Спосіб одержання алкіл-2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратів

Реферат: Винахід стосується способу одержання алкіл-2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратів (VI) , (VI) де R являє собою метил або етил, з неочищених реакційних сумішей алкіл-4,4-дифторацетоацетатів (І) (I) шляхом а) взаємодії UA 102386 C2 (12) UA 102386 C2 алкілацетату, (II) ROM алкоголяту, (ІІІ) де М являє собою іон натрію або калію, і алкілдифторацетату, (IV) без додаткового розчинника з одержанням еноляту (V) , (V) б) вивільнення відповідного алкіл-4,4-дифторацетоацетату (І) з еноляту (V) за допомогою кислоти, в) видалення утвореної солі з катіона М і аніона кислоти у вигляді твердої речовини, й г) перетворення (І), без виділення з неочищеної реакційної суміші, в алкіл-2-алкоксиметилен4,4-дифтор-3-оксобутират (VI), та способу одержання 1-метил-3-дифторметилпіразол-3-ікарбоксилатів VII (VII). UA 102386 C2 Даний винахід стосується способу одержання алкіл 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3оксобутиратів формули (VI) O O F F 5 (VI) OR OR де R представляє собою метил або етил, з неочищених реакційних сумішей алкіл 4, 4-дифторацетоацетатів формули (I) O O F (I). OR F 10 15 20 25 30 35 Що стосується приготування I, де R представляє собою етил, Y. Desirant, Bulletin de la Societé Chim. Belg. 39 (1930), описана реакція суспензії етилату натрію в сухому ефірі спочатку з етил дифторацетатом і потім з етилацетатом, і вивільнення етил 4, 4-дифторацетоацетату з утвореного єноляту за допомогою 10 % водної сірчаної кислоти. Для цього процесу, у найкращому випадку, описаний вихід 65 %. Проте, цей спосіб не дуже придатний для одержання в промисловому масштабі алкіл 2алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратів (VI), тому що виходи для продуктів алкіл 4, 4дифторацетоацетатів (I) є незадовільними (внаслідок того, що деяка кількість продукту втрачається при очищенні шляхом перегонки) і час реакцій 5 днів є неприпустимо довгим. Крім того, обробка простого ефіру, який використовується як розчинник, може бути несприятливою, оскільки його надзвичайно низька точка кипіння вимагає складних вимірювань для запобігання втрат за рахунок випаровування. Крім того, цей розчинник має схильність до утворення перекисів, у зв'язку із цим необхідно вживати належних заходів безпеки. Інші способи для приготування алкіл 4, 4-дифторацетоацетатів, описані в літературі, мають недоліки, які ґрунтуються на їх дорожнечі та/або складності промислового використання, оскільки використовують гідрид натрію або діізопропіламід літію (порівн. Mcbee і ін., J. Am. Chem. Soc., 75, 3152-3153 (1952) і S. Jagodzinska і ін., Tetrahedron 63, 2042-2046 (2007)), або реакцію здійснюють у додатковому розчиннику (WO 2007/115766, приклад H1). Спосіб одержання етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирату описаний в WO 2005/123690 (стор. 21, абзац 2.)). Однак, сполуку-попередник етил 4, 4-дифторацетоацетат одержують відповідно до іншого методу й очищають шляхом перегонки перед подальшим перетворенням. Проте, ці високі температури негативно впливають на вихід етил 2етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирату. Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення промислово простого способу одержання алкіл 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутиратів (VI). Отже, було виявлено, що алкіл 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирати (VI) з високими виходами одержують шляхом a) початкового завантаження двох наступних компонентів (II), (III) і (IV) O алкіл ацетат (II), H 3C представляє OR собою іон RO M літію, 1 натрію алкоголят (III), де або калію, M і UA 102386 C2 O F OR алкіл дифторацетат (IV) F й взаємодії цієї суміші із третім компонентом без додаткового розчинника з одержанням OM F