Похідні тієно[3,2-d]піримідину, що мають інгібуючу активність відносно протеїнкіназ

Реферат: Описано похідну тієно[3,2-d]піримідину формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, яка має інгібуючу активність щодо протеїнкінази, і фармацевтичну композицію, яка містить її, для профілактики і лікування захворювань, викликаних аномальним ростом клітин. UA 109614 C2 (12) UA 109614 C2 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується похідних тієно[3,2-d]піримідину і їх фармацевтично прийнятних солей, що мають інгібуючу активність відносно протеїнкіназ, і фармацевтичної композиції, що містить їх як активний інгредієнт, для профілактики і лікування захворювань, викликаних аномальним ростом клітин протеїнкіназ. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Протеїнкіназа являє собою фермент, який відіграє ключову роль в опосередкуванні сигнальної трансдукції через фосфорилування гідроксильної групи, присутньої в залишку тирозину, серину або треоніну, і, таким чином, бере активну участь в регулюванні росту клітин, диференціації, проліферації і т.д. Добре відомо, що баланс між "станом включено" і "станом вимкнено" внутрішньоклітинного сигнального шляху є істотно важливим для підтримки гомеостазу клітини. Коли нормальний внутрішньоклітинний сигнальний шлях, наприклад, в основному продовження "стану включено" внутрішньоклітинних сигналів уривається внаслідок підвищеної експресії або мутації певної протеїнкінази, це може привести до спалаху різних захворювань, таких як рак, запальне захворювання, порушення обміну речовин і захворювання головного мозку. Вважається, що геном людини містить 518 протеїнкіназ, які становлять приблизно 1,7 % всіх генів людини [Manning et al., Science, 298,(2002), 1912]; і протеїнкінази можуть бути розділені на тирозинпротеїнкінази (90 або більше типів) і серин/треонінпротеїнкінази. Тирозинпротеїнкінази можуть бути розділені на рецепторні тирозинкінази, що включають 58 різних кіназ, які можуть бути додатково поділені на 20 підтипів, і цитоплазматичні/нерецепторні тирозинкінази, що включають 32 різні кінази, які можуть бути додатково поділені на 10 підтипів. Рецепторна тирозинкіназа має кіназний домен на поверхні, де він може зв'язувати фактор росту, і активний центр, де відбувається фосфорилування залишку тирозину. Зв'язування фактору росту з позаклітинним доменом рецептора може спричинити утворення полімеру рецептора тирозинкінази, який може привести до аутофосфорилування певних залишків тирозину в цитоплазматичному домені. Це може ініціювати каскад подій через фосфорилування внутрішньоклітинних протеїнів, які зрештою передають позаклітинний сигнал в ядро, таким чином викликаючи транскрипцію і синтез різних генів, які можуть бути залучені до росту клітин, диференціації, проліферації і подібне. Серед різних цитоплазматичних кіназ RAF є однією з кіназ, яка бере участь в лінійному RasRAF-MEK-ERK мітоген-активованої протеїнкінази (МАПК) шляху, ініційованому рецептором протеїнкінази, який активується фактором росту [Solit, D. B. et al., Nature, 439, (2006), 358]. У цей час відомі три типи її ізоформ, тобто A-RAF, B-RAF і C-RAF (RAF-1) [Jansen HW, et al., EMBO J, 2, (1983), 1969; Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101]. Оскільки аномальна активація в шляху МАПК спостерігалася приблизно в 30 % тканин раку людини і генна мутація B-RAF і CRAF, що показує активацію, що відхиляється від норми, підтверджувалася в тканинах раку, загальноприйнято, що RAF відіграє дуже важливу роль в шляху МАПК тканин раку. Відповідно, були запропоновані способи застосування сполуки, що має інгібуючу дію відносно аномальної активності RAF-кіназ, для лікування раку. Отже, ряд інгібіторів RAF і модифікованих RAF-кіназ в цей час знаходиться на стадії розробки або проходить випробування в поточних клінічних дослідженнях. Приклади таких інгібіторів RAF-кіназ включають: сорафеніб (Нексавар®, Bayer), який використовується для лікування раку печінки, вемурафеніб (PLX-4032, RG7204, Roche), який недавно був схвалений для лікування меланоми; і приклади, які в цей час проходять клінічні випробування, включають: регорафеніб і RDEA119 Bayer, RAF265 Novartis, E3810 Advan Chem, DCC2036 Deciphera Pharma, CKI-27 Chugai Pharma, RO-5126766 Roche і т.д. Однак ефективність таких лікарських засобів була поставлена під сумнів при введенні їх протягом періоду часу, незважаючи на їх хорошу первинну продуктивність, оскільки у деяких пацієнтів спостерігалася резистентність до лікарського засобу приблизно через 7 місяців після первинного введення лікарського засобу. Було постульовано, що таке погіршення може бути пов'язане з резистентністю до лікарського засобу інгібітору B-RAF, який викликаний аномальною активацією шляху МАПК внаслідок змін в RAF, активацією комплементарної сигнальної системи серед різних ізоформ RAF або активацією різних рецепторних кіназ, крім МАПК, внаслідок активації різних шляхів Ras, ключового протеїну, що використовується в перетворюючому сигнал каскаді, який складається з K-Ras, N-Ras і H-Ras підтипів. Один з сигнальних шляхів, в якому RAF-кінази не беруть участі, являє собою С-FMS (клітинна котяча саркома McDonough), також відома як рецептор колонієстимулюючого фактора-1 (CSF-1R), який є членом сімейства генів, спочатку виділених з штаму Susan 1 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 McDonough вірусів саркоми кішки. FMS являє собою рецептор для макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF), що кодується C-FMS протоонкогеном, який належить до класу III RTK поряд з Kit, Fit-3 і PDGFR. Було повідомлено, що FMS тирозинкіназа бере участь в ракових метастазах. Інший приклад являє собою рецепторний білок тирозинкінази, званий рецептор з дискоїдиновим доменом (DDR), який являє собою підродину рецепторних тирозинкіназ, які мають позаклітинний домен, зв'язаний з лектину дискоїдином. У разі тварин, таких як люди, існують два типи білків DDR, типу DDR1 і типу DDR2, які мають подібні амінокислотні послідовності і кодуються різними генами один від одного. Було повідомлено, що DDR білки можуть бути залучені до процесу росту раку і метастазів. Крім того, підвищена експресія DDR спостерігалася в деяких пухлинних клітинах, разом із звітом про те, що підвищена експресія DDR збільшувала експресію ММР-1 і ММР-2, які, як відомо, беруть участь в рості раку. Таким чином, очікується, що інгібування таких кіназ може привести до терапевтичного ефекту відносно різних типів раку. Отже, сполука, що має інгібуючу активність відносно не тільки RAF, але також FMS, DDR1 і DDR2 кіназ може бути більш придатною для лікування різних типів раку, включаючи резистентний рак, в порівнянні зі стандартним інгібітором RAF-кінази. РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ ПРОБЛЕМА, ЯКУ ВИРІШУЮТЬ ЗА ДОПОМОГОЮ ВИНАХОДУ Відповідно, метою даного винаходу є забезпечення сполуки і фармацевтичної композиції, що містить її, для профілактики або лікування незмінюваного раку, такого як резистентний рак з допомогою інгібування не тільки RAF, який являє собою ключовий регулятор росту клітин, диференціації і проліферації, але також FMS, DDR1 і DDR2 кіназ. ЗАСОБИ ДЛЯ ВИРІШЕННЯ ПРОБЛЕМИ Згідно з одним аспектом даного винаходу забезпечують похідне тієно[3,2-d]піримідину формули (I) або його фармацевтично прийнятну сіль, що має інгібуючу активність відносно RAF, FMS, DDR1 і DDR2 кіназ: , в якій А являє собою водень, C1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, 3-6-членний гетероциклоалкіл, С6-10арил або 5-10-членний гетероарил, в якому вказаний арил або гетероарил є необов'язково відновленим або заміщеним воднем; W являє собою О, S, S(О), S(О)2, NH, -NHNH- або 3-6-членний гетероциклоалкіл; X і Y являють собою кожний незалежно CH або N; 3 4 3 4 Z являє собою водень, C1-3алкіл або NR R , в якому вказані R і R являють собою кожний 5 6 незалежно водень, C1-6алкіл або -(CH2)q-B-, В