Лікарський засіб на основі ехінацеї для профілактики імунодефіцитних станів “ехінавіт”

Реферат: UA 100045 U UA 100045 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до лікарських засобів на основі ехінацеї пурпурової, та може бути використана для лікування і профілактики таких захворювань як імунодефіцитні стани при хронічно рецидивуючих запальних та інфекційних захворюваннях органів дихання, синдром хронічної втоми, алергопатії, урологічні захворювання тощо. Цілий ряд несприятливих факторів сучасного життя - іонізуюча радіація, токсичні речовини, незбалансоване харчування та інші, призводить до виснаження адаптаційних та компенсаторних механізмів організму людини, виникненню ряду захворювань, пов'язаних з порушеннями імунного балансу. У зв'язку з цим застосування імунотропної терапії у комплексному лікуванні різних захворювань сприяє зниженню риску їх хронізації, одужанню хворих. Імунотропна терапія як спосіб впливу на імунну систему, у залежності від здійснюваного ефекту, розподіляється на імуностимулюючу, імуносупресивну і імунокоригуючу. Для здійснення імунотропної терапії актуальними і перспективними є розробка і впровадження в медичну практику нових ефективних засобів природного походження з імунокоригуючими і адаптогенними властивостями, які поліпшують фізичний і емоціональний стан пацієнтів, а також активують енергетичні здатності організму і одночасно виявляють протиінфекційну і нейроімунну регуляторну активність. Лікарі та хворі часто віддають перевагу лікарським засобам та дієтичним добавкам до їжі, що містять продукти природного, зокрема рослинного походження, які характеризуються відсутністю негативних побічних ефектів та високою спорідненістю до організму людини, що забезпечує підвищення лікувально-профілактичної ефективності таких засобів та добавок. У сучасній медицині та фармацевтичній промисловості широко застосовують ехінацею пурпурову (Echinacea purpurea), засоби на основі якої мають стимулюючу дію на імунну систему людей різного віку. Так відома чисельна кількість лікувально-профілактичних засобів і добавок до їжі на основі ехінацеї пурпурової та комплексних комбінованих засобів, до складу яких введена ехінацея пурпурова для розширення спектру її фармакологічної дії. Відомий імуномодулюючий засіб "Настоянка ехінацеї пурпурової", який одержують шляхом трикратної екстракції подрібненої трави ехінацеї пурпурової 40 % спиртом етиловим методом мацерації у трьох екстракторах при співвідношенні сировина: екстрагент 1:8, причому першу екстракцію здійснюють при кімнатній температурі, а дві подальші - при нагріванні до 70-80 °C протягом 30 хв [патент Російської Федерації на винахід № 2134584, дата публікації - 20.08.1999 р.]. Відомий лікувально-профілактичний засіб від простуди у вигляді сиропу чи гранул, що містить сухі екстракти ехінацеї пурпурової, звіробою, шипшини, екстракт солодкого кореня, кислоту лимонну харчову та цільові домішки [патент Російської Федерації на винахід № 2187320, дата публікації - 20.08.2002 p.]. Запропонований засіб від простуди є комплексним препаратом на рослинній основі для лікування простуди з широким спектром фармакологічної дії. Відомий імуностимулюючий засіб із ехінацеї пурпурової "Естифан" у формі таблетки, що містить сухий екстракт трави ехінацеї пурпурової - естифан і фізіологічно прийнятні наповнювачі лактозу, крохмаль картопляний, метилцелюлозу, стеарат кальцію чи магнію [патент Російської Федерації на винахід № 2137490, дата публікації-20.09.1999 p.]. Запропонований засіб має високий рівень імуностимулюючої дії на протиінфекційний імунітет. Відомий імуностимулюючий засіб "Стимунал" у формі сиропу, що містить водний настій трави та/або коренів ехінацеї пурпурової і свіжих плодів журавлини, мед натуральний, цукор, цукровий колер, сорбінову кислоту [патент Російської Федерації на винахід № 2191589, дата публікації-27.10.2002 p.]. Запропонований засіб підвищує захисні сили організму шляхом стимулюючого впливу на імунну систему. Проте недоліком способу одержання цього засобу є необхідність тривалого використання підвищеної температури (кипіння 8-12 хв.), що знижує фармакологічну активність препарату. Відома біологічно активна добавка до їжі для профілактики ослаблення імунної системи, виконана у формі таблетки, що містить сухий екстракт ехінацеї пурпурової і фізіологічно прийнятні наповнювачі, причому як наповнювачі містить дрібнодисперсний порошок сухої трави ехінацеї, аскорбінову кислоту і мікрокристалічну целюлозу [патент Російської Федерації на винахід № 2182011, дата публікації - 10.05.2002 p.]