єноляту формули (V) б) вивільнення O F 5 10 15 20 25 30 35 40 O (V) OR F відповідного O OR алкіл 4, 4-дифторацетоацетату формули (I) (I) F з еноляту (V) за допомогою кислоти, в) видалення утвореної солі з катіона M і аніона кислоти у вигляді твердої речовини й г) перетворення (I), без виділення з неочищеної реакційної суміші, в алкіл 2алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират формули (VI). Вихідні сполуки (II), (III) і (IV) є комерційно доступними або можуть бути отримані способом, відомим per se. Переважно, алкіл ацетат (II) і алкіл дифторацетат (IV) завантажують спочатку й алкоголят (III) дозують туди. Кількість алкіл ацетату (II) є такою, щоб реакційна суміш із алкоголятом (III) і алкіл дифторацетатом (IV) або приводила до утворення суспензії, яка легко перемішується, або ставала гомогенною. Сприятливо, молярне відношення алкіл ацетату (II) до алкоголяту (III) становить від 0,8:1 до 10:1, особливо від 2:1 до 4:1, більш переважно від 2,3:1 до 3:1. Молярне відношення алкіл дифторацетату (IV) до алкіл ацетату (II) переважно становить від 1:0,8 до 1:20, особливо від 1:2 до 1:3. Дозоване додавання (II), (III) і (IV) звичайно здійснюють протягом від 0,1 до 20 годин, особливо від 0,5 до 5 годин, більш переважно від 0,5 до 3 годин. Температура реакції для стадії реакції a) звичайно становить від -20 °C аж до точки кипіння реакційної суміші, особливо від 0 до 70 °C. Реакцію можна здійснювати при стандартному тиску або при незначно підвищеному або зниженому тиску. Звичайно, застосовують стандартний тиск. Алкіл 4, 4-дифторацетоацетат (I) вивільняють із єноляту (V) у присутності кислоти, такої як соляна кислота, бромистий водень, йодистий водень, сірчана кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, або птолуолсульфонова кислота, кращою є соляна кислота, зокрема газоподібна соляна кислота. Відповідно до даного винаходу, вивільнення алкіл 4, 4-дифторацетоацетату (I) з єноляту (V) здійснюють у безводній кислоті або в кислоті тільки з невеликою кількістю води. Під невеликою кількістю води розуміють кількість від приблизно 0,5 г до 5 г води на моль використовуваного алкіл дифторацетату (IV). У цій процедурі, може бути сприятливим видалення неорганічної солі, утвореної з катіона M і аніона кислоти при здійсненні нейтралізації перед подальшою обробкою I), наприклад, за допомогою методів фільтрації. Що стосується фільтрації солі, то особливо сприятливою процедурою є здійснення в присутності невеликої кількості води (наприклад, коли вводять HСl газ або коли використовують кислоту з невеликою кількістю води, таку як конц. сірчана кислота). Звичайно це приводить до істотного зменшення часу фільтрації, що може бути надзвичайно сприятливим при здійсненні процедури в промисловому масштабі. 2 UA 102386 C2 5 10 Проте, більших кількостей води слід уникати, якщо не передбачене наступне видалення водної фази, оскільки вода буде викликати складності при перетворенні (I) в (VI) або буде приводити до підвищеного витрачання вихідних матеріалів (ортоефіру й ангідриду). Сама кількість кислоти не є особливо важливою. У цілому, використовують від 0,7 до 5 моль кислоти на моль використовуваного алкоголяту (III), переважно від 0,8 до 2 моль кислоти на моль (III), більш переважно від 0,9 до 1,3 моль кислоти на моль (III). Вивільнення (I) з (V) за допомогою кислоти (стадія б)) звичайно здійснюють при температурі від -10 до 50 °C, особливо від 5 до 30 °C, і при стандартному тиску або незначно підвищеному тиску, аж до прибл. 3 бар. Відповідно до способу згідно із даним винаходом, алкіл 4, 4-дифторацетоацетат (I), в алкіл ацетаті (II) після видалення неорганічної солі й без очищення, піддають прямій реакції з ортоефіром (HC(OR)3) і оцтовим ангідридом з одержанням алкіл 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор3-оксобутирату (VI) O O F F 15 20 25 (VI). OR OR Перетворення (I) в алкіл 2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират (VI) звичайно здійснюють при температурі від 25 до 150 °C і при стандартному тиску або незначно підвищеному тиску аж до прибл. 