Антигіпоксичний і гіполідемічний фармацевтичний засіб, що поліпшує коронарний та мозковий кровообіг

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і може бути використаний для приготування лікарського засобу, що поліпшує коронарний та мозковий кровообіг. Винахід стосується антигіпоксичного і гіполідемічного фармацевтичного засобу, що поліпшує коронарний та мозковий кровообіг і включає терапевтично ефективну кількість етилметилгідроксипіридину сукцинат і аторвастатину кальцію, а так само допоміжні речовини у вигляді лактози і магнію стеарату, укладені в желатинові капсули, етилметилгідроксипіридину сукцинат і магнію стеарат, поміщені у внутрішню меншу желатинову капсулу, розміщену UA 109613 C2 (12) UA 109613 C2 всередині основної зовнішньої желатинової капсули, що містить аторвастатин, лактозу і магнію стеарат, при цьому у внутрішній капсулі співвідношення інгредієнтів у мас. % становить: етилметилгідроксипіридину сукцинат 96,2-98,6 магнію стеарат 1,4-3,8, а у зовнішній капсулі співвідношення інгредієнтів складає у мас. % аторвастатин кальцію 10,0-45,0 лактоза 52,0-89,0 магнію стеарат 1,0-3,8. Технічним результатом винаходу є підвищення фармакологічної ефективності дії препарату та збільшення терміну його зберігання. UA 109613 C2 5 10 Винахід належить до медицини, більш точно до фармації, і може бути використаний для приготування лікарського антигіпоксичного і гіполідемічного засобу, що покращує коронарний і мозковий кровообіг. Відомо застосування як антигіпоксичних засобів, що поліпшують кровообіг, таких фармацевтичних препаратів як мексидол і мексикор [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1997 г., Т. 2]. Препарати на їх основі або на основі солей янтарної кислоти захищені патентами РФ 2205640. 2002 p.; 2205640, 2003 p.; 2366426, 2007 p.; 2410094, 2005 p.; 2410094, 2009 p. Проте, ці відомі препарати не містять гіполідемічних субстанцій, які б у поєднанні з солями янтарної кислоти могли б забезпечити виражений антигіпоксичний і гіполідемічний ефект, що є необхідним при лікуванні атеросклерозу. Препарат на основі солі янтарної кислоти і гіполідемічного засобу аторвастатину описано у патенті № 2445091 як антигіпоксичний і гіполідемічний засіб, що поліпшує коронарний та мозковий кровообіг. Це технічне рішення вибрано як прототип заявленого винаходу. Відомий засіб містить у мас. %: 2-етил-6-метил-365,0-90,0 оксипіридину сукцинат аторвастатин 1,0-5,0 наповнювач(і) та речовина(и), що забезпечує(ють) міцність 0,5-25,0 зв'язувальна речовина 0,05-3,0 речовина(и), що забезпечує(ють) достатню текучість і попереджає(ють) налипання 15 20 0,5-2,0. Однак зазначений засіб має наступні недоліки. Дослідження показали, що відомий засіб при зберіганні втрачає свою фармакологічну активність за рахунок деградації аторвастатину. Як найбільш ймовірні причини хімічного руйнування структури аторвастатину кальцію можна виділити зниження рН середовища, наявність окислювачів, підвищення температури і вплив кисню повітря. Реакція циклізації аторвастатину в лактон може бути представлена наступним чином. O OH OH O HC CH3 O O OH N N H O N OH + F H F 25 30 35 Одним з основних факторів закислення середовища у досліджуваній комбінації є хімічні властивості субстанції етилметилгідроксипіридину сукцинату. За рахунок кислотних властивостей етилметилгідроксипіридину сукцинату рН середовища, в якій знаходиться дана речовина, знижується, що призводить до нестабільності аторвастатину кальцію. Імовірно, протон водню дисоціює від молекули етилметилгідроксипіридину сукцинату, вступає в реакцію з аторвастатином, що призводить до циклізації аторвастатину в лактон (1). Дана реакція протікає у звичайних умовах, підвищення температури може бути каталізатором процесу. Вивчені літературні джерела рекомендують для вирішення подібного роду проблеми використовувати