. Запропонована добавка підвищує захисні сили організму шляхом стимулюючого впливу на імунну систему. 1 UA 100045 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відомий лікувально-профілактичний засіб на основі ехінацеї, що містить продукт переробки ехінацеї пурпурової у вигляді водного екстракту кореневищ з коренями та фармацевтично прийнятні носії кислоту лимонну, цукор, спирт етиловий та воду [патент України на корисну модель № 33075, дата публікації - 10.06.2008 р.]. Запропонований засіб дозволяє підвищити рівень специфічної активності діючих речовин у готовому продукті при зниженні чи виключенні негативних побічних ефектів. Відомі таблетки на основі ехінацеї пурпурової, що додатково містять кислоту аскорбінову та цинку аспарагінат, причому інгредієнти взяті з розрахунку на одну таблетку масою 0,6 г у наступному співвідношенні, мас. г: екстракт ехінацеї пурпурової 0,1; кислота аскорбінова 0,34 цинк аспарагінат 0,025; допоміжні речовини - решта [патент України на корисну модель № 73325, дата публікації -23.09.2012 р.]. Запропоновані таблетки містять вищу кількість необхідних для посилення фармакологічної активності інгредієнтів, зокрема, кислоти аскорбінової та і мікроелементу цинку. Відома біологічно активна добавка для укріплення захисних сил організму у вигляді драже, що містить порошок пантів марала, аскорбінову кислоту, джерело цинку, екстракт ехінацеї пурпурової, масло м'яти перцевої і допоміжні речовини при наступному співвідношенні компонентів, г на одне драже масою 0,4 г: порошок пантів марала 0,02-0,2; аскорбінова кислота 0,01-0,1; джерело цинку 0,001-0,01; екстракт ехінацеї пурпурової 0,0005-0,001; масло м'яти перцевої 0,0001-0,0014 допоміжні речовини - решта [патент Російської Федерації на винахід № 2484842, дата публікації - 24.02.2011 p.]. Відомий засіб, що є загальнозміцнюючим, адаптогенним і перешкоджаючим зниженню імунітету дією, що містить екстракти шипшини і ехінацеї, підсолоджувач і ароматизатор, карнітон, інозітол, магнію глюконат, магнію цитрат, аскорбінову кислоту, вітамін Е, цинку глюконат, вітамін А, фруктозу, консервант і воду [патент Російської Федерації на винахід № 2496346, дата публікації- 27.10.2013 р.]. Найбільш близьким до лікарського засобу для профілактики імунодефіцитних станів, що заявляється, є засіб, який має адаптогенну здатність, що містить екстракт ехінацеї пурпурової (сухої), кислоту аскорбінову та пектин [патент Російської Федерації на винахід № 2129010, дата публікації - 20.04.1999 р.]. Відомий засіб використовують як адаптогенний засіб для підвищення загальної неспецифічної опірності організму при екстремальних впливах. Недоліком відомого засобу є не можливість комплексного впливу на уражену і послаблену імунну систему при лікуванні сумісних патологій та недостатньо високий рівень специфічної активності засобу, незбалансованість у введені і вивільнені активних речовин, що знижує лікувально-профілактичну ефективність. Задачею корисної моделі, що заявляється, є удосконалення лікарського засобу для профілактики імунодефіцитних станів, в якому за рахунок оптимально підібраного якісного та кількісного складу компонентів забезпечується комплексний вплив на уражену та послаблену імунну систему при лікуванні сумісних патологій та високий рівень специфічності активності засобу при збалансованості введення і вивільнення активних речовин. В результаті покращується імуностимулююча активність засобу, що підвищує лікувально-профілактичну ефективність засобу в цілому. Поставлена задача вирішується запропонованим лікарським засобом для профілактики імунодефіцитних станів, що містить продукт переробки з ехінацеї пурпурової, аскорбінову кислоту та фармацевтично прийняті носії і наповнювачі, який виконаний у формі таблетки чи таблетки шипучої, чи капсули, чи однодозового пакета та додатково містить рутин, а як продукт переробки з ехінацеї пурпурової містить порошок або екстракт із кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової, причому вказані інгредієнти взяті із розрахунку на одну таблетку чи одну таблетку шипучу, чи одну капсулу, чи один однодозовий пакет масою 0,3-0,5 г у наступному співвідношенні, мас. г: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової 0,02-0,2 рутин 0,025-0,05 