 7-членне кільце, що 17 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить, щонайменше, один гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складається з O, N і S, де це кільце є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним. 3- або 4-членне кільце містить 1 гетероатом, вибраний з групи, що складається з O, N і S. 5-членне кільце може містити нуль або один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з O, N і S. 6- або 7-членне кільце містить нуль, один або два подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з O, N і S. Моноциклічний гетероцикл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероциклі. Ілюстративні приклади моноциклічного гетероциклу включають, але не обмежуючись цим, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, пірролініл, пірролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієнил, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолін сульфон), тіопіраніл і тритіанил. Біциклічний гетероцикл є моноциклічним гетероциклом, конденсованим з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Біциклічний гетероцикл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в моноциклічній гетероциклічній частині біциклічної кільцевої системи. Ілюстративні приклади біциклічних гетероциклілов включають, але не обмежуючись цим, 2,3-дигідробензофуран-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-3-іл, індолін-1-іл, індолін-2-іл, індолін-3-іл, 2,3-дигідробензотієн-2-іл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідро-1Н-індоліл і октагідробензофураніл. Гетероциклілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. У деяких варіантах біциклічний гетероцикліл є 5- або 6-членним моноциклічним гетероцикліловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкілом, 5- або 6-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або 6-членним моноциклічним гетероциклілом або 5- або 6членним моноциклічним гетероарилом, де біциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Термін «захисна група для гідрокси-групи» відноситься до групи, яка запобігає або блокує участь гідрокси-групи в подальшій реакції до зняття захисної групи. Приклади захисних груп для гідрокси-групи включають ацетил, аліл, бензоїл, бензил, β-метоксиетоксиметил, метоксиметил, диметокситритил [біс-(4-метоксифеніл)фенілметил], метокситритил [(4метоксифеніл)дифенілметил], п-метоксибензиловий ефір, метилтіометил, півалоїл, тетрагідропіраніл, трифенілметил, силіл (наприклад, триметил силіл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, три-ізо-пропілсилілоксиметил і триізопропілсиліл). Інші приклади включають алкілові групи, такі як метил і трет-бутил, і інші прості ефіри, такі як етоксиетил. Термін «нітро», використаний у даному документі, позначає групу -NO2. Термін «оксо», використаний у даному документі, позначає групу =O. Термін «насичений», використаний у даному документі, означає, що згадана хімічна структура не містить кратних вуглець-вуглецевих зв'язків. Наприклад, насичена циклоалкілова група, описана в даному документі, включає циклогексил, циклопропіл і тому подібні. Термін «заміщений», використаний у даному документі, означає, що водневий радикал вказаної групи заміщений радикалом певного замісника, за умови, що це заміщення дає стійку або хімічно можливу сполуку. Термін «заміщаємий», при використанні відносно вказаного атома, позначає, що до цього атома приєднаний водневий радикал, який може бути заміщений радикалом відповідного замісника. Вираз «один або декілька замісників», використаний в даному документі, відноситься до кількості замісників, яка рівна від одного до максимальної кількості можливих замісників на основі кількості доступних центрів зв’язування, за умови, що задовольняються представлені вище умови стійкості і хімічної можливості. Якщо не вказане інше, то необов'язково заміщена група може мати замісники в кожному заміщаємому положенні цієї групи, і ці замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в даному документі, термін «незалежно вибрані» означає, що можуть бути вибрані однакові або