Спосіб отримання 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів

Реферат: Спосіб отримання 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І) 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині або проміжні продукти при їх синтезі. UA 103130 U (12) UA 103130 U UA 103130 U Дана корисна модель стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І) X Het X CN (I) (R4)n Het = R Y 10 15 (R1)n Z Y N 5 O 1 , Y N 25 N , де X=О або CH2, причому кількість атомів оксигену лише один; 3 Y=N або СR , причому кількість атомів нітрогену від 0 до 1; 1 1, R =Н, Alk, OH, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R розташовані в сусідніх положеннях, можуть 3 бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; R =Н, Alk, (С13 1 3 4 С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R та R або R та R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; 4 4 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R розташовані в сусідніх положеннях можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; 2 2 1 3 Z=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; Ar = EtOH/F3B.Et2O O O Et O O 35 (R4)n . 2-Гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині або проміжні продукти при їх синтезі. Сполуки, що заявляються та їх властивості частково досліджені. Малочисельні способи отримання, наведені в літературі, не дозволяють ефективно одержувати сполуки формули (І) заданої конфігурації. Відомі такі способи отримання похідних 2-тетрагідро-2-фураніліденацетонітрилів. Конденсація діетилацеталю бутиролактону з метиленактивними сполуками. Ацеталь бутиролактону вступав в реакції лише з відносно сильними СН-кислотами [Соловьева Н.П., Марченко Н.Б., Граник В.Г., Шейнкер Ю.Н.// Хим. гетероцикл. соед. - 1982. - № 7. – С. 914-918; Марченко Н.Б., Граник В.Г.// Хим. гетероцикл. соед. - 1982. - № 1. - С. 68-71; Ершов Л.В., Граник В.Г.// Хим. гетероцикл. соед. - 1985. - № 7. – С. 929-932] як зображено на схемі 1 Схема 1 O 30 2 , N Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, СІ, Br, I; n=0-2; 20 R Et R R=COOC2H5; CN; CONH2; COOCH3. CN O R CN . Недоліками цього способу є необхідність в використанні токсичних речовин, проведення реакції при високих температурах, а також невисокі виходи реакції. Синтез 2-(тетрагідро-2-фураніліден)-4-(метиламіно)бутиронітрилу на основі реакції циклоприєднання між ацетатом N-[2-тетрагідро-2-фураніліден]-Nметил(триметилсиліл)метанамінію та акрилонітрилом [Alex I.D., et. al.// Tetrahedron Lett. - 1989. Vol. 30, № 47. - P. 6573-6576] як зображено на схемі 2 1 UA 103130 U Схема 2 CF3COO+ N CN CsF, CH2Cl2 + N NC + O O 5 O PtCl2 CN O CN toluene 15 O . Основні недоліки цього способу - низький вихід (58 %) цільового і утворення побічного продукту. Отримання тетрагідрофураніліденацетонітрилів на основі реакції метатезису 6-алкоксигекс2-інонітрилу з платиновим каталізатором в толуені [Furstner A.// J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123. - P. 11863-11869] як зображено на схемі 3 Схема 3 R 10 H N NC Si R . Недоліком цього способу є використання комерційно вартісних платинових реагентів та важкодоступних субстратів. Синтез 2-(2-оксифеніл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилу дією LDA та 1-бромо-2хлоретану на 3-оксо-2-(2-метоксифеніл)бутанонітрил [Rasool Nasir, Rashid M.A., Reinke H., Fischer С, Langer P.// Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, № 47. - P. 11626-11635] як зображено на схемі 4 Схема 4 CN CN O O + Cl Br CN O LDA + O HO HO . 20 25 Суттєвий недолік цього методу - використання високореакційноздатного LDA, що може викликати небажані побічні реакції. Синтез N-ціано(тетрагідрофуран-2-іліден)метилбензаміду з N-ціанметилбензаміду шляхом ацилювання останнього хлорангідридом γ-бромомасляної кислоти у тетрагідрофурані за низької температури при використанні одного еквіваленту бутиллітію як основи і подальша обробка ще одним еквівалентом основи дозволяє отримати цільовий продукт [Papageorgiou С, et. al.