кислота аскорбінова 0,1-0,2 фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі решта. Причому фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі вибрані з переліку: кальцію стеарат, крохмаль картопляний, лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза та бікарбонат натрію. Для покращення смакових якостей таблетки або таблетки шипучі, або капсули, або однодозові пакети додатково містять ароматизатор зі смаком ананаса або вишні, або малини, або меду. 2 UA 100045 U 5 10 15 20 25 30 35 Експериментально було встановлено, що при виготовлені лікарського засобу із запропонованим якісним і кількісним складом інгредієнтів забезпечується високий вміст біологічно активних діючих речовин, що мають взаємне потенціювання специфічної активності, в результаті чого специфічна імуностимулююча активність засобу є максимально вираженою при збалансованості введення і вивільнення активних речовин, що дозволяє значно підвищити комплексний вплив на уражену та послаблену імунну систему при лікуванні сумісних патологій. Це забезпечує високу лікувально-профілактичну ефективність засобу в цілому при виключенні негативних побічних ефектів та придатності до тривалого вживання. Корисну модель здійснюють наступним чином. До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненти: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової, 1/2 аскорбінової кислоти, рутин, целюлозу мікрокристалічну, лактозу і ретельно перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану суміш зволожують 7 % розчином крохмалю картопляного і перемішують до рівномірного розподілу зволожувача. Масу залишають на повітрі, а потім сушать до залишкової вологи 4,0-5,0 %. Висушену масу піддають сухому гранулюванню, одержаний гранулят опудрюють сумішшю натрію кроскармелози, кальцію стеарату та 1/2 аскорбінової кислоти і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів маси, після чого таблетують або розподіляють у капсули або у однодозові пакети. Причому, кількісний вміст порошку або екстракту кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової в одній таблетці вибирають таким чином, щоб вказаний порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової містив кислоту гідроксикоричну у перерахунку на кислоту хлорогенову не менше за 0,005 г. Корисна модель пояснюється прикладом складу компонентів. Приклад 1 Лікарський засіб у формі таблетки, що заявляється, має таке співвідношення компонентів, в г/на таблетку з масою 0,48 г: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової 0,2 рутин 0,025 кислота аскорбінова 0,1 целюлоза мікрокристалічна 0,025 натрію кроскармелоза 0,025 крохмаль картопляний 0,064 кальцію стеарат 0,0048 лактоза 0,0362. Приклад 2 Лікарський засіб у формі таблетки шипучої, що заявляється, має таке співвідношення компонентів, в г/на таблетку з масою 0,48 г: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової 0,2 рутин 0,025 кислота аскорбінова 0,1 крохмаль картопляний 0,05 кальцію стеарат 0,005 лактоза 0,04 бікарбонат натрію 0,06. Приклад 3 Лікарський засіб у формі капсули, що заявляється, має таке співвідношення компонентів, в г/на капсулу з масою 0,48 г: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової 0,2 рутин 0,025 кислота аскорбінова 0,1 целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, крохмаль до сумарної ваги картопляний, кальцію стеарат, лактоза вмісту капсули. Приклад 4 Лікарський засіб у формі однодозового пакета, що заявляється, має таке співвідношення компонентів, в г/на пакет з масою 0,48±10 % г: порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової 0,2 рутин 0,25 кислота аскорбінова 0,2 целюлоза мікрокристалічна 0,2 крохмаль картопляний 0,035. 3 UA 100045 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таким чином, до складу лікарського засобу у формі таблеток чи таблеток шипучих, чи капсул, чи пакета однодозового, що заявляється, входять порошок або екстракт кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової, рутин, кислота аскорбінова та фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, такі як лактоза, крохмаль картопляний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, кількісний склад яких визначено експериментально. Склад та співвідношення компонентів лікарського засобу, що заявляється, отримані експериментально та забезпечують його високу терапевтичну ефективність, відповідність вимогам фармакопеї і оптимальні