3 бар, особливо при температурі від 90 до 115 °C та стандартному тиску. Молярне відношення ортоефіру до алкіл 4, 4-дифторацетоацетату (I) становить переважно від 1:1 до 3:1, особливо, від 1,5:1 до 1,9:1. При розрахунках кількості оцтового ангідриду, необхідного для повного перетворення, додатково необхідно враховувати спирт, утворений з алкоголяту (III). Звичайно, кількість оцтового ангідриду становить від 2 до 8 моль на моль алкіл 4, 4дифторацетоацетату (I). Продукти процесу (VI) є цінними проміжними сполуками для приготування 1-метил-3дифторметилпіразол-4-ілкарбоксилатів (VII) F2HC N COOR (VII), N CH3 30 35 40 45 які одержують, наприклад, шляхом циклізації (VI) з метилгідразином (див. US 5,093,347, приклад 1). 1-метил-3-дифторметилпіразол-4-ілкарбоксилати, у свою чергу, є важливими вихідними речовинами для одержання фунгіцидно активних піразол-4-ілкарбоксамідів. Ілюстративні приклади: Приклад 1 a) Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту з газоподібною соляною кислотою в присутності невеликої кількості води) 733,1 г (8,32 моль) етилацетату й 397,6 г (3,2 моль) етил дифторацетату (99,9 %) спочатку завантажували при 25 °C і 238,7 г (3,437 моль) етилату натрію (98 %) дозували при температурі від 25 до 65 °C при перемішуванні протягом 1,3 години. Після цього, реакційну суміш перемішували при 65 °C додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 25 °C. До отриманого розчину, додавали 8 г (0,444 моль) води. Потім, при температурі від 25 до 31 °C, 160,5 г (4,40 моль) HСl газ вводили протягом 2 годин, при цьому утворювалася суспензія (осадження хлориду натрію). Після цього, невелику кількість (133,2 г) низькокиплячих сполук (133,2 г; етанол, етилацетат; надлишок HСl) видаляли шляхом перегонки (внутрішня температура: 25-34 °C; тиск: 150 мбар). Осаджений хлорид натрію відфільтровували й тверду речовину чотири рази промивали за допомогою 360 г етилацетату. Отриманий фільтрат (2171 г) містив 22,6 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз, кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід, на підставі використовуваного етил дифторацетату, становив 92,4 %. 3 UA 102386 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б) Перетворення етил 4, 4-дифторацетоацетату в етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3оксобутират 2274,9 г оцтового ангідриду (22,08 моль) спочатку завантажували в перемішувану посудину й нагрівали до 110 °C. Протягом 2 годин, дозували паралельно 2171 г розчин етил 4, 4дифторацетоацетату із прикладу синтезу 1a) (22,6 % розчин в етанолі/етилацетаті) і 822,7 г (5,44 моль) триетил ортоформіату (98 %). Після введення приблизно протягом півгодини, починали нагрівання в колбі зі зворотним холодильником. Після закінчення дозованого додавання, внутрішня температура становила 95 °C. Суміш перемішували при температурі флегми додатково протягом 7 годин і потім охолоджували до 25 °C. При тиску 150 мбар, низькокиплячі сполуки (етилацетат, оцтову кислоту, оцтовий ангідрид, триетил отроформіат) відганяли при внутрішній температурі 40-90 °C. Для завершення видалення, тиск знижували до 5 мбар при 90 °C, і після цього дистиляційний осад на дні перемішували при 95 °C/5 мбар протягом 0,5 години. Отриманий при перегонці залишок (658,8 г) містив 95,5 % за вагою бажаного етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирату. Це відповідало сумарному виходу для двох стадій синтезу 88,5 %, виходячи з використовуваного етил дифторацетату, у прикладі здійснення 1a). Приклад 2 Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту з газоподібною соляною кислотою) 141,2 г (1,6 моль) етилацетату спочатку завантажували при 25 °C і додавали 45,9 г (0,66 моль) етилату натрію (98 %) при перемішуванні. Після охолодження суспензії до 5 °C, дозували 76,7 г (0,6 моль) етил дифторацетату (97 %) при внутрішній температурі при температурі від 5 до 13 °C протягом 2,83 годин. Після цього, реакційну суміш нагрівали до 65 °C, перемішували при цій температурі додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 20 °C (264,3 г розчину). При температурі від 21 до 31 °C, 26,5 г (0,726 моль) HСl газу вводили протягом 30 хвилин, при цьому утворювалася суспензія (осадження хлориду натрію). До суспензії додавали 51,2 г етилацетату й потім 21,2 г низькокиплячих сполук відганяли при внутрішній температурі 31 °C і тиску 150 мбар (видалення надлишку соляної кислоти). Після додавання 5 г кізельгуру (для фільтрації), осаджений хлорид натрію відфільтровували й тверду речовину промивали етилацетатом. Отриманий фільтрат (438 г) містив 20,9 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз, кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід (виходячи з використовуваного етил дифторацетату) становив 91,9 %. Приклад 3 Етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират 427,8 г оцтового ангідриду (4,15 моль) спочатку завантажували в перемішувану посудину й нагрівали до 110 °C. Протягом 2 годин, дозували 438 г неочищеного етил 4, 4дифторацетоацетату із прикладу синтезу 2 (20,9 % розчин в етанолі/етилацетаті) і 145,3 г (0,96 моль) триетил ортоформіату паралельно. Після введення приблизно протягом півгодини, починали нагрівання в колбі зі зворотним холодильником при 106 °C. Після закінчення дозованого додавання, внутрішня температура становила 94 °C. Суміш перемішували при температурі флегми додатково протягом 6 годин і потім охолоджували до 25 °C. При тиску 150 мбар, низькокиплячі сполуки (етилацетат, оцтову кислоту, оцтовий ангідрид, триетил отроформіат) відганяли при внутрішній температурі 40-90 °C. Для завершення видалення, тиск знижували до 10 мбар при 90 °C, і після цього дистиляційний осад на дні перемішували при 95 °C/10 мбар протягом 1 години. Залишок після перегонки (125,7 г) містив 89,7 % за вагою бажаного етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирату. Це відповідало сумарному виходу для двох стадій синтезу 84,6 %, виходячи з використовуваного етил дифторацетату, у прикладі здійснення 2. Приклад 4 Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту з метансульфоновою кислотою) 47,06 г (0,533 моль) етилацетату спочатку завантажували при 25 °C і додавали 15,3 г (0,22 моль) етилату натрію (98 %) при перемішуванні. Після охолодження суспензії до 5 °C, дозували 25,6 г (0,2 моль) етил дифторацетату (97 %) при внутрішній температурі при температурі від 5 до 13 °C протягом 2,83 годин. Після цього, реакційну суміш нагрівали до 65 °C, перемішували при цій температурі додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 20 °C (88,1 г розчину). При температурі від 20 до 30 °C, по краплях додавали 21,2 г (0,22 моль) метансульфонової кислоти протягом 40 хвилин, при цьому утворювалася густа суспензія (осадження метилсульфонату натрію). Для розведення суспензії, додавали 60 мл етилацетату. Тверду речовину відфільтровували й два рази промивали етилацетатом. Фільтрат (209,2 г) містив 4 UA 102386 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 13,9 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз: кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід (виходячи з використовуваного етил дифторацетату) становив 87,6 %. Приклад 5 Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту із сірчаною кислотою (98 %)) 45,9 г (0,53 моль) етилацетату спочатку завантажували при 25 °C і додавали 14,96 г (0,22 моль) етилату натрію (98 %) при перемішуванні. Після