// Helv. Chim. Acta. - 1998. - Vol. 81. - P. 1319-1328; Papageorgiou C, et. al.// Bioorganic Chemistry. - 1997. Vol. 25, № 4. - P. 233-238] як показано на схемі 5 Схема 5 O O + Ph N H CN Cl Br O BuLi O O Br O BuLi THF, -78оС Ph N H CN Ph N H . 30 35 При дії основ на 2-(4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іліден)-3-оксо-6-хлорогексаннітрили з високими виходами утворюються продукти регіоселективного внутрішньомолекулярного алкілювання - 2-(4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили [Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А.// Хим. Гетероцикл. Соед. - 2003. - № 39. – С. 439440.; Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А., Туров А.В.// Доповіді НАН України. - 2003. № 4. – с. 128-133; 2. Khilya O.V., Volovnenko T.A., Turov A.V., Zubatyuk R.I., Shishkin O.V., Volovenko Yu.M. // Chem. Heterocycl. Compd.-2011. - Vol 47. - P. 1141-1154.], як зображено на схемі 6 Схема 6 2 CN UA 103130 U O O R1 O NH R1 NEt3 NH Cl N H R2 R CN R3 R4 O N R2 CN R3 R1, R2, R3 = H, Alk, Cl, R4 = H, Me . 5 10 Недоліком цього способу є неможливість препаративного отримання обох стереоізомерів, а також неприйнятність щодо високоосновних гетероциклічних систем, в зв'язку з гідролітичною нестабільністю деяких представників даних сполук. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб отримання обох стереоізомерів, а також створити зручніший спосіб синтезу 2-гетарил-2-(тетрагідро-2фураніліден)ацетонітрилів з високоосновними гетероциклами. Поставлена задача вирішується при взаємодії 2-гетарилацетонітрилів загальної формули (II) з 4-хлоробутаноїлхлоридом (IV) в присутності основи з утворенням 2-гетариліден-3-оксо-6хлорогексаннітрилів загальної формули (III), які в присутності основ зазнають подальшої циклізації з утворенням 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І), як показано на схемі 7 Схема 7 O Het Cl HetH Cl + CN O Cl CN (II) (III) (IV) X O HetH Het Cl X CN CN (I) (III) O Het Het O CN CN (R4)n Het = R Y (R1)n Z Y N O 1 , Y N N R 2 (R4)n HetH = R Y N H N 15 (R1)n Z Y , O 1 , Y N H N , N H , 20 25 де X=О або СН2, причому кількість атомів Оксигену лише один; 3 Y=N або СR , причому кількість атомів Нітрогену від 0 до 1; 1 1 R =Н, Alk, OH, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; 3 3 1 3 4 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R та R або R та R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; 4 4 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R розташовані в сусідніх положеннях можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; 3 R 2 UA 103130 U 2 2 1 3 Z=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях можуть бути сполучені, утворюючи 5-7 членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk = (С1-С6)алкіл; Вn = Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, СІ, Br, I; n=0-2; 5 10 15 20 25 30 35 Ar = (R4)n . Структура синтезованих сполук доведена фізико-хімічними методами, зокрема ЯМРспектроскопії, ІЧ-спектроскопії, елементного аналізу та для деяких сполук за допомогою рентгеноструктурних досліджень. Корисна модель підтверджується нижченаведеними прикладами: Загальна методика синтезу 2-гетариліден-3-оксо-6-хлорогексаннітрилів (III) До 4 ммоль 2-гетарилацетонітрилу в 10 мл абсолютного діоксану, при перемішуванні на магнітній мішалці, додають 5 ммоль основи (триетиламін, піридин, діізопропілетиламін) та 5 ммоль 4-хлоробутаноїлхлориду. Перемішують 3-4 год. при кімнатній температурі, залишають на ніч. Реакційну суміш упарюють у вакуумі, до сухого залишку додають 10-15 мл води. Осад відфільтровують, промивають водою. Методики синтезу 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів (І) Методика А До суспензії 3 ммоль гетариліден-3-оксо-6-хлоргексаннітрилу в 5 мл діоксану, при перемішуванні на магнітній