як допоміжну сировину речовини з основними властивостями, такі як кальцію карбонат, магнію оксид, натрію лаурилсульфат та ін. Для запобігання руйнуванню аторвастатину кальцію, потрібно виключити вплив на показники якості лікарської форми безпосередньо самої методики пробопідготовки (частково, можливо, що через утворення нітрильних солей проходить гідратація ацетонітрилу, що бере участь в аналізі в кислому середовищі до амідів і далі гідроліз до карбонових кислот, що зрушує рН: 1 UA 109613 C2 HX RCN + RC NH X H2O RC(OH) NH -HX RCONH2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H2O -NH3 RCOOH . Винахід, що заявляється, запобігає цьому негативному ефекту. Технічним результатом винаходу є підвищення фармакологічної ефективності дії препарату та збільшення терміну його зберігання за рахунок запобігання деградації аторвастатину у лікарській формі. Цей технічний результат досягається тим,що у відомому антигіпоксичному та гіполідемічному фармацевтичному засобі, який поліпшує коронарний та мозковий кровообіг і включає терапевтично ефективну кількість етилметилгідроксипіридину сукцинату і аторвастатину кальцію, а також допоміжні речовини у вигляді лактози і магнію стеарату, укладені в желатинові капсули, згідно з винаходом, етилметилгідроксипіридину сукцинат і магнію стеарат поміщені у внутрішню меншу желатинову капсулу, розміщену всередині основної зовнішньої желатинової капсули, що містить аторвастатин, лактозу і магнію стеарат, при цьому у внутрішній капсулі співвідношення інгредієнтів у мас. % становить: етилметилгідроксипіридину 96,2-98,6 сукцинат магнію стеарат 1,4-3,8, а у зовнішній капсулі співвідношення інгредієнтів становить у мас. %: аторвастатин кальцію 10,0-45,0 лактоза 52,0-89,0 магнію стеарат 1,0-3,8. Терапевтично ефективна доза етилметилгідроксипіридину сукцинату становить 100-250 мг. Терапевтично ефективна доза аторвастатину становить 10-40 мг. Фармакологічний засіб, що заявляється, виготовляють наступним чином. Для виробництва використовують обладнання, що дозволяє здійснювати фасування продукту за технологією "капсула в капсулі". Використовують капсулонаповнювальну машину ACG - Pam AF-40T (продуктивність 40000 капсул на годину, виробництво Індія). 1 етап ТП- приготування технологічної суміші для капсул № 3 - склад 1. 2 етап ТП - приготування технологічної суміші для капсул № 0 - склад 2. 3 етап ТП - фасування технологічної суміші складу 1 в капсули № 3. На капсулонаповнювальну машину встановлюють формат № 3 для порошкового наповнення капсул. Завантажують капсули № 3 і технологічну суміш - склад 1. Після отримання необхідної кількості капсул виконують процедуру очищення. Знімають формат № 3, встановлюють формат № 0 з групою для порошкового наповнення та фасування капсули в капсулу. 4 етап ТП - фасування технологічної суміші складу 2 і капсул № 3 в капсули № 0. У завантажувальний бункер капсул завантажують порожні капсули формату № 0. У завантажувальний бункер порошкового модуля завантажують технологічну суміш - склад 2, а в завантажувальний бункер модуля фасування капсули в капсулу завантажують капсули № 3, що містять етилметилгідроксипіридину сукцинат. На виході отримують лікарський засіб, виготовлений за принципом "капсула в капсулі", що дозволяє розділити дві активні субстанції і виключити їх вплив один на одного. Приклади реалізації заявленого засобу. Вищеописаним способом були приготовані 7 зразків засобу наступного складу. Склад № 1 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 250 мг/капсулу, - магнію стеарат - 5 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 10 мг/капсулу, - лактоза - 88 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 2 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 175 мг/капсулу, 2 UA 109613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - магнію