2-гетарил-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрили та спосіб їх отримання

Реферат: Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання 2-(2-гетарил)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І): UA 109028 C2 (12) UA 109028 C2 O (R1)n Het CH , (І) які можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині або проміжні продукти при їх синтезі. UA 109028 C2 Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання 2-(2-гетарил)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)-ацетонітрилів загальної формули (І): (R1)n , (І) 5 R X Het = R 10 15 1 O N X 1 X R 2 R 1 Y (R1)n X N , , N , де 1 X=N або CR , причому кількість атомів Нітрогену від 1 до 2; 1 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; 1 замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; n=0-2; 2 2 Y=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; 1 2 замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, Сl, Вr, І; Ar = (R1)n ; 20 25 30 які можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині або проміжні продукти при їх синтезі. Сполуки, що заявляються, їх властивості та спосіб отримання в літературі не описані. Відомі такі способи отримання похідних 2-(1,3-дигідро-1-ізобензофуранілідeн)-ацетонітрилів. Спосіб отримання 2-(5,6-диметокси-2-бензфуран-1(3H)-іліден)ацетонітрилу дією оцтової кислоти в бензолі на (3,5,6-триметокси-1,3-дигідро-2-бензфуран-1-іл)ацетонітрил, що отриманий з відповідного (2E)-3-(2-форміл-4,5-диметоксифеніл)акрилонітрилу в умовах поташ / метанол [Meegalla K.S., Rodrigo R. A General Synthetic Route to Isobenzofurans Bearing a Functionalized C1 Substituent // J. Org. Chem.-1991. - Vol. 56, № 5. - P. 1882-1888], як зображено на схемі 1. Схема 1 O O O O O O K2CO3 / MeOH CN HOAc O benzene O CN 35 O O CN Недоліком цього способу є низький вихід цільового продукту (31 %), а також те, що таким способом була отримана лише одна сполука. Синтез 2-(2-бензфуран-1(3H)-іліден)ацетонітрилу на основі взаємодії 2-бензофуран-(3H)-ону та ацетонітрилу з утворенням 1-(гідроксиметил)-1,3-дигідро-2-бензфуран-1-іл]ацетонітрил, та 1 UA 109028 C2 взаємодія останнього з мезилхлоридом в присутності триетиламіну в тетрагідрофурані [Yasuhiro U., Eiko M., Miwako M., Masakatsu Sh. // Journal of Organometallic Chemistry-1990. - Vol. 399, nb. 1/2. - P. 93-102], як зображено на схемі 2 Схема 2 5 N H3C MsCl, Et3N / THF O O O Buli / THF, -78 oC HO O CN CN 10 Спосіб отримання 2-(2-бензфуран-1(3H)-іліден)-3-меркаптопропанонітрилу шляхом опромінення реакційної суміші 2-бензофуран-(3Н)-тіону та акрилонітрилу в бензолі [Takehiko N. // J. Chem. Society, Pcrkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) - 1995. nb. 5. - P. 561-568], як зображено на схемі 3. Схема 3 N O Irradiation + O benzene O CN HS 15 20 Недоліком цього способу є використання токсичних речовин, небезпечні умови проведення синтезу, а також те, що таким способом була отримана лише одна сполука. Спосіб отримання 2-(2-бензфуран-1(3Н)-іліден)пент-4-енонітрилу на основі реакції мететезису 3-{2-[(алілокси)метил]феніл}проп-2-інонітрилу з платиновим каталізатором в толуолі [Alois Furstner. J. Am. Chem. Soc // - 2001. - Vol. 123.