мішалці, додають 4 ммоль основи (триетиламін, піридин, діізопропілетиламін). Перемішують 2-3 год. при кімнатній температурі (контроль за допомогою тонкошарової хроматографії), залишають на ніч. Реакційну суміш упарюють у вакуумі, до сухого залишку додають 15 мл холодної води і залишають в холодильнику на 12 год. для кристалізації. Осад відфільтровують, промивають водою. В разі потреби розділення ізомерів проводять хроматографічно на силікагелі, елюент - хлороформ/метанол (98:2). Методика Б В 10 мл абсолютного N, N-диметилформаміду розчиняють 3 ммоль одного з ізомерів гетариліден-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилу. Кип'ятять протягом 10-30 хвилин. Розчин упарюють у вакуумі, до сухого залишку додають 15 мл холодної води і залишають в холодильнику на 12 год. для кристалізації. Осад відфільтровують, промивають водою. Розділення ізомерів проводять хроматографічно на силікагелі, елюент-хлороформ/метанол (98:2). Методика В Розчиняють 4 ммоль гетарилацетонітрилу та 10 ммоль основи (триетиламін, піридин) в 10 мл абсолютного ацетонітрилу або діоксану, поступово додають 5 ммоль 4хлоробутаноїлхлориду при охолодженні та інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш витримують протягом 1-3 год. при кімнатній температурі, залишають на ніч. Після закінчення реакції розчинник упарюють у вакуумі, до сухого залишку додають 50 мл води. Осад відфільтровують, промивають водою та перекристалізовують з відповідного розчинника. Приклад 1 2-[Піридин-2(1H)-іліден]-3-оксо-6-хлоргексаннітрил. 1 O NH Безбарвні кристали, вихід 92 %, Тпл. 124-126 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), δ, м.ч: 2.09 (2Н, м), 2.74 (2Н, т, Cl J=6.5 Гц), 3.64 (2Н, т, J=6.5 Гц), 7.03 (1H, т, J=6.4 Гц), 7.28 (1Н, Д, J=6.8 Гц), 7.93 (1Н, т, J=8.0 Гц), 8.22 (1Н, с), 15.84 (1H, уш. с). CN Приклад 2 O NH 2-[Хінолін-2(1H)-іліден]-3-оксо-6-хлоргексаннітрил. 1 Безбарвні кристали, вихід 89 %, Тпл. 117-118 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), δ, м.ч: 2.12 (2Н, м), 2.85 (2Н, т, J=6.8 Гц), 3.68 (2Н, т, J=6.4 Гц), 7.32 (1Н, д, J=9.2 Гц), 7.49 (1H, т, J=7.6 Гц), 7.74 (1Н, т, J=7.6 Гц), 7.82 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.88 (1H, д, J=7.6 Гц), 8.34 (1H, д, J=9.2 Гц), Cl 15.60 (1Н, уш. с). CN 4 UA 103130 U Приклад 3 F3 C Cl 2-[3-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2(1H)іліден]-3-оксо-6-хлоргексаннітрил. 1 Жовті кристали, вихід 76 %, Тпл. 144-145 °C. Н ЯМР Cl (DMSO-d6, 400 MHz), , м.ч: 2.13 (2Н, м), 2.91 (2Н, т, J=7.0 Гц), 3.68 (2Н, т, J=7.0 Гц), 8.31 (1H, д, J=1.6 Гц), 8.72 (1Н, с), 16.84 (1H, уш. с). ІЧ (КВr): 2196 (CN); 1648 -1 (СО) см . Елементний аналіз (%): обчислено для C12H9CI2F3N2O: С, 44.33; Н, 2.79; N, 8.62; знайдено: С, 45.07; Н, 3.21; N, 8.61. O NH CN Приклад 4 (2E)-(2-Піридиніл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрил. 1 Методика А. Безбарвні кристали, вихід 93 %, Тпл. 90-92 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), , м.ч: 2.23 (2Н, м), 3.18 (2Н, т, J=7.8 Гц), 4.65 (2Н, т, J=6.8 Гц), 7.14 (1H, т, J=6 Гц), 7.68 (1H, т, J=8.4 Гц), 7.83 (1Н, д, J=8 Гц), 8.51 (1Н, д, J=4 Гц). O N CN 5 Приклад 5 (2E)-(2-Хіноліл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрил. Методика А. Безбарвні кристали, вихід 87 %, Тпл. 1451 147 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), , м.ч: 2.27 (2Н, м), 3.25 (2Н, т, J=7.4 Гц), 4.70 (2Н, т, J=6.6 Гц), 7.5 (1H, т, J=6.8 Гц), 7.69 (1Н, т, J=7.2 Гц), 7.84 (1H, д, J=7.6 Гц), 7.97 (1Н, д, J=8.4 Гц), 8.00 (1Н, д, J=8.8 Гц), 8.17 (1H, д, J=8.8 Гц). ІЧ (КВr): 2212 -1 (CN); 1603; 1205; 828 см . O N CN Приклад 6 O N CH3 (2Z)-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназоліл]-2(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрил. 1 Методика В. Безбарвні кристали, вихід 85 %, Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.