органолептичні властивості. Результати фітохімічного аналізу біологічно активних речовин рослин роду Echinacea Moench свідчать, що фармакологічну активність засобів на основі ехінацеї визначають: полісахариди та їх мономери, зокрема інулін і фруктани (місткість у коренях до 5,9 %), а також фукогалактоксилоглюкан і геміцелюлози: гетероксилан, арабінорамногалактан; фенолкарбонові кислоти та їх похідні: ехінакозид (глюкозид 2,3-0-дикофеїлвинної кислоти), цикорієва (2,3-О-дикофеїлвинна), кофеатна, кафарова і хлорогенова кислоти, цинарін; флавоноїди: лютеолін, лютеолін-7-глюкозид, кемпферол і його 3-глюкозид і 3-рутинозид, кверцетин і його 3-глюкозид, 3-ксилозид, 3-арабінозид, рутин та ін.; ненасичені вуглеводи (поліїни), що входять до складу ефірної олії; алкіламіди ненасичених кислот, зокрема, ехінацеїн (ізобутиламід додека-2Е, 6Z, 8Е, 10Ететраєнової кислоти). Біологічно активні речовини Ехінацеї пурпурової забезпечують широкий спектр і високий рівень її фармакологічної дії. До складу лікарського засобу, що заявляється, ехінацею вводять у формі порошку подрібнених кореневищ з коренями, що, по-перше, забезпечує наявність повного комплексу біологічно активних речовин рослини, по-друге, значно спрощує технологічні аспекти одержання цього компоненту на відміну від аналогів, де застосовують настойки, настої, екстракти ехінацеї, для одержання яких необхідне створення окремого технологічного виробництва із спеціальним обладнанням. Аскорбінова кислота (вітамін С), що входить до складу лікарського засобу, що заявляється, здійснює регуляцію окисно-відновних процесів, має антиоксидантну активність. Вона легко проникає у лейкоцити, тромбоцити, а потім - у всі тканини; депонується у задній частині гіпофізу, корі надниркових залоз, печінці, підшлунковій залозі, стінці кишечнику, серці, м'язах та інших органах людини. Аскорбінова кислота регенерує тканини, синтезує колаген, проколаген, підтримує колоїдний стан міжклітинної речовини і нормалізує проникність капілярів, активує протеолітичні ферменти та ін. Обґрунтуванням для включення рутину (речовини флавоноїдної природи) до складу лікарського засобу, що заявляється, є його здатність зменшувати проникність і ламкість капілярів, набряки і запалення, зміцнювати стінки судин, регулювати окисно-відновні процеси. Показаннями до застосування рутину є захворювання, що супроводжуються порушеннями проникності судин: гіпертонічна хвороба, алергічні захворювання, варикозне розширення вен, хронічна венозна недостатність, трофічні явища, посттромботичний синдром та ін. В процесі досліджень були одержані результати, які свідчать про взаємне потенціювання специфічної активності кожної з активних речовин лікарського засобу, що заявляється. Композиція діючих речовин лікарського засобу з різними фармако-технологічними властивостями обумовила певні технологічні труднощі при створенні цього засобу. При створенні таблеток на основі порошку кореневищ з коренями ехінацеї пурпурової і вітамінів враховували фізико-хімічні та технологічні властивості цих речовин. Проведені дослідження показали, що в технології одержання таблеток необхідно використовувати метод вологого гранулювання, а як допоміжні речовини застосовувати крохмаль картопляний, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, натрію кроскармелозу, кальцію стеарат або їх речовини-аналоги. При приготуванні таблеткової маси з кількістю структуроутворюючих компонентів (мікрокристалічна целюлоза і лактоза) меншою, ніж було встановлено експериментально, таблетки з такої маси утворюються неміцними, внаслідок чого вони не відповідають вимогам нормативно-технічної документації по міцності до стирання. При наявності структуроутворюючих елементів у кількості більшій, ніж визначено експериментально, таблетки одержують занадто міцними і вони не відповідають вимогам нормативно-технічної документації по розпаданню. Натрію кроскармелоза (та її речовини-аналоги), являючись високомолекулярною сполукою гідрофільного характеру, у складі таблеток виконує функції розпушуючої речовини, бо внаслідок швидкого водопоглинання йде набухання її часток. При наявності в таблетках натрію кроскармелози у кількості меншій, ніж визначено експериментально, таблетки не відповідають 4 UA 100045 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вимогам нормативно-технічної документації по розпаданню. Більша її кількість недоцільна, бо призводить тільки до