-11863-11869], як зображено на схемі 4. Схема 4 O PtCl2 O toluene CN NC 25 30 71 % Недоліком цього способу є використання комерційно вартісних платинових реагентів та важкодоступних субстратів. В основу винаходу поставлено задачу створити нові похідні 2-(2-гетарил)-2-(1,3-дигідро-1ізобензофураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І) та їх спосіб отримання. Поставлена задача вирішується при здійсненні способу отримання 2-(2-гетарил)-2-(1,3дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І) шляхом взаємодії гетарилацетонітрилів загальної формули (II) з 2-(галогенометилен)ароїлгалогенідом загальної формули (III) в присутності основи (наприклад: триетиламін, піридин) в абсолютному діоксані, як зображено на схемі 5. Схема 5 35 2 UA 109028 C2 Hal O Het (R1)n + Hal CN (І) (ІІІ) (І) R Het = X R 5 10 (R1)n 1 1 O N X X R 2 R 1 Y (R1)n X N , , N , де 1 X=N або CR , причому кількість атомів Нітрогену від 1 до 2; 1 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; 1 замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; n=0-2; Y=S, N, NR; R=Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; 1 2 замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, Сl, Вr, І; Ar = (R1)n . 15 20 25 30 1 13 Структура синтезованих сполук доведена фізико-хімічними методами ІЧ, Н ЯМР, С ЯМР спектроскопії та елементного аналізу. Винахід підтверджується нижченаведеними прикладами. Методика синтезу 2-(2-гетарил)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І). Розчиняють 4 ммоль гетарилацетонітрилу загальної формули (II) та 5 ммоль основи (триетиламін, піридин) в 15 мл абсолютного діоксану, поступово додають розчин 5 ммоль 2(галогенометилен)бензоїлгалогеніду загальної формули (III) в 5 мл абсолютного діоксану при охолодженні. Потім, до реакційної суміші додають 5 ммоль основи (триетиламін, піридин). Реакційну суміш кип'ятять протягом 1-3 год. Після закінчення реакції розчинник упарюють у вакуумі. До маслоподібного залишку, після упарювання, додають 50 мл води, декантують. Потім додають 10 мл ізопропанолу, кип'ятять 10 хв., охолоджують. Кристалічний осад, що утворився, відфільтровують та перекристалізовують з бутанолу. Приклад 1 2-(1,3-Бензтіазол-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. S O N CN 3 UA 109028 C2 1 5 10 H ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 5,89 (с, 2Н, СН 2), 7,36 (т, J=7,6 Hz, 1Н, 5-Ннеt1), 7,47 (т, J=7,6 Hz, 1Н, 6-НHеt1), 7,62 (м, 1H, 6-НHet2), 7-70 (м, 2Н, 4,5-ННеt2), 7,96 (м, 2Н, 4,7-НHеt1), 8,44 (д, J=7,9 Hz, 1H, 7-HHеt2). 13 C ЯМР (DMSO d-6, 100 МГц), δ, м. ч.: 79,18, 81,72, 116,91, 122,42, 122,74, 123,05, 124,91, 125,58, 127,15, 129,72, 129,90, 133,97, 135,05, 145,11, 152,20, 160,92, 171,40. 14 (KBr): 3052, 1 2222, 1615, 1135, 719 см . Аналіт. (%). Обчислено для C17H10N2OS: С - 70,33; Н - 3,47; N-9,65; S-11,04. Знайдено: С 70,21; Н - 3,68; N-9,90; S-11,14. Приклад 2 2-(1-Метил-1H-бензімідазол-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. N O N H3 C CN 1 15 20 H ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 4,09 (с, 3Н, NMe), 5,92 (с, 2Н, СН 2), 7,59 (м, 2Н, 5,6ННеt1), 7,77 (т, J=7,3 Hz, 1H, 6-ННеt2), 7,85 (м, 3Н, 7-HНеt1 4,5-ННеt2), 7,96 (д, J=6,7 Hz, 1H, 4-ННеt1), 8,51 (д, J=7,9 Hz, 1H, 7-ННеt2). 13 С ЯМР (DMSO d-6, 100 МГц), δ, м. ч.: 33,31, 66,97, 79,37, 113,19, 115,02, 115,73, 123,16, 125,04, 126,07, 126,60,128,84, 129,97, 132,18, 133,47, 134,98, 143,68, 146,22, 175,80. -1 ІЧ (КВr): 3017, 2215, 1553, 1188, 773 см . Аналіт. (%). Обчислено для C18H13N3O: С, 75,25; Н, 4,56; N, 14,63. Знайдено: С - 75,03; Н 4,41; N-14,48. Приклад 3 2-(4-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. S H3 C O N CN 25 1 30 35 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 2,44 (с, 3Н, Me), 5,85 (с, 2Н, СН2), 7,17 (c, 1H) 5-НHet1) 7,63 (м, 1Н, 6-HHet2), 7-70 (м, 2Н, 4,5-НHet2), 8,40 (д, J=7,9 Hz, 1H, 7-HHet2). 