різні значення для декількох випадків даної змінної в одній сполуці. Арилова (включаючи ариловую групу в аралкілі, аралкокси, арилоксиалкілі і тому подібних) або гетероарилова (включаючи гетероарилову групу в гетероаралкілі і гетероаралкокси і тому подібних) група може містити один або декілька замісників. Приклади відповідних замісників в ненасиченого атома вуглецю арилової або гетероарилової групи включають -галоген, -NO2, CN, -R′, -C(R′)=C(R′)2, -C≡C-R′, -OR′, -SR′″, -S(O)R′″, -SO2R′″, -SO2N(R″)2, -N(R″)2, -NR″C(O)R′, 18 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -NR″C(O)N(R″)2, -NR″CO2R′″, -O-CO2R″, -OC(O)N(R″)2, -C-C(O)R′, -CO2R′, -C(O)-C(O)R′, -C(O)R′, -C(O)N(R″)2, -C(=NR″)-N(R″)2, -C(=NR″)-OR′, -N(R″)-N(R″)2, -N(R″)C(-NR″)-N(R″)2, -NR″SO2R′″, -NR″SO2N(R″), -P(O)(R′)2, -P(O)(R′)2, -O-P(O)-OR′ и -P(O)(NR″)-N(R″)2, де R′″ є необов’язково заміщеною аліфатичною або ариловою групою, а R′ і R″ є такими, як описано вище, або два сусідніх замісника, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють 5-6-членне ненасичене або частково ненасичене кільце, що має 0-3 кільцевих атоми, вибраних з групи, що складається з N, O і S. Неароматичне гетероциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками. Приклади відповідних замісників у насиченого вуглецю аліфатичної групи або неароматичного гетероциклічного кільця включають, без обмежень, замісники, перераховані вище для ненасиченого вуглецю арилової або гетероарилової групи, і наступні: =O, =S, =C(R′)2, =N-N(R′′)2, =N-OR′, =N-NHC(O)R′, =N-NHCO2R′′′, =N-NHSO2R′′′ або =N-R′ де кожен R′, R′′ і R′′′ є таким, як описано вище. Для ясності, термін «заміщена аліфатична» відноситься до аліфатичної групи, що має, щонайменше, один неаліфатичний замісник. Відповідні замісники у заміщаємого атома азоту гетероарилового або гетероциклічного кільця включають -R′, -N(R′)2, -C(O)R′, -CO2R′, -C(O)-C(O)R′, -C(O)CH2C(O)R′, -SO2R′, -SO2N(R′)2, -C(=S)N(R′)2, -C(=NH)-N(R′)2 і -NR′SO2R′; де кожний R′ є таким, як описано вище. Термін «тіа», використаний у даному документі, позначає групу =S. Термін «ненасичений», використаний у даному документі, позначає, що згадана хімічна структура містить, щонайменше, один кратний вуглець-вуглецевий зв'язок, але не є ароматичною. Наприклад, ненасичена циклоалкілова група, описана в даному документі, включає циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл і тому подібні. Фахівцеві в даній області зрозуміло, що деякі сполуки за даним описом можуть існувати в таутомерних формах, усі такі таутомерні форми цих сполук входять у рамки даного опису. Якщо не вказане інше, то структури, зображені в даному документі, включають також усі стереохімічні форми цієї структури; тобто R і S конфігурації для кожного асиметричного центру. Тому окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні і діастереомерні суміші сполук даного винаходу 3a входять у рамки даного опису. Наприклад, сполуки формули (I), де R є гідрокси, можуть мати 3a R або S конфігурацію у вуглецевого атома, до якого приєднаний R . Обидва R і S стереохімічних ізомери, а також їх суміші, включені в рамки даного винаходу. «Фармацевтично прийнятні» відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які за результатами обгрунтованої медичної оцінки є придатними для контакту з тканинами людини і тварин без надлишкової токсичності, роздратування, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно із співвідношенням прийнятної користі і ризику, або які іншим чином схвалені Управлінням США по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів як прийнятні для застосування людьми або домашніми тваринами. «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солей приєднання кислот і основ. «Терапевтично ефективна кількість» відноситься до такої кількості сполуки, яка при введенні суб'єктові є достатньою для ефективного лікування захворювання або розладу, описаного в даному документі. Кількість сполуки, яка вважається «терапевтично ефективною кількістю», варіюється залежно від цієї сполуки, розладу і його міри, і віку суб'єкта, який