стеарат - 5 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 10 мг/капсулу, - лактоза - 88 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 3 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 175 мг/капсулу, - магнію стеарат 3 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 20 мг/капсулу, - лактоза - 73 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 4 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 250 мг/капсулу, - магнію стеарат - 3 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 20 мг/капсулу, - лактоза - 78 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 5 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 100 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 40 мг/капсулу, - лактоза - 58 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 6 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 250 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 40 мг/капсулу, - лактоза - 58 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад № 7 Склад суміші у внутрішній капсулі: - етилметилгідроксипіридину сукцинат - 175 мг/капсулу, - магнію стеарат - 2 мг/капсулу. Склад суміші у зовнішній капсулі: - аторвастатин кальцію - 40 мг/капсулу, - лактоза - 58 мг/капсулу, - магнію стеарат -2 мг/капсулу. Отримані капсули були відправлені на зберігання при звичайній і підвищеній температурі 60 °С протягом 80 днів, а потім піддані хімічному аналізу. Методи дослідження. Підтвердження достовірності. ВЕРХ аторвастатин. Час утримання основного піка на хроматограмі досліджуваного розчину повинен відповідати часу утримання основного піка на хроматограмі стандартного розчину аторвастатину кальцію тригідрату (Sigma 134523-03-08). УФ-спектрофотометрія аторвастатину. Близько 12 мг препарату поміщали в мірну колбу місткістю 50 мл, розчиняли у метанолі, доводили об'єм розчину метанолу до мітки і перемішували 12 мкг/мл. УФ спектр поглинання отриманого розчину, знятий на спектрофотометрі в межах 220-300 нм у кюветі з товщиною шару 1 см відносно метанолу, повинен мати максимум поглинання при довжині хвилі 246 + 2 нм. УФ-спектрофотометрія етилметилгідроксипіридину сукцинату. Ультрафіолетові спектри поглинання розчинів препарату і розчину стандартного зразка етилметилгідроксипіридину 3 UA 109613 C2 5 10 15 20 сукцинату приготовані для кількісного визначення в межах 250-350 нм, повинні мати максимум при одних і тих же довжинах хвиль. ТШХ етилметилгідроксипіридину сукцинату. На хроматограмі розчину Б (2 мкг), отриманої при визначенні сторонніх домішок, основна пляма повинна відповідати за параметром утримування R1 плямі на хроматограмі розчину стандартного зразка етилметилгідроксипіридину сукцинату. Кількісне визначення субстанцій у кожній суміші проводилося роздільно 1. Методом ВЕРХ для аторвастатину Близько 0,10 г (точна наважка) розтертого порошку із зовнішньої капсули помістили в мірну колбу місткістю 100 мл, додали 70 мл суміші для розчинення, перемішували протягом 30 хв, доводили об'єм суспензії тією ж сумішшю до мітки, перемішували і фільтрували через мембранний фільтр з діаметром пор 0,45 мкм, відкидаючи перші порції фільтрату (випробуваний розчин). Хроматографічні умови: колонка - 4,6 мм х 25 см Hypersil ODS (5 мкм) або аналогічна; ацетонітрил - тетрагідрофуран - 0,05 М розчин кислоти рухома фаза лимонної (27:20:53); швидкість потоку - 1,0 мл/хв; детектор - спектрофотометричний, 244 нм. Послідовно хроматографували по 20 мкл досліджуваного розчину і розчину РСО аторвастатину кальцію. Вміст аторвастатину в капсулі в міліграмах (X) обчислювали за формулою: X S1  a0  5  100  W   100  b  0,96705 S1  a0  100  W   b  0,96705  , S0  50  50  100  a1 S0  500  a1 де S1 - площа піка аторвастатину на хроматограмі досліджуваного розчину; S0 - площа піка аторвастатину на хроматограмі розчину РСО; 25 a1 - наважка порошку капсул, у грамах; a 0 - наважка РСО аторвастатину кальцію, у міліграмах; W - вміст води в РСО аторвастатину кальцію, у відсотках; b - середня маса вмісту капсули, у міліграмах; 0,96705 - коефіцієнт перерахунку аторвастатину кальцію безводного на аторвастатин. 