являє собою NR R , C1-6алкокси, С3-6циклоалкіл або 3-6-членний гетероциклоалкіл; 1 R являє собою водень, галоген, C1-3алкіл або C1-3алкокси, в якому вказаний алкіл або алкокси є незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену; 2 R являє собою водень, галоген, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6алкокси, C1-6алкіл, С2-4алкеніл, С27 8 9 10 11 12 13 14 4алкініл, -NR R , -NHSO2R , -SO2R , -C(О)R , -NHC(О)R , -NHC(О)OR , -S(О)R , C36циклоалкіл, 3-6-членний гетероциклоалкіл, С6-10арил, С6-10арилокси, 5-10-членний гетероарил 2 або 5-10-членний гетероарилокси, в якому вказаний R приєднаний до А з допомогою -(CH2)рабо заміщений C1-4алкілом, С2-4алкілом, C1-4алкілкарбонілом або одним або більше атомами галогену, 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 R , R , R , R , R , R , R , R , R і R являють собою кожний незалежно водень, -NH2, C16алкіл, C1-6алкокси, С3-6циклоалкіл або 3-6-членний гетероциклоалкіл, причому вказаний алкіл, алкокси, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену; q являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 3; р являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 3; m являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 5; n являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 2; і 2 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 коли А являє собою водень, m являє собою 0. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить сполуку, вибрану з групи, що складається з похідного тієно[3,2-d]піримідину формули (I), її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, гідрату і сольвату як активного інгредієнта для профілактики або лікування захворювань, викликаних аномальною активацією протеїнкінази. ЕФЕКТ ВИНАХОДУ Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вибрану з групи, що складається з похідного тієно[3,2-d]піримідину формули (I), його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, гідрату і сольвату, відповідно до даного винаходу є ефективною для профілактики або лікування захворювань аномального росту клітин, викликаного аномальною активацією протеїнкінази. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Термін "галоген", що використовується в даному описі, стосується фтору, хлору, брому або йоду, якщо не вказано інакше. Термін "алкіл", що використовується в даному описі, стосується нерозгалуженого, циклічного або розгалуженого вуглеводневого залишку, якщо не вказано інакше. Термін "циклоалкіл", що використовується в даному описі, стосується циклічного алкілу, наприклад, циклопропілу, якщо не вказано інакше. Термін "арил", що використовується в даному описі, стосується моноциклічної або біциклічної ароматичної групи, наприклад, фенілу і нафтилу, якщо не вказано інакше. Термін "гетероциклоалкіл", що використовується в даному описі, стосується циклічного алкілу, наприклад, моноциклічного або біциклічного алкілу, який містить один або більше гетероатомів, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з О, N і S, якщо не вказано інакше. Приклади моногетероциклоалкілу включають піперидиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперазиніл і їх подібні групи, але не обмежуються ними. Термін "гетероарил", що використовується в даному описі, стосується ароматичної групи, наприклад, моноциклічної або біциклічної групи, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з О, N і S, і один або більше вуглеців членів кільця заміщений С=О, якщо не вказано інакше. Приклади моноциклічного гетероарилу включають тіазоліл, оксазоліл, тіофеніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і подібні до них групи, але не обмежуються ними. Приклади біциклічного гетероарилу включають індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензтіазоліл, бензтіадіазоліл, бензтриазоліл, хінолініл, ізохінолініл, фуриніл, фуропіридиніл, оксохромен, діоксоізоіндолін і подібні до них групи, але не обмежуються ними. Сполука даного винаходу може також утворювати фармацевтично прийнятну сіль. Така сіль може являти собою фармацевтично прийнятну нетоксичну кислотно-адитивну сіль, що містить аніон, але не обмежуючись ними. Наприклад, сіль може включати кислотно-адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота і інші; органічними карбоновими кислотами, такими як винна кислота, мурашина кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, глюконова кислота, бензойна кислота, молочна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота і інші; і сульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота і інші. Серед них переважними є кислотно-адитивні солі, утворені за допомогою сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти або галогенводневої кислоти, і інших. Додатково, сполука даного винаходу може мати асиметричний вуглецевий центр і, таким чином, може бути присутньою у вигляді R або S ізомеру, рацемічних сполук, суміші діастереомерів або окремого діастереомеру, причому такі цілі ізомери і суміші включені в об'єм даного винаходу. Крім того, сольвати і гідрати сполуки формули (I) включені в об'єм даного винаходу. Переважний варіант здійснення даного винаходу представлений похідними тієно[3,2d]піримідину формули (I), в якій: А являє собою арил або гетероарил; W являє собою NH; 3 4 Z являє собою NR R ; 3 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Х являє собою СН; і Y являє собою N. Переважні похідні тієно[3,2-d]піримідину даного винаходу додатково представлені нижче. У доповнення до похідних їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери, гідрати або сольвати також можуть бути використані. 1) 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 2) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 3) N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-(циклопропіламіно)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 4) 4-(циклопропіламіно)-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 5) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-5(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 6) 4-(циклопропіламіно)-N-(6-метил-1-((3-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-5(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 7) 4-аміно-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3-(трифторметил)феніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 8) 4-(циклопропіламіно)-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 9) N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3-(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)-4-(метиламіно)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 10) 4-аміно-N-(1-((4-(4-етилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 11) 4-аміно-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 12) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 13) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 14) 4-аміно-N-(1-((2-метокси-5-(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 15) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 16) 4-аміно-N-(1-((4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 17) 4-аміно-N-(6-метил-1-(п-толіламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 18) 4-аміно-N-(1-((4-ізопропілфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 19) 4-аміно-N-(1-((5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 20) 4-аміно-N-(1-((4-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 21) 4-аміно-N-(6-метил-1-(тіазол-2-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 22) 4-аміно-N-(1-((4-ціанофеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 23) 4-аміно-N-(6-метил-1-(хінолін-5-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 24) 4-аміно-N-(1-((4-етоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 25) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-феноксифеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 26) 