підлягає лікуванню, але може бути стандартним чином визначенофахівцем у даній області. «Модуляція» або «модулювати» відноситься до лікування, запобігання, пригнічення, посилення або ініціації функції, стану або розладу. Наприклад, передбачається, що сполуки даного винаходу можуть модулювати атеросклероз за рахунок стимуляції виведення холестерину з атеросклерозних осередків людини. Термін «лікування», використаний в даному документі, охоплює лікування захворювання або розладу, описаного в даному документі, у суб'єкта, бажано, людини, і включає: i. інгібування захворювання або розладу, наприклад, зупинку його розвитку; ii. полегшення захворювання або розладу, наприклад, ініціацію регресії розладу; iii. уповільнення прогресу розладу; та/або iv. інгібування, полегшення, покращення або уповільнення прогресу одного або декількох симптомів захворювання або розладу. «Суб'єкт» відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, бажано, людині, або дитині, яка страждає або має схильність до одного або декількох захворювань і розладів, описаних у даному документі. «EC50» позначає дозу, концентрацію або кількість конкретної сполуки, що випробовується, яка викликає доза-залежну реакцію на рівні 50% від максимального прояву конкретної реакції, обумовленої, спровокованої або посиленої конкретною сполукою, що випробовується. «IC50» позначає кількість, концентрацію або дозу конкретної сполуки, що випробовується, 19 UA 112854 C2 5 10 при якій досягається 50% інгібування максимальної реакції в аналізі, в якому вимірюється така реакція. Способи отримання Сполуки даного опису можуть бути отримані за відомими хімічними реакціями і методиками. Ілюстративні способи синтезу сполук даного опису представлені нижче. Слід розуміти, що природа замісників, необхідних для заданої цільової сполуки, часто визначає бажаний спосіб синтезу. Всі змінні групи цих способів є такими, як описано в загальному описі, і вони конкретно не вказані нижче. Загальний спосіб Ілюстративні методики синтезу для отримання сполук за даним описом представлені нижче на наступних схемах. Якщо не вказане інше, то R1, R2, R3, R5-R12, X і Y мають визначення, вказані вище відносно формули (I). 15 20 UA 112854 C2 5 21 UA 112854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ПРИКЛАДИ Отримання і застосування сполук даного опису ілюструється наступними прикладами, які не слід тлумачити як такі, що обмежують цей опис у його рамках або загальній ідеї конкретними методиками і сполуками, описаними в них. У всіх випадках, якщо не вказане інше, то колонкова хроматографія виконується з використанням силікагелевої твердої фази. Ідентифікація сполук і конформаційної чистоти виконана за допомогою РХ/УФ/МС, з використанням детектора Waters Micromass ZQ™ і роздільного модуля Waters 2695, а також детектора поглинання Waters 2487 Dual l (Waters Corporation, Мілфорд, штат Массачусетс). Довжина хвилі діодно-матричного детектора складає 254 нм, а МС експлуатується в режимі позитивної електророзпилювальної іонізації. Зразки утримуються при кімнатній температурі в автоматичному пробовідбірнику, а аліквота (5 мкл) вводиться в колонку Ascentis Express C18, 30 мм  3 мм, 2,7 мкм (Supelco Analytical, Беллефонт, штат Пенсільванія), підтримувану при 40°C. Зразки елююються при швидкості потоку 1 мл/хв. з системою рухомої фази, що складається з розчинника А (вода, що містить 0,1% мурашиної кислоти) і В (ацетонітрил, що містить 0,1% мурашиної кислоти) з ізократичним градієнтом 90% А за 0,3 хвилин, потім з лінійним градієнтом від 10% В до 90% В за 3,6 хвилини, а потім з ізократичним 90% В за 0,4 хвилин. Колонку знову врівноважують до первинного стану протягом 0,4 хвилини перед наступним прогоном. У деяких випадках, вказаних у прикладах, використовується довгий спосіб із загальним часом хроматографування 10 хвилин. Маса поляризованої сполуки і час утримування, (tR), площа відносного УФ-поглинання використовуються для оцінки чистоти і ідентичності. Крім того, спектри ЯМР використовуються для характеристики основних проміжних речовин і сполук. Опціонально