охолодження суспензії до 5 °C, дозували 24,9 г (0,2 моль) етил дифторацетату (99,88 %) при внутрішній температурі від 10 до 25 °C протягом 2,0 годин. Після цього, реакційну суміш нагрівали до 65 °C, перемішували при цій температурі додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 20 °C. 20,4 г (0,2 моль) сірчаної кислоти (98 %, що містить 2 % води) дозували в розчин (85,6 г) при температурі від 20 до 25 °C протягом 20 хвилин, при цьому утворювалася густа суспензія (осадження гідросульфату натрію). Осаджену сіль також відфільтровували й тверду речовину промивали етилацетатом. Фільтрат (166,1 г) містив 19,1 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз, кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід (виходячи з використовуваного етил дифторацетату) становив 95,6 %. Приклад 6 Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту з мурашиною кислотою) 47,06 г (0,533 моль) етилацетату спочатку завантажували при 25 °C і додавали 15,3 г (0,22 моль) етилату натрію (98 %) при перемішуванні. Після охолодження суспензії до 5 °C, дозували 25,6 г (0,2 моль) етил дифторацетату (97 %) при внутрішній температурі при температурі від 5 до 13 °C протягом 2,83 годин. Після цього, реакційну суміш нагрівали до 65 °C, перемішували при цій температурі додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 20 °C (88,1 г розчину). При температурі 20 °C, по краплях додавали 10,3 г (0,22 моль) мурашиної кислоти протягом 40 хвилин при цьому утворювалася суспензія (осадження форміату натрію). Суміш перемішували при 25 °C додатково протягом години. Осаджену тверду речовину відфільтровували й промивали етилацетатом. Отриманий фільтрат (160,6 г) містив 18 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз, кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід (виходячи з використовуваного етил дифторацетату) становив 87,1 %. Приклад 7 Етил 4, 4-дифторацетоацетат (вивільняли з єноляту з газоподібною соляною кислотою в присутності невеликої кількості води) 137,8 г (1,56 моль) етилацетату спочатку завантажували при 25 °C і додавали 44,9 г (0,65 моль) етилату натрію (98 %) при перемішуванні. Після охолодження суспензії до 5 °C, дозували 74,8 г (0,6 моль) етил дифторацетату (99,88 %) при внутрішній температурі від 10 до 25 °C протягом 2,0 годин. Після цього, реакційну суміш нагрівали до 65 °C, перемішували при цій температурі додатково протягом 2 годин і потім охолоджували до 20 °C (256,8 г розчину). До розчину додавали 0,3 г води (256,8 г) і потім 27,7 г (0,759 моль) HСl газу вносили при температурі від 21 до 31 °C протягом 30 хвилин, при цьому утворювалася суспензія (осадження хлориду натрію). До суспензії додавали 22,1 г етилацетату й потім 14,2 г низькокиплячих сполук (видалення надлишку HСl) відганяли при внутрішній температурі 33 °C і тиску 150 мбар. Осаджений хлорид натрію відфільтровували й тверду речовину промивали етилацетатом. Отриманий фільтрат (356,3 г) містив 26,6 % за вагою цінного бажаного продукту (ГХ аналіз, кількісне визначення із внутрішнім стандартом). Вихід (виходячи з використовуваного етил дифторацетату) становив 94,6 %. Приклад 8 Етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутират 365,2 г оцтового ангідриду (3,54 моль) спочатку завантажували в перемішувану посудину й нагрівали до 110 °C. Протягом 2 годин, дозували 356,3 г неочищеного етил 4, 4дифторацетоацетату із прикладу синтезу 7 (26,5 % розчин етил 4, 4-дифторацетоацетату в етанолі/етилацетаті) і 154,4 г (1,02 моль) триетил ортоформіату паралельно. Після введення приблизно протягом півгодини, починали нагрівання в колбі зі зворотним холодильником при 106 °C. Після закінчення дозованого додавання, внутрішня температура становила 92 °C. Суміш перемішували додатково протягом 5 годин при нагріванні в колбі зі зворотним холодильником