4-аміно-N-(1-((4-гідроксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 27) 4-аміно-N-(1-((4-ізопропоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 28) 4-аміно-N-(1-((4-(диметиламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 4 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 29) 4-аміно-N-(1-((2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 30) 4-аміно-N-(1-((3,4-диметоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 31) 4-аміно-N-(1-((3-фтор-4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 32) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 33) 4-аміно-N-(6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 34) 4-аміно-N-(1-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 35) 4-аміно-N-(6-метил-1-((5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 36) 4-аміно-N-(4-((4-хлорфеніл)аміно)-7-метилхіназолін-8-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 37) 4-(циклопропіламіно)-N-(1-((4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 38) 4-аміно-N-(1-((3-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 39) 4-аміно-N-(1-((3-бромфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 40) 4-аміно-N-(1-((2,4-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 41) 4-аміно-N-(1-((3,4-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 42) 4-аміно-N-(1-((3,5-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 43) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3,4,5-трихлорфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 44) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 45) 4-аміно-N-(1-бензиламіно-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 46) 4-аміно-N-(6-метил-1-феноксіізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 47) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-морфолінофеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 48) N-(1-((4-(1H-пірол-1-іл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 49) 4-аміно-N-(6-метил-1-(піримідин-4-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 50) 4-аміно-N-(1-((4-(дифторметокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 51) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(трифторметокси)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 52) 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 53) 4-аміно-N-(5-((4-хлорфеніл)аміно)нафталін-1-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 54) 4-аміно-N-(1-((4-етинілфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 55) 4-аміно-N-(1-(ізопропіламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 56) 4-аміно-N-(1-(індолін-6-іламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 57) 4-аміно-N-(1-((4-(фторметокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 58) N-(1-(4-хлорфеніламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 59) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-((диметиламіно)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 60) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(піролідин-1-ілметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 61) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-((діетиламіно)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 5 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 62) 4-аміно-N-(1-((1,4-діетил-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 63) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(піперидин-1-ілметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 64) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(морфолінометил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 65) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 66) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-((діізопропіламіно)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 67) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфонамідо)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 68) трет-бутил-4-(5-((5-(4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамідо)-6-метилізохінолін-1іл)аміно)-2-хлорбензил)піперазин-1-карбоксилат; 69) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(піперазин-1-ілметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 70) 4-аміно-N-(1-((3-хлор-4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 71) 4-аміно-N-(1-((3-(диметилкарбамоїл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 72) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 73) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-2-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 74) 4-аміно-N-(1-((4-бром-2-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 75) 4-аміно-N-(1-((4-метоксибензил)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 76) 4-аміно-N-(1-((4-хлорбензил)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 77) 4-аміно-N-(1-(2-(4-хлорфеніл)гідразиніл)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 78) 4-аміно-N-(1-((3-((диметиламіно)метил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 79) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-оксо-4H-хромен-6-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 80) N-(1-((3-ацетилфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 81) 4-аміно-N-(1-((4-(2-метоксіетокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 82) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(трифторметокси)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 83) N-(1-((4-ацетилфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 84) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(метилсульфонамідо)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 85) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 86) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(метоксиметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 87) 4-аміно-N-(1-((4-метокси-3-(метилсульфонамідо)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 88) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(метилсульфонамідо)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 89) 4-аміно-N-(1-((6-хлорпіридин-3-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 90) 4-аміно-N-(1-((2-хлорпіридин-4-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 91) 4-аміно-N-(6-метил(4-(метилсульфонамідометил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 6 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 92) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфонамідометил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 93) 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 94) 4-аміно-N-(1-((3-бром-4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 95) 4-аміно-N-(1-((4-(диметилкарбамоїл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 96) N-(1-((3-ацетамідофеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 97) 4-аміно-N-(6-метил-1-((1-метил-1H-індазол-6-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 98) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(метилсульфініл)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 99) 4-аміно-N-(6-метил-1-((2-метил-1,3-діоксоізоіндолін-5-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 100) 4-аміно-N-(1-((6-метоксипіридин-3-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 101) 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(2,2,2-трифторацетил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 102) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-пропіонілфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 103) 4-аміно-N-(1-((4-гексаноїлфеніл)аміно)-6-метилізохінолініл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 104) N-(1-((1-ацетил-1H-індазол-6-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 105) 4-аміно-N-(1-((3-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 106) 4-аміно-N-(6-метил-1-((5-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 107) 