вимірюються значення R f сполук на ТСХ пластинах із діоксиду кремнію. Фахівцям у даній області зрозуміло, що можуть варіюватись первинні матеріали і умови реакцій, змінюватись послідовності реакцій і використовуватись додаткові етапи для отримання сполук, охоплених даним описом, як показано в наступних прикладах. Існує багато загальних посилань, де представлені загальновідомі схеми хімічного синтезу і умови, застосовні для синтезу описаних сполук (наприклад, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, п'яте видання, Wiley-Interscience, 2001 рік; або Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, четверте видання, Нью-Йорк: Longman, 1978 рік). Первинні матеріали можуть бути придбані з комерційних джерел або отримані за добре відомими літературними методиками, відомими фахівцям у даній області. Реакції виконуються в розчиннику, відповідному для використаних реагентів і матеріалів і прийнятному для виконуваних перетворень. Фахівцям в області органічного синтезу зрозуміло, що функціональність, що існує в молекулі, має бути сумісна із запропонованими перетвореннями. Для цього інколи може бути потрібним рішення про модифікацію порядку етапів синтезу або про вибір однієї схеми отримання, а не іншої, для отримання заданої сполуки даного опису. В деяких випадках може бути необхідним захист визначених хімічно активних функціональностей для здійснення деяких з представлених вище перетворень. Як правило, необхідність у таких захисних групах, а також умови, необхідні для приєднання і видалення таких груп, зрозумілі фахівцям в області органічного синтезу. Авторитетними статтями, що 22 UA 112854 C2 5 10 15 20 описують безліч варіантів для досвідченого фахівця-практика, є J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Лондон і Нью-Йорк, 1973 рік, статті в книзі T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третє видання, Wiley, НьюЙорк, 1999 рік, статті в книзі "The Peptides"; том 3 (редактори: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Лондон і Нью-Йорк, 1981 рік, статті в книзі "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4е видання, том 15/l, Georg Thieme Verlag, Штутгарт, 1974 рік, статті в книзі H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Вайнхайм, Дірфілд Бич і Базель, 1982 рік, і в книзі Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Штутгарт, 1974 рік. Захисні групи можуть бути зняті на відповідному подальшому етапі за способами, відомими в даній області. Хімічні назви в цьому документі були створені за допомогою програми Chemdraw Ultra версії 10,0 або версії 12,0, яка є у продажу в компанії CambridgeSoft. Приклад 1 NO2 O Br 2-бром-1-(4-метил-3-нітрофеніл) етанон До перемішаного розчину 4-метил-3-нітробензоїл хлориду (Sigma-Aldrich, 2,0 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) додавали триметилсилілдіазометан (2,0 М у гексанах, 40 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0°C і по краплях додавали розчин HBr/HOAc (6,33 мл, 33% HBr в HOAc, 35 ммоль) (виділення N 2). Після додавання, суміш перемішували при 0°C протягом 5 хвилин, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (CH2Cl2) для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,42 г, вихід 93%) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: Rf 0,61 (CH2Cl2). Приклад 2 NO2 N O 25 30 40 N 6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазин Перемішаний розчин 6-метоксипіридазин-3-аміну (Apollo Scientific, 0,750 г, 5,99 ммоль) і 2бром-1-(4-метил-3-нітрофеніл)етанону (1,54 г, 5,99 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) нагрівали при 80°C протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,45 г, 85%) у вигляді + світло-жовтої твердої речовини: Rf 0,45 (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 285,4 [M+H] , tR = 7,47 хв. (час хроматографування 10 хвилин). Приклад 3 NH 2 N O 35 N N N 5-(6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланілін До перемішаного розчину 6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазину (0,5 г, 1,75 ммоль) в етанолі (20 мл) і воді (5 мл), що