ч.: 2.28 (2H, м), 3.20 (2Н, т, J=7.8 Гц), 3.54 (3Н, с), 4.57 (2Н, т, J=7.0 Гц), 7.49 (1Н, т, J=7.8 Гц), 7.63 (1Н, д, J=7.8 Гц), 7.76 (1H, т, J=7.8 Гц), 8.15 (1Н, д, J=7.8 Гц). O N CN Приклад 7 Br (2Z)-[4-(4-Бромофеніл)-1,3-тіазол-2-іл]-2-(тетрагідро2-фураніліден)ацетонітрил. Методика В. Жовті кристали, вихід 76 %, Тпл. 1481 150 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.ч.: 2.30 (2Н, м), 3.21 (2Н, т, J-7.5 Гц), 4.75 (2Н, т, J=7.0 Гц), 7.55 (2Н, д, J=8.5 Гц), 7.89 (2Н, д, J=8.5 Гц), 7.91 (1H, с). O N S CN 10 Приклад 8 O O2N N S CN (2Z)-[4-(3-Нітрофеніл)-1,3-тіазол-2-іл]-2-(тетрагідро2-фураніліден)ацетонітрил. Методика В. Жовті кристали, вихід 83 %, Тпл. 2031 205 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.ч.: 2.33 (2Н, м), 3.25 (2Н, т, J=7.8 Гц), 4.79 (2Н, т, J=7.0 Гц), 7.71 (1H, д, J=8.0 Гц), 8.16 (1H, т, J=8.0 Гц), 8.33 (1Н, с), 8.42 (1H, д, J=8.0 Гц), 8.78 (1Н, с). 5 UA 103130 U Приклад 9 N Me (2Z)-(1-Метил-1H-імідазол-2-іл)-2-(тетрагідро-2фураніліден)ацетонітрил. 1 Методика В. Безбарвні кристали, вихід 75 %. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.ч.: 2.32 (2Н, м), 3.25 (2Н, т, J=7.8 Гц), 4.70 (2Н, т, J=6.8 Гц), Т 7.61 (1Н, с), 7.75 (1H, с). O N CN Приклад 10 (2Z)-(1-Бензил-1H-імідазол-2-іл)-2-(тетрагідро-2фураніліден)ацетонітрил. 1 Методика В. Безбарвні кристали, вихід 80 %. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.ч.: 2.25 (2Н, м), 3.19 (2Н, т, J=7.8 Гц), 4.60 (2Н, т, J=6.8 Гц), 5.38 (2Н, с), 7.33-7.38 (5Н, м), 7.67 (1Н, с) 7.72 (1Н, с). O N N CN 5 Приклад 11 Cl F3 C (2E)-[3-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл]-2(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрил. Методика А, Б. Безбарвні кристали, вихід 92 %, Тпл. 8990 °C. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), , м.ч: 2.26 (2Н, м, J=7.3 Гц), 3.18 (2Н, т, J=7.3 Гц), 4.53 (2Н, т, J=7.3 Гц), 6.28 (1H, д, J=1.2 Гц), 8.85 -1 (1Н, с). ІЧ (КВr): 2208 (CN) см Елементний аналіз (%): обчислено для C12H8ClF3N2O: С, 49.93; Н, 2.79; N, 9.7; СІ (12.28); знайдено: С, 49.77; Н, 3.04; N, 9.69; СІ (12.37). Будову також доведено за даними рентгеноструктурних досліджень (Фіг. 1). O N CN Приклад 12 Cl F3 C O N CN (2Z)-[3-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл]-2(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрил. Методика А, Б. Безбарвні кристали, вихід 92 %, Тпл. 991 101 °C. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz), , м.ч: 2.19 (2Н, м, J=7.4 Гц), 3.00 (2Н, т, J=7.4 Гц), 4.59 (2Н, т, J=7.4 Гц), 6.29 (1H, с), -1 8.81 (1H, с). ІЧ (КВr): 2208 (CN) см . Елементний аналіз (%): обчислено для C12H8ClF3N2O: С, 49.93; Н, 2.79; N, 9.7; СІ (12.28); знайдено: С, 49.77; Н, 3.04; N, 9.69; СІ (12.37). Будову також доведено за даними рентгеноструктурних досліджень (Фіг. 2). 10 6 UA 103130 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб отримання 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І) 5 10 15 20 , де X=О або CH2, причому кількість атомів оксигену лише один; 3 Y=N aбo CR , причому кількість атомів нітрогену від 0 до 1; 1 1 R =Н, Alk, OH, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть 3 бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; R =Н, Alk, (С13 1 3 4 С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R та R або R та R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; 4 4 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; 2 2 1 3 Z=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, Сl, Br, I; n=0-2; Ar = 25 (R4)n ; при якому здійснюють такі етапи: отримують похідні 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили загальної формули (І) шляхом ацилювання гетарилацетонітрилів загальної формули (II) 4-хлоробутаноїлхлоридом (IV) в присутності основи і послідовної циклізації утворених 2-гетариліден-3-оксо-6хлорогексаннітрилів загальної формули (III) при нагріванні в присутності основи. 7 UA 103130 U Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8