13 С ЯМР (DMSO d-6, 100 МГц), δ, м. ч.: 17,44, 78,67, 81,64, 115,30, 117,20, 123,03, 124,45, 129,82, 129,92, 133,39, 144,62, 152,13, 159,02, 168,90. -1 ІЧ (КВr): 3089, 2212, 1597, 1131, 720 см . Аналіт. (%). Обчислено для C14H10N2OS: С, 66,12; Н, 3,96; N, 11,02; S, 12,61. Знайдено: С 65,91; Н - 3,83; N-11,12; S-12,41. Приклад 4 2-(Піридин-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. O N CN 1 40 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м.ч.: 5,74 (с, 2H, СН2), 7,21 (м, 1Н, 5-НHеt1), 7,62 (м, 1Н, 6НHet2), 7,66 (м, 2Н, 4,5-HHet2), 7,78 (т, J=7,3 Hz, 1H, 4-НHеt1), 8,09 (д, J=7,3 Hz, 1H, 3-HHet1), 8,52 (д, J=7,3 Hz, 1H, 7-HHet2), 8,60 (д, 7=2,1 Hz, 1H, 6-HHet1). 4 UA 109028 C2 13 5 C ЯМР (DMSO d-6, 100 МГц), δ, м. ч.: 77,56, 85,81, 119,09, 122,47, 122,87, 123,30, 124,96, 129,60, 130,75, 133,04, 137,41, 144,23, 149,76, 152,29, 169,32. 14 (КВr): 3062, 2213, 1578, 1130, -1 771 см . Приклад 5 2-(4-Оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. 1 10 H ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 5,82 (с, 2Н, СН2), 7,44 (т, J=7,8 Hz, 1H, 6-НHеt1), 7,65 (м, 1Н, 6- НHеt2), 7,69 (д, J=7,8 Hz, 1Н, 8-НHеt1), 7,72 (м, 2Н, 4,5-HHet2), 7,76 (т, J=7,8 Hz, 1H, 7HHet1), 8,12 (д, J=7,8 Hz, 1H, 5-HHet1), 8,45 (д, 7=7,8 Hz, 1H, 7-ННet2), 11,37 (уш. с, 1Н, NH). -1 ІЧ (KBr):3363, 2223, 1686, 1585, 1103, 719 см . Приклад 6 2-(4-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. 15 S O N Br CN 1 20 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 5,90 (с, 2Н, СН2), 7,64 (д, J=8,3 Hz, 2Н, 3,5-НAr), 7,68 (м, 1Н, 6-HHet2), 7,72 (м, 2Н, 4,5-НHеt2), 7,95 (д, J=8,3 Hz, 2Н, 2,6-НAr), 8,20 (2Н, д, 5-HHet1), 8,37 (д, J=7,8 Hz, 1H, 7-НHеt2). -1 ІЧ (КВr): 3100, 2213, 1601, 1134, 719 см . Приклад 7 2-(1Н-Бензімідазол-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. N O N H CN 25 1 30 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 6,05 (с, 2Н, СН2), 7,42 (м, 2Н, 5,6-HHet1), 7,45 (м, 3Н, 4,7-НHet1, 6-НHet2), 7,83 (м, 2Н, 4,5-ННеt2), 8,45 (д, J=7,9 Hz, 1H, 7-HHet2). Приклад 8 2-(6-Метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрил. O H3C NH O N CN 5 UA 109028 C2 1 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), δ, м. ч.: 5,81 (с, 2Н, СН2), 7,58 (т, 2Н, 6,8-HHet1), 7,64 (м, 1Н, 6HHet2), 7,72 (м, 2Н, 4,5-HHet2), 7,90 (с, 1Н, 5-HHet1), 8,47 (д, 1Н, 7-НHеt2), 11,28 (уш. с, 1Н, NH). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. 2-(2-Гетарил)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрили загальної формули (І): (R1)n , (І) R Het = X R 1 O N X 1 R 2 R 1 Y (R1)n X X N , , N , 10 15 де 1 X=N або CR , причому кількість атомів Нітрогену від 1 до 2; 1 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; 1 замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; n=0-2; 2 2 Y=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; 1 2 замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Ar = (R1)n 20 Hal=F, Сl, Вr, І; . 2. Спосіб отримання 2-(2-гетарил)-2-(1,3-дигідро-1-ізобензофураніліден)ацетонітрилів загальної формули (І), в якому здійснюють взаємодію гетарилацетонітрилів загальної формули (II) з 2(галогенометилен)ароїлгалогенідом загальної формули (III): Hal O Het + CN (R1)n Hal (R1)n , (І) (ІІІ) (І) R Het = X R 1 1 O N X X R 2 R 1 Y (R1)n N , X , 25 де 1 X=N або CR , причому кількість атомів нітрогену від 1 до 2; 1 R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Аr, ОН, OAlk, Hal, NO2, NH2; 6 N , UA 109028 C2 1 5 замісники R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7-членні цикли, в тому числі ароматичні; n=0-2; 2 2 Y=S, N, NR ; R =Н, Alk, (С1-С6)поліфторалкіл, Вn; 1 2 замісники R , R , розташовані в сусідніх положеннях, можуть бути сполучені, утворюючи 5-7членні цикли, в тому числі ароматичні; Alk=(С1-С6)алкіл; Вn=Рh-(С1-С6)алкіл; Hal=F, Сl, Вr, І; Ar = (R1)n . Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7