містить AcOH (10,5 ммоль), додавали залізо (0,491 г, 8,79 ммоль). Суміш нагрівали при 80°C протягом 4 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин NaHCO 3 (100 мл). Суміш екстрагували EtOAc (3  50 мл), органічний шар зібрали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,328 г, 73%) у вигляді світло+ жовтої твердої речовини: Rf 0,21 (EtOAc); РХМС (m/z) = 255,5 [M+H] , tR = 4,89 хв. (час хроматографування 10 хвилин). Приклад 4 23 UA 112854 C2 O NH N O 5 N N N-(5-(6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід До перемішаного розчину 5-(6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,050 г, 0,206 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл), що містить піридин (0,618 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,206 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували до сухості, потім очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,060 г, 86%) у вигляді твердої білої речовини: R f 0,57 + (EtOAc); РХМС (m/z) = 339,4 [M+H] , tR = 6,37 хв. (час хроматографування 10 хвилин). Приклад 5 F HN N 10 15 O N N N-(4-фторбензил)-5-(6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланілін У 8 мл пробірку поміщали 5-(6-метоксиімідазо[2,1-f]піридазин-2-іл)-2-метил-анілін (20,3 мг, 0,08 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл), K2CO3 (13 мг) і 4-фторбензил бромід (19 мг, 0,1 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім фільтрували, а фільтрат додавали у воду (10 мл). Тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтрацією для отримання вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 34%) (така ж сполука, як Приклад 102). РХМС m/z = 363,3 + [M+H] , tR = 2,57 хв. Приклад 6 NO2 N O N N Cl 20 25 3-хлор-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазин До перемішаного розчину 6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазину (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали N-хлорсукцинімід (0,879 ммоль) і нагрівали суміш при 60°C протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і насиченим водним розчином NaHCO3 (50 мл). Осад, що утворився, зібрали фільтрацією, промивали водою (3  25 мл) і сушили під вакуумом для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,277 г, вихід 98%) у вигляді твердої жовтої речовини: Rf 0,60 (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 319,3, 321,2 + [M+H] , tR = 3,02 хв. Приклад 7 NH 2 N O N N Cl 30 35 5-(3-хлор-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-ил)-2-метиланілін До перемішаного розчину 3-хлор-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазину (0,25 г, 0,784 ммоль) в етанолі (50 мл) і воді (10 мл), що містить AcOH (4,70 ммоль), додавали залізо (0,218 г, 3,92 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80°C протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин NaHCO3 (100 мл). Суміш екстрагували EtOAc (3  50 мл). Органічний шар зібрали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали 24 UA 112854 C2 хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,201 г, + 89%) у вигляді жовтої твердої речовини: Rf 0,32 (EtOAc); РХМС (m/z) = 289,4, 291,2 [M+H] , tR = 2,21 хв. Приклад 8 O NH N O N N Cl 5 10 N-(5-(3-хлор-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід До перемішаного розчину 5-(3-хлор-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,025 г, 0,0867 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл), що містить піридин (0,261 ммоль) додавали триметилацетилхлорид (0,0867 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,030 г, 93%) у вигляді твердої білої + речовини: РХМС (m/z) = 373,4, 375,3 [M+H] , tR = 2,74 хв. (така ж сполука, як Приклад 109). Приклад 9 NO2 N O N N Br 15 20 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазин До перемішаного розчину 6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазину (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали N-бромсукцинімід (0,879 ммоль) і нагрівали суміш при 60°C протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і насиченим водним розчином NaHCO3 (50 мл). Осад, що