Спосіб одержання ефірів 4,4-дифтор-3-оксобутанової кислоти

1. Спосіб одержання сполуки формули (І) 2 3 84950 Даний винахід стосується нового способу одержання ефірів 4,4-дифторметил-3-оксобутанової кислоти. Ці ефіри застосовні для одержання ефірів З-дифторметил-4-піразолкарбонової кислоти, які є важливими проміжними продуктами синтезу піразолкарбоксанілідних фунгіцидів. Різні піразолкарбоксанілідні фунгіциди та їх одержання описано, наприклад, в [US 5498624 та в WO 01/42223]. Для одержання багатьох із цих фунгіцидів необхідні ефіри 3-дифторметил-1метил-4-піразолкарбонової кислоти. В [US 5498624] етиловий ефір цієї карбонової кислоти одержаний за реакцією метилгідразину з етил-2(етоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетатом у метанолі. Останню сполуку одержують за методикою, описаною в [публікації JACS, 73, 3684 (1951)], що включає конденсацію етилортоформіату та оцтового ангідриду з етилдифторацетоацетатом. Синтез метил- і етилдифторацетоацетатів, які також називають метиловим і етиловим ефірами 4,4-дифтор-З-оксобутанової кислоти, за реакцією відповідних фторованих ефірів з ефірами оцтової кислоти в лужному середовищі давно відомий і описаний, наприклад, у [п ублікаціях JACS, 69, 1819 (1947)] та [JACS, 75, 3152 (1953)]. Якщо використовувати більш слабку основу, таку як етилат натрію, то вихід цієї реакції неприйнятний для великомасштабного промислового виробництва. Наприклад, при використанні етилату натрію вихід становить лише 35%, як це описано в [публікації .Z4 CS, 69, 1819 (1947)]. З літератури відомо, що виходи реакцій такого типу можна збільшити шляхом використання більш сильної основи, такої як гідрид натрію, див., наприклад, публікацію [JACS, 75, 3152 (1953)], у якій повідомляють, що при використанні гідриду натрію як основи вихід можна підвищити аж до 75-85%. Однак у промисловому виробництві застосування гідриду натрію небажано, оскільки його великомасштабне використання небезпечне та пов'язане з утворенням великих кількостей вибухового водню. Альтернативний шлях синтезу описаний в [ЕРА-694526]. У цьому випадку метил- і етилполіфторацетоацетати одержують за реакцією хлорангідриду або ангідриду поліфторкарбонової кислоти з хлорангідридом карбонової кислоти в присутності як основи третинного аміну, такого як піридин. Реакція завершується після додавання спирту, такого як метанол або етанол. Цей шлях синтезу можна зі зручністю використати для одержання трифторацетоацетатів із середніми виходами, що становлять 52%, але він незадовільний для одержання дифторацетоацетатів. Хлорангідриди або ангідриди дифтороцтової кислоти за цих умов недостатньо стабільні. Наприклад, в [ЕР-А-694526] описаний синтез метил-2-дифторацетилбутаноату за реакцією ангідриду дифтороцтової кислоти з бутирилхлоридом. Вихід цієї реакції становить лише 25% від теоретичного. Такі низькі виходи неприйнятні для промислового одержання хімічних сполук. Тому завданням даного винаходу є розробка нового загального способу одержання ефірів 4,4дифтор-3-оксобутанової кислоти, за допомогою 4 якого можна було б одержати такі сполуки з високими виходами та з гарною якістю за простою методикою реакції та при низьких витратах і який був би позбавлений зазначених вище недоліків, що властиві відомим способам. Таким чином, даний винахід стосується способу одержання сполуки формули у якій R означає С 1-С12 алкіл, який включає взаємодію сполуки загальної формули (II) у якій R1 та R2 всі незалежно означають С 1-С12 алкіл; або R1 та R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють аліциклічний кільцевий амін, який містить від 4 до 7 атомів вуглецю, або морфолінове кільце; з ефіром оцтової кислоти загальної формули (III) CH3COOR (III), у якій R має зазначені вище значення, у присутності основи. R означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить від 1 до 12 атомів вуглецю, і означає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, нбутил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, ндецил, н-ундецил або н-додецил. Звичайно він означає метил або етил. Ri та R2 означають розгалужені або нерозгалужені алкільні групи, які містять від 1 до 12 атомів вуглецю, і означають, наприклад, метил, етил, нпропіл, н-бутил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-ундецил або н-додецил. Вони можуть бути однаковими або різними. Звичайно вони обидва означають метил або обидва означають етил. Альтернативно, R1 та R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють аліциклічний кільцевий амін, який містить від 4 до 7 атомів вуглецю, або морфолінове