30 35 40 45 50 55 Вміст C33H35FN2O5 (аторвастатину) у капсулі повинен задовольняти вимогам ГФ XI, вип. 2, вважаючи на середню масу вмісту капсули. Результати аналізу вважаються достовірними, якщо виконуються вимоги тесту "Перевірка придатності хроматографічної системи". 1. Приготування 0,05 М розчину кислоти лимонної. 9,6 г кислоти лимонної в перерахунку на безводну розчиняли в 800 мл води, доводили рН розчину до 4,0±0,1 розчином аміаку концентрованим, доводили об'єм розчину водою до 1000 мл і перемішували. 2. Приготування рухомої фази. Змішували ацетонітрил - тетрагідрофуран - 0,05 М розчин кислоти лимонної у співвідношенні 27:20:53. 3. Приготування розчину СО аторвастатину кальцію. Близько 0,054 г (точна наважка) аторвастатину кальцію поміщали в мірну колбу місткістю 50 мл, розчиняли у суміші ацетонітрил - цитратний буферний розчин з рН 7,4 (1:1), доводили об'єм розчину тієї ж сумішшю до мітки і перемішували. 5 мл отриманого розчину переносили в мірну колбу місткістю 50 мл, доводили об'єм розчину тієї ж сумішшю до мітки і перемішували. Розчин використовують свіжо приготованим. 4. Перевірка придатності хроматографічної системи. Хроматографують розчин СО аторвастатину кальцію. Ефективність колонки (N), розрахована за піку аторвастатину, повинна бути не менше 3000 теоретичних тарілок, фактор асиметрії (Т) піка аторвастатину повинен бути не більше 2,0. Відносне стандартне відхилення для площі піка аторвастатину при п'яти послідовних інжекціях повинно бути не більше 2,0 %. 2. Метод УФ - спектрофотометрії для етилметилгідроксипіридину сукцинату. Близько 100 мг (точна наважка) вмісту капсул поміщали в мірну колбу місткістю 100 мл, додавали 80 мл 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої та інтенсивно перемішували протягом 10 хв. Доводили об'єм розчину до мітки 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої, перемішували і фільтрували через фільтр паперовий "синя стрічка", відкидаючи перші порції фільтрату. 1 мл фільтрату переносили в мірну колбу місткістю 100 мл, доводили об'єм розчину до мітки 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої і перемішували (досліджуваний розчин). 4 UA 109613 C2 5 Вимірювали оптичну щільність досліджуваного розчину на спектрофотометрі в максимумі поглинання при довжині хвилі 297 нм у кюветі з товщиною шару 10 мм. Як розчин порівняння використовували 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої. Паралельно вимірювали оптичну щільність розчину РСО етилметилгідроксипіридину сукцинату. Вміст етилметилгідроксипіридину сукцинату в одній капсулі в міліграмах (X) обчислювали за формулою: X 10 A  a0  100  100  1 M A  a0  P  , A 0  a1  100  100  100  1 A 0  a1  100 де A - випробуваний розчин; A 0 - оптична щільність розчину CO етилметилгідроксипіридину сукцинату; a 0 - маса наважки CO етилметилгідроксипіридину сукцинату, у міліграмах; A 1 - маса наважки розтертого грануляту у міліграмах; P - фактичний вміст основної речовини в CO етилметилгідроксипіридину сукцинату в 15 20 25 30 35 40 45 50 55 перерахунку на безводну речовину, у відсотках; M - середня маса вмісту однієї капсули в міліграмах. Вміст C12H17NО5 (етилметилгідроксипіридину сукцинату) в одній капсулі, рахуючи на середню масу вмісту капсул має відповідати вимогам ГФ XI, вип. 2. Приготування розчину CO етилметилгідроксипіридину сукцинату. Близько 100 мг (точна наважка) етилметилгідроксипіридину сукцинату (ФСП 42-8455-07, ФСП 42-06502066-06) поміщали в мірну колбу місткістю 100 мл, додавали 60 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої, перемішували до повного розчинення, доводили об'єм отриманого розчину тим же розчинником до мітки і перемішували. 