утворився, зібрали фільтрацією, промивали водою (3  25 мл) і сушили під вакуумом для отримання вказаного в заголовку продукту (0,300 г, вихід 94%) у вигляді твердої жовтої речовини: Rf 0,51 (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 363,2, 365,2 + [M+H] , tR = 3,02 хв. Приклад 10 NO2 N O N N F 25 30 35 3-(4-фторфеніл)-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазин До перемішаної суміші 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2-b]піридазину (0,100 г, 0,275 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (0,412 ммоль), Na2CO3 (0,825 ммоль) у 2пропанолі (6 мл) і воді (2 мл), яку дегазовували N 2 (5 хвилин), додавали PdCl2(PPh3)2 (0,0275 г). Реакційну суміш нагрівали при 80°C протягом 6 годин, охолоджували, розбавляли насиченим водним розчином NaHCO3 (50 мл) і екстрагували EtOAc (3  25 мл). Органічний шар зібрали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання 0,092 г (88%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: Rf 0,47 (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 379,4 + [M+H] , tR = 3,07 хв. Приклад 11 25 UA 112854 C2 NH 2 N O N N F 5 10 5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланілін До перемішаного розчину 3-(4-фторфеніл)-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2b]піридазину (0,075 г, 0,0198 ммоль) в етанолі (6 мл) і воді (2 мл), що містить AcOH (1,18 ммоль), додавали залізо (0,055 г, 0,991 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80°C протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин NaHCO3 (50 мл). Суміш екстрагували EtOAc (3  20 мл). Органічний шар зібрали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання 0,065 г (95%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: Rf 0,36 (95:5 CH2Cl2:MeOH); РХМС (m/z) = 349,4 + [M+H] , tR = 2,31 хв. Приклад 12 O NH N O N N F 15 20 N-(5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід До перемішаного розчину 5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2метиланіліну (0,025 г, 0,072 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл), що містить піридин (0,215 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,072 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,028 г, 90%) у вигляді твердої + жовтої речовини: Rf 0,28 (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 433,5 [M+H] , tR = 2,74 хв. (така ж сполука, як Приклад 114). Приклад 13 NH 2 N O N N Br 25 30 5-(3-бром-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланілін До перемішаного розчину 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо[1,2b]піридазину (0,190 г, 0,523 ммоль) в етанолі (15 мл) і воді (5 мл), що містить AcOH (3,13 ммоль), додавали залізо (0,146 г, 2,61 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80°C протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин NaHCO3 (50 мл). Суміш екстрагували EtOAc (3  25 мл). Органічний шар зібрали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до EtOAc, для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,170 г, 89%) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини: Rf 0,18 (1:1 + EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 333,2, 335,2 [M+H] , tR = 2,22 хв. Приклад 14 26 UA 112854 C2 O NH N O N N Br 5 N-(5-(3-бром-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід До розчину 5-(3-бром-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,165 г, 0,495 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл), що містить піридин (1,48 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,495 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання 0,200 г (97%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини: R f 0,41 + (1:1 EtOAc:гексани); РХМС (m/z) = 417,3, 419,3 [M+H] , tR = 2,76 хв. Приклад 15 O NH N O N N 10 15 20 25 30 35 N-(5-(6-метокси-3-метилімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід До суміші N-(5-(3-бром-6-метоксиімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламіду (0,050 г, 0,119 ммоль), метилборонової кислоти (0,357 ммоль), трикалію фосфату (0,714 