і потім охолоджували до 25 °C. При тиску 150 мбар, низькокиплячі сполуки (етилацетат, оцтову кислоту, оцтовий ангідрид, триетил отроформіат) відганяли при внутрішній температурі 4090 °C. Для завершення видалення, тиск знижували до 5 мбар при 90 °C, і після цього дистиляційний осад на дні перемішували при 95 °C/5 мбар протягом 1 години. Отриманий при перегонці залишок (127,5 г) містив 90,7 % за вагою бажаного етил 2-етоксиметилен-4,4-дифтор 5 UA 102386 C2 3-оксобутирату. Це відповідало сумарному виходу для двох стадій синтезу 86,6 % (виходячи з використовуваного етил дифторацетату в прикладі здійснення 7). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Спосіб одержання алкіл-2-алкоксиметилен-4,4-дифтор-3-оксобутирату формули (VI) O O F OR F OR , (VI) де R являє собою метил або етил, з неочищених реакційних сумішей алкіл-4,4-дифторацетоацетатів (І) 10 , (I) за яким а) спочатку завантажують два наступні компоненти (II) і (IV) O H3 C 15 OR алкілацетат, (II) алкілдифторацетат, (IV) й проводять взаємодію цієї суміші із третім компонентом (IІІ) ROM алкоголятом, (III) 20 25 30 35 де М являє собою іон літію, натрію або калію, з утворенням еноляту формули (V) , (V) б) вивільняють відповідний алкіл-4,4-дифторацетоацетат формули (І) з еноляту (V) за допомогою кислоти, в) видаляють утворену з катіона М і аніона кислоти сіль у вигляді твердої речовини, й г) перетворюють (І), без виділення з неочищеної реакційної суміші, в алкіл-2-алкоксиметилен4,4-дифтор-3-оксобутират формули (VI). 2. Спосіб відповідно до пункту 1, де стадію способу а) здійснюють шляхом початкового завантаження алкілацетату (II) і алкілдифторацетату (IV) і дозування туди алкоголяту (III). 3. Спосіб відповідно до пункту 1, де (І) вивільняють із (V) за відсутності води або в присутності невеликої кількості води. 4. Спосіб відповідно до пункту 1, де кислота, яку використовують для вивільнення (І) з (V) на стадії способу б), являє собою соляну кислоту, бромистий водень, йодистий водень, сірчану кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, щавлеву кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову кислоту або п-толуолсульфонову кислоту. 5. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де вивільнення (І) з (V) на стадії способу б) здійснюють у присутності невеликої кількості води. 6 UA 102386 C2 5 6. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де молярне відношення алкілацетату (II) до алкоголяту (III) становить від 0,8:1 до 10:1. 7. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де молярне відношення алкілдифторацетату (IV) до алкілацетату (II) становить від 1:0,8 до 1:20. 8. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де молярне відношення алкоголяту (III) до кислоти становить від 1:0,7 до 1:5. 9. Спосіб відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де температура реакції для реакції (II), (III) і (IV) становить від -20 °C аж до 70 °C. 10. Спосіб одержання 1-метил-3-дифторметилпіразол-3-ілкарбоксилатів формули VII F2HC COOR N N 10 CH3 , (VII) де R являє собою метил або етил, за яким а) спочатку завантажують два наступні компоненти (II) і (IV) алкілацетат, (II) 15 алкілдифторацетат, (IV) й проводять взаємодію цієї суміші з третім компонентом ROM алкоголятом, (III) 20 25 30 де М являє собою іон літію, натрію або калію, і з утворенням еноляту формули (V) , (V) б) вивільняють відповідний алкіл-4,4-дифторацетоацетат формули (І) з еноляту (V) за допомогою кислоти, в) видаляють утворену з катіона М і аніона кислоти сіль у вигляді твердої речовини, г) перетворюють (І), без виділення з неочищеної реакційної суміші, в алкіл-2-алкоксиметилен4,4-дифтор-3-оксобутират формули (VI) , (VI) та д) циклізують сполуку формули (VI) з утворенням сполуки формули VII. 7 UA 102386 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8