1 мл отриманого розчину поміщали в мірну колбу місткістю 100 мл, доводили об'єм розчину тим же розчинником до мітки і перемішували. Оцінку впливу допоміжних речовин і визначення домішкових сполук у сумішах проводилося також роздільно: - методом ВЕРХ для аторвастатину. До 0,10 г розтертого порошку з зовнішньої капсули додавали 20 мл суміші для розчинення (див. розділ "Кількісне визначення"), перемішували протягом 30 хв і фільтрували через мембранний фільтр з діаметром пор 0,45 мкм, відкидаючи перші порції фільтрату (випробуваний розчин). 0,5 мл випробуваного розчину поміщали в мірну колбу місткістю 100 мл, доводили об'єм розчину сумішшю для розчинення до мітки і перемішували (розчин порівняння). Послідовно хроматографували по 20 мкл розчину порівняння і випробуваного розчину в умовах, описаних у розділі "Кількісне визначення". Час реєстрації випробуваного розчину має не менше ніж у 3 рази перевищувати час утримування основного піка. Площа піка будь-якої сторонньої домішки на хроматограмі випробуваного розчину не повинна перевищувати площу піка аторвастатину на хроматограмі розчину порівняння (не більше 0,5 %); сума площ всіх піків сторонніх домішок не повинна більш ніж у 4 рази перевищувати площу піка аторвастатину на хроматограмі розчину порівняння (не більше 2,0 %). - Метод ТШХ для етилметилгідроксипіридину сукцинату. Близько 200 мг порошку розтертого вмісту внутрішніх капсул поміщали в пробірку з притертою пробкою місткістю 20 мл, додавали 10 мл спирту 96 %, струшували протягом 2 хв і фільтрували через фільтр паперовий "синя стрічка", відкидаючи перші порції фільтрату, або центрифугують при 3000 об/хв (розчин А). 0,5 мл розчину А поміщали в мірну колбу місткістю 50 мл, доводили об'єм розчину спиртом етиловим 96 % до позначки і перемішували (розчин Б). На лінію старту хроматографічної пластинки із закріпленим на алюмінієвій підкладці шаром силікагелю 60 F254 (типу Merck) розміром 10×20 см роздільно наносили по 0,01 мл розчину А (200 мкг), розчину Б (2 мкг), розчину 1 (2 мкг) і розчину 2 (0,5 мкг) СОВС етилметилгідроксипіридину сукцинату. Пластинку з нанесеними пробами висушували на повітрі протягом 10 хв, поміщали в ненасичену камеру з сумішшю ацетон-етилацетат-розчин аміаку концентрований (50:50:1) і хроматографували висхідним методом. Коли фронт рухомої фази проходив 10 см від лінії старту, її виймали з камери, сушили на повітрі протягом 10 хв і переглядали в ультрафіолетовому світлі при довжині хвилі 254 нм. На хроматограмі розчину А пляма однієї одиничної домішки не повинна перевищувати за сукупністю величини і інтенсивності поглинання пляму на хроматограмі розчину 1 (не більше 1,0 %). Допускається пляма на лінії старту. 5 UA 109613 C2 5 10 15 20 25 30 Результати аналізу вважаються достовірними, якщо виконуються вимоги тесту "Перевірка придатності хроматографічної системи". 1. Приготування розчину 1 і 2 СОВС етилметилгідроксипіридину сукцинату. 20 мг етилметилгідроксипіридину сукцинату (ФСП 42-8455-07, ФСП 42-06502066-06) поміщали у мірну колбу місткістю 100 мл, розчиняли у 50 мл спирту етилового 96 %, доводили об'єм розчину тим же розчинником до мітки і перемішували (розчин 1). До 1 мл розчину 1 додавали 3 мл спирту етилового 96 % і перемішували (розчин 2). 