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2’,6’-диметоксибіфенілу (0,0238 ммоль) у толуолі (4 мл) і воді (0,4 мл), яку дегазовували N2 (5 хвилин), додавали Pd(OAc)2 (0,0119 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100°C протягом 14 годин, потім охолоджували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до EtOAc) для отримання 2,4 мг (6%) вказаної в + заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: R f 0,64 (EtOAc); РХМС (m/z) = 353,4 [M+H] , tR = 2,15 хв. (така ж сполука, як Приклад 121). Приклад 16 NO 2 O CF3 Br 2-бром-1-[3-нітро-4-(трифторметил)феніл]етанон 3-нітро-4-(трифторметил)бензойну кислоту (Matrix Scientific, 2,35 г, 10 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (22 мл, 300 ммоль). Перемішаний розчин нагрівали при 95°C протягом 16 годин, потім охолоджували, концентрували і додавали CH2Cl2 (51 мл) і триметилсилілдіазометан (20 мл, 2 М в гексанах, 40 ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 0°C і по краплях додавали HBr/HOAc (6,33 мл, 33% HBr у HOAc) (виділення N2). Після додавання, суміш перемішували при 0°C протягом 5 хвилин, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (CH 2Cl2) для отримання вказаної в + заголовку сполуки (2,59 г, вихід 83%). РХМС m/z = 313,5 [M+H] , tR = 2,65 хв. Приклад 17 NO 2 N CF 3 N Cl N 6-хлор-2-[3-нітро-4-(трифторметил)феніл]імідазо[2,1-f]піридазин Перемішаний розчин 6-хлорпіридазин-3-аміну (0,842 г, 0,0065 моль) і 2-бром-1-[3-нітро-4(трифторметил)феніл]етанону (2,03 г, 0,65 ммоль) в ацетонітрилі (37,34 мл) нагрівали при 90°C протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (від CH2Cl2 до EtOAc) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,62 г, вихід 73%). РХМС m/z = + 343,3 [M+H] , tR = 3,15 хв. 27 UA 112854 C2 Приклад 18 NH 2 N Cl 5 10 N CF3 N 5-(6-хлорімідазо[2,1-f]піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)анілін Залізо (0,489 г) додавали до суміші 6-хлор-2-[3-нітро-4-(трифторметил) феніл]імідазо[2,1f]піридазину (0,600 г, 1,75 ммоль), HOAc (0,802 мл), EtOH-води (10 мл, 4:1). Суміш нагрівали при 80°C протягом 2 годин, потім охолоджували, концентрували, розбавляли насиченим водним розчином NaHCO3 (50 мл) і екстрагували EtOAc (2  50 мл). Органічний шар сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (530 мг), яку використовували без + додаткового очищення. РХМС m/z = 313,4 [M+H] , tR = 2,82 хв. Приклад 19 O NH N Cl 15 20 N CF3 N N-(5-(6-хлорімідазо[1,2-b]піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламід У 40 мл пробірку поміщали 5-(6-хлорімідазо[2,1-f]піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)анілін (0,531 г, 1,7 ммоль), ацетонітрил (14 мл) і піридин (0,275 мл). До перемішаної суміші додавали триметилацетил хлорид (0,419 мл, 3,4 ммоль) і нагрівали протягом 20 хвилин при 80°C. Реакційну суміш концентрували, розбавляли EtOAc (25 мл), один раз промивали HCl (15 мл, 1 М), потім NaOH (15 мл, 1 М). Органічний шар сушили, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (0-100% EtOAc в гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (630 мг, + вихід 93%). РХМС (m/z) = 397,4, 399,3 [M+H] , tR = 2,87 хв. (така ж сполука, як Приклад 126). Приклад 20 O NH N N 25 30 CF3 N N-[5-(6-циклопентилімідазо[2,1-f]піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл]-2,2-диметилпропанамід У невелику пробірку поміщали N-[5-(6-хлорімідазо[2,1-f]піридазин-2-іл)-2(трифторметил)феніл]-2,2-диметил-пропанамід (0,032 г, 0,08 моль), циклопропілцинку бромід (0,12 мл, 2 М у ТГФ, 0,24 ммоль), [1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпалладій (II) (6 мг, 0,01 моль) і ТГФ (0,32 мл). Реакційну судину продували N 2 і нагрівали до 150°C у мікрохвильовому реакторі протягом 2 годин. До суміші додавали насичений водний розчин NH4Cl і екстрагували EtOAC. Об'єднані органічні шари сушили над Na 2SO4, фільтрували, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (від гексанів до етилацетату) для + отримання вказаної в заголовку сполуки (3,5 мг, вихід 11%). РХМС m/z = 431,5 [M+H] , tR = 3,21 хв. (така ж сполука, як Приклад 316). Приклад 21 28