кільце. Прикладами таких аліциклічних кільцевих амінів є піролідин і піперидин. Якщо R1 та R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, то звичайно кільце являє собою піролідинове або морфолінове кільце. R бажано означає С1-С6алкіл, більш краще метил або етил. У кращому варіанті здійснення R1 та R2 всі незалежно означають С 1-С8алкіл; або R1 та R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють аліциклічний кільцевий амін, який містить від 4 до 7 атомів вуглецю, або морфолінове кільце. В іншому кращому варіанті здійснення R1 та R2 всі незалежно означають С 1-С3алкіл, бажано 5 84950 6 обидва означають метил або обидва означають необхідності, очищення продукту, що залишився, етил. шляхом перегонки при зниженому тиску. У ще одному кращому варіанті здійснення R1 Даний винахід також включає варіанти здійста R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднення в яких одержують суміші ефірів 4,4нані, утворюють аліциклічний кільцевий амін, який дифторметил-3-оксобутанової кислоти. Напримістить від 4 до 7 атомів вуглецю, або морфоліноклад, застосування етилацетату як ефіру та метове кільце. В особливо кращому варіанті здійснення ксиду натрію як основи приводить до суміші етиR1 та R2 разом з атомом азоту, до якого вони прилового ефіру 4,4-дифторметил-З-оксобутанової єднані, утворюють піролідинове або морфолінове кислоти та метилового ефіру 4,4-дифторметил-Зкільце. оксобутанової кислоти. Сполуки загальної формуЦей спосіб зручно здійснювати в розчиннику, ли (II) яким може бути надлишок ефіру оцтової кислоти (III), або інший розчинник, або суміш обох. Якщо міститься суміш обох розчинників, то ефір оцтової кислоти являє собою співрозчинник. Придатні "інші" розчинники включають С 1-С8спирти, ароматичні або галогеновані ароматичні розчинники, такі як у якій R1 та R2 всі незалежно означають С 1толуол, ксилол і хлорбензол, і прості ефіри, такі як С12алкіл; або R1 та R2 разом з атомом азоту, до тетрагідрофуран, діоксан і трет-бутилметиловий якого вони приєднані, утворюють аліциклічний ефір. кільцевий амін, який містить від 4 до 7 атомів вугЯкщо як розчинник або співрозчинник викорилецю, або морфолінове кільце; можна одержати стовується ефір оцтової кислоти (III), то він застоза методикою, яка описана в [JP-A-06228043]. Восовується у великому надлишку, звичайно в кільна включає фторування аміду N,N-дизаміщеної кості, що перевищує 10 молярних еквівалентів дихлороцтової кислоти, причому амід Ν,Ν(бажано - 10-30 молярних еквівалентів) сполуки дизаміщеної дихлороцтової кислоти одержують за формули (II). реакцією дихлорацетилхлориду з вторинним аміУ способі, пропонованому в даному винаході, ном. Методика описана на наведеній нижче схемі. можна використати будь-яку придатну основу, але звичайно нею є алкоксид, звичайно алкоксид лужного металу, такий як С гС4алкоксид лужного металу. Прикладами є метоксид натрію, етоксид натрію та трет-бутоксид натрію. Краще, якщо основою є метоксид натрію або етоксид натрію. Для оптимізації виходу продукту (І) кількість викоЕфіри оцтової кислоти загальної формули (III) ристовуваної основи становить від 1 до 4 молярCH3COOR (III), у якій R означає С 1-С12алкіл, них еквівалентів сполуки формули (II). відомі і є у продажу. Спосіб звичайно здійснюють при температурі в Наведені нижче приклади, що не обмежують діапазоні від 15 до 80°C, наприклад, від 45 до 80°C обсяг даного винаходу, більш докладно ілюструі звичайно - від 50 до 70°C. Таким чином, якщо ють останній. використовується етанольний розчин алкоксиду з Приклад 1 етилацетатом як співрозчинником, то спосіб можна Одержання 2,2-дихлор-N,N-диметилацетаміду. здійснювати за будь-якої температури від темпеУ колбі для сульфування розчин, що містить ратури навколишнього середовища до температудихлорацетилхлорид (110г; 0,75моль) і толуол ри кипіння суміші розчинників. (100мл), протягом 1год повільно додавали до розТривалість здійснення способу, зокрема, зачину диметиламіну (68г; 1,5моль) і толуолу (1,2л) лежить від масштабу синтезу та температури, при спочатку при 0°C, а потім температуру реакційної якій його проводять. Наприклад, він може потресуміші постійно підтримували нижче 10°C. Реакбувати від півгодини до 24год. Синтез кількості ційну суміш перемішували протягом ще 30хв при менш ніж моль речовини, який звичайно прово0-5°C і потім її поступово розбавляли толуолом дять у лабораторних умовах, може тривати від 1 (1л). Органічну фазу промивали послідовно водою до 6год. (1x500мл), хлористоводневою кислотою (5% розСпосіб звичайно здійснюють шляхом розчичин; 2x500мл), водою (1x500мл), насиченим рознення сполука формули (II) в е фірі оцтової кислоти чином бікарбонату натрію (2x500мл) і на закінченформули (III), необов'язково в присутності іншого ня розсолом (1x500мл) і потім сушили над розчинника. Потім при температурі навколишнього сульфатом натрію. Випарювання приводило до середовища або при підвищених температурах залишку, який переганяли у високому вакуумі та при перемішуванні додають розчин основи в спиродержували 2,2-дихлор-N,N-диметилацетамід у ті або іншому розчиннику. Після цього суміш нагрівигляді безбарвного масла. вають при температурі від 50 до 70°C до заверВихід 78,6г (67,2%); т. кип. (температура кипіншення реакції. Після охолодження суміш ня) 65-67°C при 0,3мбар. виливають у підкислену суміш води з льодом і ексПриклад 2 трагують придатним розчинником, таким як діетиОдержання 2,2-дифтор-N,N-диметилацетаміду ловий ефір або етилацетат. Потім продукт можна У колбі для сульфування суміш 2,2-дихлорвилучи ти з органічного екстракту шля хом промиN,N-диметилацетаміду (23,4г; 0,15моль), висушевання розсолом, випарювання розчинника та, за ного розпиленням фториду калію (26,1г; 0,45 7 84950 8 моль) і діетиленгліколю (150мл) нагрівали при сульфатом натрію та концентрували при знижено183°C і 160мбар у перегінному апараті, оснащеному тиску (40°C при 100мбар). му колонкою VIGREUX (10см). За цих умов цільоЕтиловий ефір 4,4-дифтор-3-оксобутанової вий продукт відганявся у вигляді безбарвного маскислоти одержували у вигляді темного масла ла за 1год. (34,8г; 72%), що як домішку містило небагато етаВихід 12,3г (66,7%); т. кип. 105-108°С при нолу; за допомогою ГХ показано, що чистота про160мбар. дукту становить приблизно 75%. Приклад 3 Приклад 5 Одержання етилового ефіру 4,4-дифтор-3Одержання суміші етилового ефіру 4,4оксобутанової кислоти дифтор-3-оксобутанової кислоти та метилового У колбі для сульфування N,N-діетил-2,2ефіру 4,4-ди фтор-3-оксобутанової кислоти дифторацетамід (1,51г; 10ммоль) розчиняли в У колбі для сульфування метанольний розчин етилацетаті (20мл), а потім по краплях додавали метоксиду натрію (165,7г 30% розчин; 0,92моль) етанольний розчин етоксиду натрію (15мл 21% по краплях додавали до розчину 2,2-дифтор-N,Nрозчину; 40,2ммоль). Одержану суміш перемішудиметилацетаміду (98,5г; 0,8моль) в етилацетаті (1570мл) при 60°С. Реакційну суміш кип'ятили зі вали при 60°C протягом 6год. Після охолодження зворотним холодильником протягом 3год і за висуміш виливали в лід з водою (20мл), підкисляли тратою вихідної речовини стежили за допомогою хлористоводневою кислотою (10%) і екстрагували ГХ. Потім реакційну суміш виливали в суміш холоетилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та випарювадної хлористоводневою кислоти зі льодом з водою (3%, 1100мл) і після цього двічі екстрагували етили у вакуумі, що створювався водоструминним лацетатом (640мл). Об'єднані органічні шари коннасосом. Залишок очищали шляхом перегонки при зниженому тиску та одержували цільовий етилоцентрували при зниженому тиску (40°C при вий ефір 4,4-дифтор-3-оксобутанової кислоти у 150мбар). вигляді безбарвного масла. Суміш етилового ефіру 4,4-дифтор-3Вихід 1,09г (66%); т. кип. 50-53°С при 18мбар. оксобутанової кислоти та метилового ефіру 4,4Приклад 4 дифтор-3-оксобутанової кислоти одержували у Альтернативне одержання етилового ефіру вигляді темного масла, яке містить 81% етилового 4,4-дифтор-3-оксобутанової кислоти ефіру та 19% метилового ефіру (121,8г; 90% - суУ колбі для сульфування етанольний розчин марний вихід обох ефірів), та яке як домішку місетоксиду натрію (79мл 21% розчину; 0,243моль) по тило небагато етилацетату. краплях додавали до розчину 2,2-дифтор-N,NУ контексті даного винаходу сполуки формули диметилацетаміду (27,2г; 0,22моль) в етилацетаті І можна одержати з гарними виходами та при не(460мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним великому обсязі робіт. холодильником протягом 1год і за витратою вихідОсобливою перевагою способу, пропонованоної речовини стежили за допомогою ГХ (газова го в даному винаході, є те, що ви хідні сполуки фохроматографія). Потім реакційну суміш виливали в рмули II легко одержати та їх легко використовулід з водою (800мл), підкисляли хлористоводневати. вою кислотою (10%) і потім двічі екстрагували етиЩе однією особливою перевагою способу, лацетатом (2x200мл). Після розділення органічний пропонованого в даному винаході, є те, що вихідні шар промивали розсолом (200мл), сушили над сполуки формули III є у продажу, недорогі та їх легко використати. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601