Спосіб отримання протипухлинного препарату 6-меркаптопурину

Винахід відноситься до фармацевтичної хімії і стосується способу отримання 6-меркаптопурину, який застосовується як протипухлинний препарат, а також, як напівпродукт в синтезі імунодепресанту азатіоприну. Відомий спосіб отримання меркаптопурину формули що включає активацію замісника в положенні 6 пуринового циклу при дії фосфорної сполуки в присутності основного каталізатора і подальше тіонування активного інтермедіату. При цьому як фосфорна сполука виступає пентасульфід фосфору, а як основний каталізатор - піридин. Тіонування активного інтермедіату відбувається за рахунок його спонтанного перегрупування. За цим методом гіпоксантин кип'ятять з пентасульфідом фосфору в піридині протягом 3 годин, отриману суміш після відгонки піридину в вакуумі розкладають киплячою водою і після охолодження відфільтровують меркаптопурин. Сирий продукт преосаджують оцтовою кислотою з аміачного розчину, використовуючи для очистки активоване вугілля. Отримують меркаптопурин з виходом 64% [1]. Недоліком відомого способу є використання важкодоступного пентасульфіду фосфору та утворення високотоксичних відходів, які важко утилізуються (піридинієві солі, тіофосфати, сірководень). Задачею цього винаходу є створення удосконаленого способу отримання препарату 6меркаптопурину шляхом підбору таких реагентів, що дають можливість проводити синтез з більш високим виходом цільового продукту, суттєво здешевлюють процес і забезпечують екологічну безпеку виробництва. Поставлена задача досягається за рахунок більш екологічно чистого способу синтезу 6меркаптопурину за схемою: Процес проходить через стадію отримання 6хлорпурину шляхом взаємодії гіпоксантину з хлороксидом фосфору в присутності диетиланіліну. Надлишок хлороксиду фосфору відганяють у вакуумі і використовують в наступному циклі синтезу хлорпурину. Диетиланілін регенерується на 95%. Проміжний продукт 6-хлорпурин без виділення при кип'ятінні в водному розчині тіосульфату натрію перетворюється в 6-меркаптопурин з загальним виходом 80%. Ефективність процесу досягається завдяки активації замісника в 6 положенні пуринового циклу шляхом отримання проміжної сполуки 6хлорпурину, що тіонується з високим виходом дією тіосульфату натрію. Приклад 1. В дволітровому реакторі кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 10 - 15хв суміш 80г гіпоксантину, 1000мл хпороксиду фосфору і 300мл диетиланіліну. Хлороксид фосфору відганяють у вакуумі, а залишок розкладають при охолодженні льодяною водою і нейтралізують 10% розчином гідроксиду натрію. Після стабілізації pH у розчин додають 170г тіосульфату натрію і кип'ятять протягом 1год. Суміш залишають охолоджуватись на ніч при кімнатній температурі. Верхній шар диетиланіліну і більшу частину водного шару декантують, диетиланілін екстрагують толуолом і регенерують, переганяючи у вакуумі, а кристалічний осад відфільтровують, промивають 500мл води і сушать. Після перекристалізації з киплячої води отримують 83г (80%) меркаптопурину. Приклад 2. В чотирилітровому реакторі кип'ятять із зворотнім холодильником суміш 200г гіпоксантину, 2600мл хлороксиду фосфору і 800мл диетиланіліну. Хлороксид фосфору відганяють у вакуумі, а залишок виливають на 3кг льоду і розкладають додаванням 50% розчину гідроксиду натрію, доводячи pH суміші до 11,5. Осад неорганічних солей відфільтровують і промивають 500мл толуолу. Маточник екстрагують толуолом (3 ´ 500мл) і нейтралізують концентрованою соляною кислотою до pH 4. Суміш залишають на ніч в холодильнику, після, чого відфільтровують хлорпурин і кип'ятять його протягом 1год в 4000мл води з 450г тіосульфату. Після охолодження меркаптопурин відфільтровують, промивають на фільтрі 500мл води і сушать. Отримують 205г (82%) меркаптопурину. УФ-спектр (pH 1): l макс (325 ± 1)нм, l мін (257 ± 3). Таким чином, розроблений метод дає можливість отримувати 6-меркаптопурин з високим виходом за екологічно чистою технологією.