2. Перевірка придатності хроматографічної системи. Хроматографічна система вважається придатною, якщо на хроматограмі розчину 2 (0,5 мкг) спостерігається чітка пляма. Визначення рН середовища проводилося на автоматичному апараті рН-метр Sartorius РВ11. Результати представлені у таблицях № 1, 2 і 3. У таблиці № 1 представлені результати дослідження заново виготовлених засобів № 1-7. У таблиці № 2 представлені результати дослідження після зберігання засобів № 1-7 при температурі 25 °С протягом 3 років 6 місяців. У таблиці № 3 представлені результати дослідження після зберігання засобів № 1-7 при підвищеній температурі 60 °С протягом 80 днів, що еквівалентно 3 рокам 6 місяцям звичайного зберігання. Як видно з таблиць № 1-3 і на підставі отриманих даних випробовуваних зразків, можна зробити висновок, що в суміші аторвастатину кальцію, лактози і магнію стеарат, а так само в суміші етилметилгідроксипіридину сукцинату і магнію стеарату не спостерігалося зниження кількісного вмісту основних діючих речовин. У той же час при спільному зберіганні суміші аторвастатину, етилметилгідроксипіридину сукцинату, лактози і магнію стеарату спостерігалося збільшення вмісту домішкових сполук. При підвищеній температурі (прискорене зберігання в термостаті при 40 °С) у цих зразках спостерігалася кількість домішок вище, ніж у нормальних умовах зберігання у природних умовах. Таким чином, можна зробити висновок про недостатню стабільність аторвастатину кальцію і етилметилгідроксипіридину сукцинату в зразках, виготовлених за прототипом і збереження хімічної структури діючих речовин у препараті, виготовленому згідно з винаходом. Збереження хімічної структури сполук у поданих зразках забезпечує і підвищення фармакологічної активності цих препаратів у порівнянні із зразками прототипу. Таблиця №1 Склад ВЕРХ УФ-спектрофотометрія ТШХ УФ-спектроскопія аторвастати етилметилгідроксипіриди етилметилгідроксипіриди аторвастатину н ну сукцинату ну сукцинату Склад № 1 10,16 246,0 нм 248,3 0,55 Склад № 2 9,95 245,5 нм 175,3 0,54 Склад № 3 19,92 245,5 нм 174,8 0,55 Склад № 4 20,21 246,6 нм 250,7 0,55 Склад № 5 39,84 245,8 нм 101,5 0,56 Склад № 6 40,13 246,3 нм 249,6 0,55 Склад № 7 39,75 245,8 нм 176,1 0,56 6 UA 109613 C2 Таблиця № 2 Склад ВЕРХ УФ-спектрофотометрія ТШХ УФ-спектроскопія аторвастати етилметилгідроксипіриди етилметилгідроксипіриди аторвастатину н ну сукцинату ну сукцинат Склад № 1 10,00 246,2 нм 248,3 0,56 Склад № 2 9,92 246,1 нм 175,3 0,55 Склад № 3 19,78 245,8 нм 174,8 0,54 Склад № 4 20,16 246,4 нм 250,7 0,56 Склад № 5 39,43 245,8 нм 101,5 0,56 Склад № 6 39,88 246,2 нм 249,6 0,55 Склад № 7 39,35 245,9 нм 176,1 0,54 Таблиця №3 Склад ВЕРХ УФ-спектрофотометрія ТШХ УФ-спектроскопія аторвастати етилметилгідроксипіриди етилметилгідроксипіриди аторвастатину н ну сукцинату ну сукцинату Склад № 1 9,96 246,0 нм 246,2 0,56 Склад № 2 9,91 245,5 нм 173,8 0,55 Склад № 3 19,74 245,5 нм 173,2 0,56 Склад № 4 20,06 246,6 нм 258,4 0,55 Склад № 5 39,38 245,8 нм 100,1 0,55 Склад № 6 39,85 246,3 нм 248,8 0,56 Склад № 7 39,35 245,8 нм 174,5 0,54 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Антигіпоксичний і гіполідемічний фармацевтичний засіб, що поліпшує коронарний та мозковий кровообіг, який включає терапевтично ефективну кількість етилметилгідроксипіридину сукцинату і аторвастатину кальцію, допоміжні речовини у вигляді лактози і магнію стеарату, укладені в желатинові капсули, який відрізняється тим, що етилметилгідроксипіридину 7 UA 109613 C2 5 сукцинат і магнію стеарат поміщені у внутрішню меншу желатинову капсулу, розміщену всередині основної зовнішньої желатинової капсули, що містить аторвастатин, лактозу і магнію стеарат, при цьому у внутрішній капсулі співвідношення інгредієнтів у мас. % становить: етилметилгідроксипіридину сукцинат 96,2-98,6 магнію стеарат 1,4-3,8, а у зовнішній капсулі співвідношення інгредієнтів становить у мас. %: аторвастатин кальцію 10,0-45,0 лактоза 52,0-89,0 магнію стеарат 1,0-3,8. 2. Фармацевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна доза етилметилгідроксипіридину сукцинату становить 100-250 мг. 3. Фармацевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна доза аторвастатину кальцію становить 10-40 мг. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8