збільшення ціни на кінцевий продукт - готовий лікарський засіб. Наявність змащуючої речовини - кальцію стеарату (та його речовин-аналогів) у кількості, що заявляється, сприяє створенню пластичної гранично змащуючої плівки на поверхні пресінструменту. Більша за визначену кількість кальцію стеарату внаслідок гідрофобних його властивостей сприяє погіршенню розпадання та зменшенню міцності таблеток. Менша за визначену кількість кальцію стеарату збільшує тертя, підвищуючи силу виштовхування таблеток з матриці, що призводить до погіршення якості одержаних таблеток. При створенні лікарського засобу, що заявляється, на основі ехінацеї пурпурової був проведений широкий комплекс досліджень, який підтвердив оптимальність вибраного складу і засвідчив його переваги перед препаратами порівняння. Експериментальне обґрунтування оптимального складу лікарського засобу "Ехінавіт", що заявляється, проводилось по такій програмі: дослідження імунокоригуючої активності засобу в умовах in vitro на периферичній крові людини; дослідження імунотропної дії засобу в умовах in vivo; вивчення впливу засобу на моделі антителогенеза in vivo; вплив засобу на клітинну ланку імунної системи; дослідження впливу засобу на неспецифічну ланку імунної системи; дослідження антиоксидантної активності засобу в умовах in vitro; дослідження протективних ефектів засобу на моделі імунодефіциту, індукованого гідрокортизоном; вивчення впливу засобу на гуморальну ланку імунної системи в умовах імунодефіциту; дослідження впливу засобу на клітинну ланку імунної системи в умовах імунодефіциту; вивчення впливу засобу на фактори неспецифічної резистентності в умовах імунодефіциту; дослідження комплексної протиалергічної активності засобу; вивчення адаптогенної активності засобу; вивчення ангіопротекторної дії засобу; дослідження фармакотерапевтичної активності засобу на моделі аутоімунного простатиту. Результати проведених досліджень засвідчили, що лікарський засіб на основі ехінацеї пурпурової, що заявляється: проявляє імунотропну дію відносно гуморальної, клітинної ланки імунної системи і факторів неспецифічної резистентності; в умовах імунодефіциту відновлює показники імунного статусу; в умовах in vitro запобігає розвитку процесів перекисного окиснення ліпідів у неферментативній і ферментативній модельних системах. Виявлені антиоксидантні властивості засобу обумовлюють посилення його імунокорегуючої активності; на моделі анафілактичного шоку запобігає розвитку імунокомплексної патології у відповідь на значне антигенне навантаження, проявляючи протианафілактичну дію, нормалізуючи біохімічні показники печінки. По фармакотерапевтичній ефективності засіб перевищує препарат порівняння - настойку ехінацеї; в умовах примусового плавання виявляє потужну адаптогенну дію; стимулює працездатність, фізичну витривалість; виявляє потужну адаптогенну дію. По рівню фармакотерапевтичної активності перевищує препарат порівняння - Аскорутин; в моделі аутоімунного простатиту виявляє імунокорегуючу дію, нормалізуючи показники структурно-функціонального стану передміхурової залози: нормалізує баланс Т- і В-систем імунітету; репродуктивні показники, знижує кількість продуктів перекисного окиснення ліпідів, зменшує гіперферментемію, поновлює вміст фруктози у сім'яних міхурцях. Як препарати порівняння при дослідженнях використовували відомий імунокоректор спиртову настойку ехінацеї пурпурової (RU, патент на винахід №2134584), препарат "Аскорутин". Порівняльний аналіз засобів "Ехінавіт" та "Настоянки ехінацеї" і "Аскорутину" свідчить, що по цілому ряду показників лікувальний засіб, що заявляється, перевищує препарати порівняння. Причому добова доза засобу, що заявляється, необхідна для досягнення певного ефекту, менша, ніж добова доза "Настоянки ехінацеї": відповідно 400-800 мг на добу і 600-1200 мл на добу (у перерахунку на суху речовину). Далі наводимо результати деяких досліджень, що свідчать про переваги засобу, що заявляється, перед засобами порівняння. 5 UA 100045 U Таблиця 1 Порівняльний аналіз дії таблеток "Ехінавіт" і "Настойки Ехінацеї пурпурової" на гуморальну ланку імунної системи (n=10) Умови досліду Інтактний контроль Таблетки "Ехінавіт", 35мг/кг Таблетки "Ехінавіт", 50мг/кг Таблетки "Ехінавіт", 70мг/кг Настойка пурпурової, 1мл/кг Ехінацеї Кількість антитілостворюючих клітин/селезінку 23135±1920 27552±1849 p10,05 30200±1563 p10,05 33925±3198 p10,05 30728±1490 p1