4-аміно-N-(6-метил-1-((2-метил-2H-індазол-6-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 108) метил-4-((5-(4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамідо)-6-метилізохінолін-1іл)аміно)бензоат; 109) 4-аміно-N-(6-метил-1-((1-метил-1H-індазол-5-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 110) 4-аміно-N-(6-метил-1-((2-метил-2H-індазол-5-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 111) 4-аміно-N-(6-метил-1-((6-метилпіридин-3-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 112) 4-аміно-N-(6-метил-1-((1-метил-1H-індол-6-іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксамід; 113) трет-бутил-6-((5-(4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамідо)-6-метилізохінолін-1іл)аміно)-1H-індазол-1-карбоксилат; 114) N-(1-((1Н-індазол-6-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7карбоксаміду гідрохлорид; 115) 4-аміно-N-(1-((5-хлор-2-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 116) 4-аміно-N-(1-((3-хлор-2-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 117) 4-аміно-N-(1-((3-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід; 118) 4-аміно-N-(1-((3-хлор-1-метил-1H-індазол-6-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 119) 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 120) 4-аміно-N-(1-((2-метокси-4-морфолінофеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 121) 4-аміно-N-(1-(бензо[d]тіазол-6-іламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 7 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 122) N-(1-((1H-індазол-5-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7карбоксамід; 123) 4-аміно-N-(1-((3-хлор-2,4-дифторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; 124) 4-аміно-N-(1-((3-(диметиламіно)пропіл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксамід; і 125) 4-аміно-N-(6-метил-1-(піперидин-1-іл)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксамід. Похідні даного винаходу можуть бути отримані за допомогою Схеми реакції 3 з використанням інтермедіатів, отриманих в Схемі реакції 1 і Схемі реакції 2, показаній нижче, або інтермедіатів, які є комерційно доступними, відповідно. Додатково, аналіз по масі отриманих похідних тієно[3,2-d]піримідину можуть провести з допомогою MicroMass ZQTM (Waters.) Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт похідні тієно[3,2-d]піримідину або їх солі, ізомери, гідрати або сольвати, може бути використана для профілактики або лікування захворювань аномального росту клітин, викликаного аномальною активацією протеїнкінази. Приклади протеїнкінази включають ALK, AMPK, Aurora А, Aurora В, Aurora С, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3бета, HIPK1, IKKбета, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR альфа, PDGFR бета, PDK1, Pim-1, PKA, PKBальфа, PKCальфа, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk або ZAP70. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом має хорошу інгібуючу активність відносно вищезгаданих кіназ. Приклади захворювань аномального росту клітин, викликаного аномальною активацією протеїнкінази, відносно яких фармацевтичні композиції винаходу є ефективними, включають рак шлунку, рак легень, рак печінки, колоректальний рак, рак тонкої кишки, рак підшлункової залози, рак мозку, рак кісток, меланому, рак молочної залози, склерозуючий аденоз, рак матки, рак шийки матки, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак нирки, саркому, рак передміхурової залози, рак сечовивідного каналу, рак сечового міхура, рак крові, лімфому, фіброаденому, запалення, цукровий діабет, ожиріння, псоріаз, ревматоїдний артрит, гемангіому, гостру або хронічну хворобу нирок, коронарний рестеноз, аутоімунні захворювання, бронхіальну астму, нейродегенеративні захворювання, гостру інфекцію або очні хвороби, викликані ангіогенезом. Фармацевтична композиція винаходу може містити фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти або допоміжні речовини. Фармацевтична композиція може містити лікарський засіб, вибраний з групи, що складається з інгібіторів трансдукції клітинних сигналів, інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної реакції, антигормональних агентів, антиандрогену, інгібіторів диференціації/проліферації/виживання клітин, інгібіторів апоптозу, інгібіторів запалення і інгібіторів Р-глікопротеїну. У випадку, коли фармацевтична композиція винаходу перетворена в склад, вона може бути використана в комбінації з вказаним лікарським засобом, або перетворена в комбінований склад. Фармацевтична композиція винаходу може містити стандартні фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти або допоміжні речовини. Фармацевтична композиція може бути складена у відповідності зі стандартними способами і може бути отримана в формі складів для перорального застосування, таких як таблетка, пілюля, порошок, капсула, сироп, емульсія, мікроемульсія і інші або складів для парентерального застосування, таких як для внутрішньом'язового, внутрішньовенного або підшкірного введення. Для пероральних складів можуть бути використані допоміжні речовини або носії, такі як целюлоза, силікат кальцію, кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальцію, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, желатин, тальк, поверхневоактивні речовини, суспендуючі агенти, емульгуючі агенти, розріджувачі і інші. Для ін'єкційних складів можуть бути використані допоміжні речовини або носії, такі як вода, сольовий розчин, розчин глюкози, аналоги розчину глюкози, спирти, гліколі, прості ефіри (наприклад, поліетиленгліколь 400), масла, жирні кислоти, ефіри жирних кислот, гліцериди, поверхневоактивні речовини, суспендуючі агенти, емульгуючі агенти і інші. Надалі пояснюється зразковий спосіб отримання сполуки даного винаходу. Наступні скорочення використовуються в Прикладах отримання, Способах отримання і Прикладах нижче: 8 UA 109614 C2 ДЕХФ: діетилхлорфосфат ДІПЕА: N, N-діізопропілетиламін HATU: [2-(1Н-9-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат] ГОБТ: N-гідроксибензотриазол ДМФ: N, N-диметилформамід ДМСО: диметилсульфоксид ЕА: етилацетат CH2Cl2: дихлорметан EtOAc: етилацетат Na2SO4: безводний сульфат натрію NaOH: гідроксид натрію Cs2CO3: карбонат цезію ТГФ: тетрагідрофуран NaBH(OAc)3: триацетоксиборгідрид натрію АІБН: азобісізобутиронітрил Pd2(dba)3: тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) Сполука формули (I) відповідно до даного винаходу може бути отримана за допомогою Схеми реакції 3 з використанням інтермедіатів, отриманих в Прикладах отримання 1 і 2, як показано в Схемах реакцій 1 і 2, відповідно. 5 10 15 20 25 30 35 в якій Z являє собою, як визначено в формулі (I). Вищезгадані способи реакції проілюстровані в наступних багатостадійних реакціях. Безводну оцтову кислоту (від 12 до 13 еквівалентів) і мурашину кислоту (від 12 до 15 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) змішують. До отриманого реакційного розчину додають метил-3-амінотіофен-4-карбоксилат (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця) і перемішують протягом приблизно від 2 до 4 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин видаляють при зниженому тиску. Окремо додають форміат амонію (від 8/0 до 9/0 еквівалентів) і формамід (150 мл, 3,76 моль) і суміш перемішують протягом приблизно від 20 до 40 хвилин. Синтезований матеріал додають до отриманої реакційної суміші і перемішують протягом приблизно від 7 до 9 годин при температурі в діапазоні від 140 до 160С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додатково перемішують протягом приблизно від 11 до 13 годин. Отриману тверду речовину відфільтровують і промивають водою для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в оцтовій кислоті (від 9,0 до 11,0 еквівалентів). Окремо бром (від 3,0 до 4,0 еквівалентів) розбавляють в оцтовій кислоті (від 9,0 до 11,0 еквівалентів) і отриманий розчин повільно додають до приготованого розчину. Реакційний розчин вміщують в герметичний реактор і перемішують протягом від 17 до 19 годин при температурі в діапазоні від 110 до 130 °C. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і оцтову кислоту видаляють при зниженому тиску. У суміш виливають воду з льодом і отриману тверду сполуку відфільтровують з подальшим висушуванням. Бажану сполуку отримують без додаткового очищення. Диметилформамід (від 2,0 до 3,0 еквівалентів) і дихлорметан (від 3,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) додають в реактор. Окремо оксалілхлорид (від 3,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) розбавляють в дихлорметані (від 3,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і отриманий розчин додають до розчину, приготованого протягом періоду приблизно від 20 до 40 хвилин. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця 35 г, 0,15 моль), отриману в , додають до нього, нагрівають і кип'ятять із зворотним холодильником протягом від 2,5 до 4,0 9 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 годин. Температуру знижують і повільно додають воду. Отриманий органічний шар відділяють і водний шар піддають екстракції з використанням дихлорметану. Отриманий органічний шар висушують над безводним сульфатом натрію. Висушений органічний шар відфільтровують, і дистилюють при зниженому тиску, і висушують в атмосфері азоту для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , і 2,0 М аміаку (від 15 до 25 мл/г з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) розчиняють в розчиннику 2-пропанолі, герметизують в контейнері і перемішують. Температуру навколишнього середовища підвищують в діапазоні від 95 до 100 °C з подальшим перемішуванням протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розчинник дистилюють при зниженому тиску. Дистильовану воду (від 40 до 55 мл/г з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) додають до концентрату з подальшим перемішуванням протягом від 20 до 40 хвилин. Отриману тверду речовину відфільтровують і промивають два рази дистильованою водою (від 15 до 25 мл/г з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці). Сполуку висушують в сушильній шафі при від 45 до 55 °C з отриманням бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , тетракис(трифенілфосфін)паладій (від 0,05 до 0,08 еквівалентів) і йодид міді (від 1,0 до 1,2 еквівалентів) розчиняють в розчиннику 1,4-діоксані (від 1,5 до 2,5 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і перемішують. Трибутил(вініл)олово (від 1,1 до 1,5 еквівалентів) повільно додають до отриманого реакційного розчину і нагрівають із зворотним холодильником протягом 6 годин або більше, переважно приблизно від 6 до 8 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури і до нього додають водний розчин фториду калію (від 3,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і етилацетат (від 3,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим інтенсивним перемішуванням протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин. Реакційний розчин відфільтровують через шар целіту при зниженому тиску, промивають етилацетатом (від 0,5 до 0,8 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці). Органічний шар фільтрату відділяють і висушують над безводним сульфатом натрію. Висушений органічний шар відфільтровують і дистилюють при зниженому тиску, додають змішаний розчин етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.) (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим перемішуванням протягом 1 години. Отриманий реакційний розчин відфільтровують при зниженому тиску і промивають змішаним розчином етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.) (від 0,4 до 0,6 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці). Отриману тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 45 до 55 °C) протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , перемішують зі змішаним розчином хлороформу (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і метанолу (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці). Отриманий реакційний розчин охолоджують від -65 до -78С, оскільки вводять газоподібний азот з подальшою подачею газоподібного озону протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин. Генератор озону видаляють і реакційний розчин доводять до кімнатної температури, тоді як вводять газоподібний азот, до нього додають диметилсульфід (від 0,2 до 0,4 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим перемішуванням протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують при зниженому тиску і додають до концентрату етилацетат (від 0,3 до 0,5 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим перемішуванням протягом від 1,0 до 1,5 годин. Отриманий розчин відфільтровують при зниженому тиску і відфільтровану тверду речовину промивають етилацетатом (від 0,04 до 0,06 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці). Відфільтровану тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 45 до 55 °C) протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин для отримання бажаної сполуки. Динатрію гідрофосфат (48,2 г, 0,402 моль) розчиняють у дистильованій воді (180 мл) і реакційний розчин охолоджують до 5С або нижче, переважно приблизно від 5 до -3С. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в 10 UA 109614 C2 5 10 15 змішаному розчині ацетону (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і диметилсульфоксиду (від 0,8 до 1,2 л/моль) з подальшим повільним додаванням отриманого розчину до реакційного розчину, приготованого при 5С або нижче, переважно в температурному діапазоні приблизно від 5,0 до 3,0С. Окремо хлорит натрію (від 1,0 до 1,3 еквівалентів) розчиняють в дистильованій воді (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим повільним додаванням отриманого розчину до реакційного розчину, приготованого при 5С або нижче, переважно в температурному діапазоні приблизно від 5,0 до 1,0С. Реакційний розчин нагрівають до кімнатної температури з подальшим перемішуванням протягом 2,5 або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин. До нього додають дистильовану воду (від 8,0 до 12 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим додатковим перемішуванням протягом 4,5 годин або більше, переважно приблизно від 4,5 до 5,5 годин. Реакційний розчин відфільтровують при зниженому тиску і отриману тверду речовину промивають діетиловим ефіром (від 0,3 до 0,5 л/моль). До відфільтрованої твердої речовини додають етанол (від 0,8 до 1,2 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і розчин дистилюють при зниженому тиску, висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 45 до 55C) протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин для отримання бажаної сполуки. 1 20 25 30 35 40 45 Схема реакції 2 ілюструє спосіб реакції, коли X=CH і Y=N в сполуці формули (I), в якій R являє собою, як визначено в формулі (I). Вищезгадані способи реакції проілюстровані в наступних багатостадійних реакціях. 3 Альдегід (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), заміщений R , перемішують в розчиннику хлороформі (від 1,6 до 2,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і до нього повільно додають аміноацетальдегід диметилацеталю (від 1,0 до 1,2 еквівалентів) з подальшим перемішуванням при від 80 до 95С доти, поки не випарується приблизно половина реакційного розчину. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури і отриманий жовтий реакційний розчин розчиняють в хлороформі (від 0,8 до 1,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) з подальшим охолоджуванням реакційного розчину до 5С або нижче, переважно приблизно від 5 до 0 °C. До реакційного розчину повільно додають етилхлорформіат (від 1,0 до 1,2 еквівалентів) і триетилфосфіт (від 1,2 до 1,4 еквівалентів) протягом від 0,5 до 1,0 години. Отриманий реакційний розчин перемішують протягом від 20 до 28 годин при кімнатній температурі. Надалі реакційний розчин охолоджують до 5С або нижче, переважно приблизно від 5 до 0 °C і потім до нього повільно додають тетрахлорид титану (від 3,8 до 4,2 еквівалентів) протягом від 0,5 до 1,0 години і нагрівають із зворотним холодильником протягом 10 годин або більше, переважно приблизно від 10 до 14 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури з подальшим перемішуванням протягом 10 годин або більше, переважно від 10 до 14 годин. Воду з льодом виливають в реакційну суміш для розділення органічного шару і водного шару і водний шар промивають дихлорметаном. Водний шар виливають в насичений розчин тартрату калію-натрію, і доводять до рН від 8,0 до 9,5 за допомогою додавання розчину аміаку, і піддають екстракції CH2Cl2. Отримані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію і концентруютьпри зниженому тиску для отримання бажаної сполуки. Сірчану кислоту (від 300 до 400 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) додають до сполуки (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриманої в , і перемішують. Реакційний розчин охолоджують до 5С або нижче, переважно приблизно від 5 до 0 °C з подальшим повільним додаванням нітрату калію (від 2,0 до 2,2 еквівалентів). Реакційний розчин перемішують протягом 3 годин або більше, переважно приблизно від 3 до 4 11 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 годин при температурі від 5 до 0 °C. Реакційну суміш виливають у воду з льодом і доводять до рН від 11 до 12 за допомогою додавання 5 N розчину NaOH з подальшим перемішуванням протягом 11 годин або більше, переважно приблизно від 11 до 13 годин при кімнатній температурі. Утворену тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску з подальшим промиванням водою. Відфільтровану тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 35 до 45 °C) протягом 3 годин або більше, переважно приблизно від 3 до 4 годин для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в CH2Cl2 (від 2,8 до 3,3 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і реакційний розчин охолоджують до 5 °C або нижче, переважно приблизно від 5 до 0 °C. У подальшому м-ХПБК (від 1,5 до 1,7 еквівалентів) повільно додають до реакційного розчину протягом від 0,5 до 1 години з подальшим перемішуванням протягом 10 годин або більш, переважно приблизно від 10 до 11 годин при температурі від 5 до 0 °C. Реакційну суміш доводять до рН від 10 до 11 за допомогою додавання 1 N розчину NaOH і піддають екстракції CH2Cl2. Отримані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в 1,2-дихлоретані (від 8 до 9 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і до реакційного розчину додають при кімнатній температурі POCl 3 (від 4,5 до 5,5 еквівалентів). Потім реакційний розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом 6 годин або більше, переважно приблизно від 6 до 7 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують за допомогою дистиляції розчинника при зниженому тиску. Концентровану тверду речовину розчиняють в дихлорметані. До нього додають воду з льодом і змішаний розчин піддають екстракції дихлорметаном. Отриманий органічний шар висушують над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Змішаний розчин етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.) додають до концентрованої твердої речовини з подальшим перемішуванням протягом 2 годин або більше, переважно приблизно від 2 до 2,5 годин при кімнатній температурі. Отриману тверду речовину відфільтровують при зниженому тиску і промивають змішаним розчином етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.). Відфільтровану тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 35 до 45 °C) протягом 3 годин або більше, переважно приблизно від 3 до 4 годин для отримання бажаної сполуки. 35 40 Схема реакції 3 ілюструє спосіб реакції, коли W являє собою NH в сполуці формули (I), в 1 2 якій А, R , R , n і m являють собою, як визначено в формулі (I). Вищезгадані способи реакції проілюстровані в наступних багатостадійних реакціях. 12 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в 2-пропанолі (від 2,0 до 4,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і до реакційного розчину додають при кімнатній температурі амін, що містить кільце А (від 0,6 до 0,9 еквівалентів). Реакційний розчин герметизують і перемішують протягом 9 годин або більше, переважно приблизно від 9 до 11 годин при температурі від 85 до 95 °C. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і отриману тверду речовину відфільтровують при зниженому тиску з подальшим промиванням етилацетатом. Відфільтровану тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 45 до 55 °C) протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин для отримання бажаної сполуки. Залізо (від 3,0 до 5,0 еквівалентів) і концентровану хлористоводневу кислоту (від 0,04 до 0,06 мл/ммоль) додають до змішаного розчину етанолу/води = 1/1 (об./об.) (від 3,0 до 5,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і нагрівають із зворотним холодильником протягом від 0,5 до 1,5 годин. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , додають до реакційної суміші і нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,5 годин або більше, переважно приблизно від 1,5 до 2,5 годин. Реакційну суміш відфільтровують через шар целіту при зниженому тиску і промивають змішаним розчином хлороформу/2-пропанолу = 4/1 (об./об.). Отриманий фільтрат дистилюють при зниженому тиску і розчиняють у змішаному розчині хлороформу/2-пропанолу = 4/1 (об./об.). Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Отриманий органічний шар висушують над безводним сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують при зниженому тиску для отримання бажаної сполуки. Сполуку (1,0 еквівалент, стандартна еквівалентна одиниця), отриману в , розчиняють в диметилформаміді (від 1,0 до 3,0 л/моль з розрахунку стандартної еквівалентної одиниці) і до реакційного розчину додають при температурі від 4 до -4 °C DECP (від 1,8 до 2,2 еквівалентів) і ДІПЕА (від 3,6 до 4,4 еквівалентів). Реакційний розчин перемішують протягом від 5 до 15 хвилин. Сполуку (від 0,45 до 0,55 еквівалентів), отриману в , додають до реакційної суміші і суміш перемішують протягом 11 годин або більше, переважно приблизно від 11 до 13 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушують над безводним сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують при зниженому тиску. До концентрованої твердої речовини додають етилацетат з подальшим перемішуванням протягом 1,5 годин або більше, переважно приблизно від 1,5 до 2,5 годин. Отриману тверду речовину відфільтровують при зниженому тиску і промивають етилацетатом і метанолом. Відфільтровану тверду речовину висушують потоком теплого повітря в сушильній шафі (від 35 до 45 °C) протягом 2,5 годин або більше, переважно приблизно від 2,5 до 3,5 годин для отримання бажаної сполуки. Синтез похідних даного винаходу можуть провести, використовуючи загальну схему реакції, таку як Схеми реакції 1, 2 і 3, показані вище, і аналіз по масі можуть провести з допомогою TM MicroMass ZQ (Waters). Даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт для профілактики або лікування захворювань аномального росту клітин, викликаного підвищеною активністю (аномальною активацією) протеїнкінази. Дозування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі може бути визначене, враховуючи різні відповідні чинники, що включають стан, вік, масу тіла і стать об'єкта, що підлягає лікуванню, шлях введення і ступінь тяжкості захворювання. Наприклад, сполуку формули (I) можуть вводити в діапазоні від 0,01 до 200 мг/кг (маса тіла), переважно від 10 до 100 мг/кг (маса тіла) один або два рази на день перорально або парентерально. Додатково, даний винахід забезпечує бібліотеку сполук, що містить одну або більше сполук, вибраних з групи, що складається із сполуки формули (I), її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, гідрату і сольвату. Наступні приклади наведені для ілюстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу і не призначені для обмеження об'єму даного винаходу. ПРИКЛАДИ Приклад отримання 1: Отримання 4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти Отримання 3Н-тієно[3,2-d]піримідин-4-ону Оцтовий ангідрид (185 мл, 1,96 моль) і мурашину кислоту (85 мл, 2,22 ммоль) змішували і перемішували. До реакційної суміші додавали метил-3-амінотіофен-2-карбоксилат (50 г, 0,16 моль) з подальшим перемішуванням протягом 3 годин при кімнатній температурі. Реакційний 13 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинник видаляли при зниженому тиску. Окремо форміат амонію (90 г, 1,43 моль) і формамід (150 мл, 3,76 моль) змішували і перемішували протягом приблизно 30 хвилин. Вищезгаданий синтезований матеріал додавали до отриманого реакційного розчину з подальшим перемішуванням протягом 8 годин при 150 °C. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом приблизно 12 годин. Утворену тверду речовину відфільтровували і промивали водою для отримання вказаної в заголовку сполуки (39 г, 81 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,48 (шир., 1H), 8,18 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,40 (д, 1H). Отримання 7-бромтієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-ону Тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-он (38,0 г, 0,25 моль) розчиняли в оцтовій кислоті (143 мл, 2,5 моль) і повільно додавали до приготованого розчину бром, (40,4 мл, 0,78 моль), розбавлений оцтовою кислотою (122 мл, 2,1 моль). Реакційний розчин перемішували в герметичному реакторі протягом 18 годин при 120 °C. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і оцтову кислоту видаляли з допомогою дистиляції при зниженому тиску. Реакційну суміш виливали у воду з льодом для утворення твердої сполуки і отриману тверду сполуку відфільтровували і висушували. Вказану в заголовку сполуку отримували без очищення (37,5 г, 65 %). 1 H- ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,75 (шир. с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,24 (с, 1H). Отримання 7-бром-4-хлортієно[3,2-d]піримідину Диметилформамід (25,8 мл, 0,33 моль) і дихлорметан (150 мл) додавали в реактор. Оксалілхлорид (46,4 мл, 0,53 моль), розбавлений дихлорметаном (150 мл), при кімнатній температурі додавали в реактор протягом приблизно 30 хвилин. До нього додавали 7бромтієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-он (35 г, 0,15 моль) і потім реакційний розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 3 годин. Температуру реакційного розчину знижували і до нього обережно додавали воду. Органічний шар відділяли і водний шар піддавали екстракції з використанням дихлорметану. Екстрагований органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію. Висушений органічний шар відфільтровували, і дистилювали при зниженому тиску, і висушували газоподібним азотом для отримання вказаного в заголовку сполуки (30,5 г, 85 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1H), 8,79 (с, 1H). Отримання 7-бромтієно[3,2-d]піримідин-4-аміну 7-бром-4-хлортієно[3,2-d]піримідин (84,0 г), отриманий в , і 2,0 М аміаку (672 мл) перемішували в розчиннику 2-пропанолі в герметизованому стані. Температуру навколишнього середовища підвищували в діапазоні від 95 до 100 °C з подальшим перемішуванням протягом 7 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і розчинник дистилювали при зниженому тиску. Дистильовану воду (400 мл) додавали до концентрованого розчину з подальшим перемішуванням протягом 30 хвилин. Тверду сполуку відфільтровували і промивали два рази дистильованою водою (168 мл). Отриману сполуку висушували в сушильній шафі при 50 °C для отримання вказаної в заголовку сполуки (75 г, 97 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,71 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,47 (с, 1H). Отримання 7-вінілтієно[3,2-d]піримідин-4-аміну 7-бромтієно[3,2-d]піримідин-4-амін (53,0 г, 0,23 моль), отриманий в , тетракис(трифенілфосфін)паладій (15,8 г, 0,014 моль) і йодид міді (5,3 г, 0,028 моль) перемішували в розчиннику 1,4-діоксані (530 мл). До отриманої суміші повільно додавали трибутил(вініл)олово (83,2 мл, 0,276 мл) з подальшим нагріванням із зворотним холодильником протягом 7 годин або більше. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. Водний розчин фториду кальцію (795 мл) і етилацетат (795 мл) додавали до реакційного розчину і енергійно перемішували протягом 3 годин або більше. Реакційний розчин відфільтровували через шар целіту при зниженому тиску і промивали етилацетатом (105 мл). Органічний шар фільтрату відділяли і висушували над безводним сульфатом натрію. Висушений органічний шар відфільтровували, і дистилювали при зниженому тиску, і додавали до нього змішаний розчин етилацетату (106 мл)/гексану (106 мл) з подальшим перемішуванням протягом 1 години. Реакційний розчин відфільтровували при зниженому тиску і промивали змішаним розчином етилацетату (27 мл)/гексану (27 мл). Відфільтровували тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (50 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (34,2 г, 83,8 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,40 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,44 (с, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 5,37 (дд, 1H). Отримання 4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбальдегіду 7-вінілтієно[3,2-d]піримідин-4-амін (40,0 г, 0,226 моль), отриманий в , перемішували в розчинниках хлороформі (280 мл) і метанолі (280 мл). Реакційний розчин 14 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 охолоджували до -78 °C за допомогою введення газоподібного азоту і подачі за допомогою газоподібного озону протягом 3 годин або більше. Генератор озону видаляли і температуру реакційного розчину підвищували до кімнатної температури, в той час як вводили газоподібний азот. До реакційної суміші додавали диметилсульфід (60 мл) з подальшим перемішуванням протягом 3 годин або більше при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску і до концентрованого розчину додавали етилацетат (80 мл) з подальшим перемішуванням протягом однієї години. Реакційний розчин відфільтровували при зниженому тиску і відфільтровану тверду речовину промивали етилацетатом (10 мл). Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (50 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуку (36 г, 89 %). 1 H- ЯМР Спектр (300 МГц, CDCl3): δ 10,25 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,82 (с, 2H). Отримання 4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти Дигідрат одноосновного фосфату натрію (48,2 г, 0,402 моль) розчиняли в дистильованій воді (180 мл) і реакційний розчин охолоджували до 0 °C або нижче. Окремо 4-амінотієно[3,2d]піримідин-7-карбальдегід (36,0 г, 0,201 моль), отриманий в , розчиняли в змішаному розчині ацетону (244 мл)/диметилсульфоксиду (176 мл) і отриманий розчин повільно додавали до реакційного розчину при 3 °C або нижче. Окремо хлорит натрію (30,3 г, 0,268 моль) розчиняли в дистильованій воді (180 мл) і отриманий розчин повільно додавали до реакційного розчину при 3 °C або нижче. До реакційного розчину додавали дистильовану воду (1280 мл) з подальшим перемішуванням протягом 5 годин або більше. Реакційний розчин відфільтровували при зниженому тиску і відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим ефіром (72 мл). До відфільтрованої твердої речовини додавали етанол (180 мл) і отриманий розчин дистилювали при зниженому тиску. Концентровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (50 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (36 г, 91,8 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,92 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,94 (с, 2H). Приклад отримання 2: Отримання 1-хлор-6-метил-5-нітроізохіноліну Отримання 6-метилізохіноліну Пара-толуальдегід (53 мл, 0,486 моль) перемішували в розчиннику хлороформі (900 мл). До нього повільно додавали аміноацетальдегід диметилацеталю (59,3 мл, 0,486 моль) з подальшим перемішуванням при 90 °C доти, поки не випарувалася приблизно половина реакційного розчину. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і отриманий жовтий реакційний розчин розчиняли в хлороформі (400 мл) з подальшим охолоджуванням розчину до 0 °C або нижче. До реакційного розчину повільно додавали етилхлорформіат (48 мл, 0,486 моль) і триетилфосфіт (104 мл, 0,583 моль). Реакційний розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин охолоджували до 0 °C або нижче, до нього повільно додавали тетрахлорид титану (213,6 мл, 1,94 моль) і нагрівали із зворотним холодильником протягом 12 годин або більше. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 12 годин або більше. Реакційну суміш виливали у воду з льодом, щоб відділити органічний шар і водний шар, і водний шар промивали дихлорметаном. Насичений розчин тартрату натрію додавали до водного шару, доводили до рН 9 за допомогою додавання водного розчину аміаку і піддавали екстракції дихлорметаном. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (46,3 г, 66 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,23 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,54 (д, 1H), 2,49 (с, 3H). Отримання 6-метил-5-нітроізохіноліну Сірчану кислоту (400 мл) додавали до 6-метилізохіноліну (46,3 г, 0,323 моль), отриманого в вище, і суміш перемішували. Реакційний розчин охолоджували до 0 °C або нижче з подальшим повільним додаванням нітрату калію (65,3 г, 0,646 моль). Реакційний розчин перемішували протягом 3 годин або більше при температурі 0 °C. Воду з льодом виливали в реакційну суміш, доводили до рН 12 за допомогою додавання 5 N розчину NaOH з подальшим перемішуванням протягом 12 годин або більше при кімнатній температурі. Утворену тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску і відфільтровану тверду речовину промивали водою. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (43,3 г, 71 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,46 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 2,54 (с, 3H). Отримання 6-метил-5-нітроізохінолін-2-оксиду 15 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-метил-5-нітроізохінолін (43,3 г, 0,230 моль), отриманий в вище, розчиняли в дихлорметані (650 мл) і реакційний розчин охолоджували до 0 °C або нижче. У подальшому мХПБК (67,5 г, 0,390 моль) повільно додавали до реакційного розчину з подальшим перемішуванням протягом 10 годин або більше при 0 °C. Реакційну суміш доводили до рН 10 за допомогою додавання 1 N розчину NaOH і піддавали екстракції дихлорметаном. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (46,5 г, 99 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, CDCl3): δ 8,80 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 2,55 (с, 3H). Отримання 1-хлор-6-метил-5-нітроізохіноліну 6-метил-5-нітроізохінолін (46,5 г, 0,228 моль), отриманий в вище, розчиняли в 1,2дихлоретані (1,8 л) і додавали POCl3 (107 мл, 1,14 моль) при кімнатній температурі. Реакційний розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 7 годин або більше. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і реакційний розчин концентрували з допомогою дистиляції розчинника при зниженому тиску. Концентровану тверду речовину розчиняли в дихлорметані і потім до нього додавали воду з льодом. Реакційну суміш піддавали екстракції дихлорметаном. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Концентровану тверду речовину додавали до змішаного розчину етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.) з подальшим перемішуванням протягом 2 годин або більше при кімнатній температурі. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску і промивали змішаним розчином етилацетату/гексану = 1/1 (об./об.). Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (28 г, 55 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,53 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 2,72 (с, 3H). Приклад 1: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання N-(4-хлорфеніл)-6-метил-5-нітроізохінолін-1-аміну 1-хлор-6-метил-5-нітроізохінолін (5,0 г, 22,5 ммоль), отриманий в Прикладу отримання 2, розчиняли в 2-пропанолі (70 мл) і додавали до 4-хлораніліну (2,6, 20,4 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційний розчин вміщували в герметичний реактор і перемішували протягом 10 годин або більше при 90 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску з подальшим промиванням етилацетатом. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40 °C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (6,1 г, 95 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,53 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 2,72 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 314 [М+Н] . Отримання N1-(4-хлорфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діаміну Залізо (5,4 г, 97,2 ммоль) і концентровану хлористоводневу кислоту (0,1 мл) додавали до змішаного розчину етанолу/води (50 мл/50 мл) і нагрівали із зворотним холодильником протягом 1 години. N-(4-хлорфеніл)-6-метил-5-нітроізохінолін-1-амін (6,1 г, 19,4 ммоль), отриманий в вище, додавали до змішаного реакційного розчину і додатково нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин або більше. Реакційну суміш відфільтровували через шар целіту при зниженому тиску і промивали змішаним розчином хлороформу/2-пропанолу = 4/1 (об./об.). Отриманий фільтрат дистилювали при зниженому тиску і розчиняли в змішаному розчині хлороформу/2-пропанолу = 4/1 (об./об.). Органічний шар відділяли і промивали водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,6 г, 84 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,96 (с, 1H), 7,96 (д, 2H), 7,88 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 5,48 (с, 2H), 2,25 (д, 3H). + + МС (EСI , m/z): 284 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду 4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонову кислоту (7,9 г, 40,5 ммоль), отриману в Прикладу отримання 1, розчиняли в диметилформаміді, додавали DECP (11,7 мл, 81,1 ммоль) і ДІПЕА (17,7 мл, 97,3 ммоль) при 0 °C, перемішували протягом 10 хвилин. У змішаний реакційний розчин додавали N1-(4-хлорфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діамін (4,6 г, 16,2 ммоль), отриманий в вище, з подальшим перемішуванням протягом 12 годин або більше. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином 16 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску. До концентрованої твердої речовини додавали етилацетат з подальшим перемішуванням протягом 2 годин або більше. Отриману тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,7 г, 36 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,00 (м, 5H), 7,63 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 461 [М+Н] . Приклад 2: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3трифторметиланіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 26 %). + + МС (EСI , m/z): 495 [М+Н] . Приклад 3: Отримання N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4(циклопропіламіно)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали за винятком застосування N1-(4-хлорфеніл)6-метилізохінолін-1,5-діаміну (0,04 г, 0,14 ммоль) і 4-циклопропіламіно-тієно[3,2-d]піримідин-7карбонової кислоти (див. WO 2011009687, 0,18 ммоль), отриманої в Прикладу 1, для отримання вказаної в заголовку сполуки (27 мг, 38 %). + + МС (EСI , m/z): 501 [М+Н] . Приклад 4: Отримання 4-(циклопропіламіно)-N-(6-метил-1-((3(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 3 повторювали за винятком застосування 6-метил-N1-(3-трифторметилфеніл)ізохінолін-1,5-діаміну (0,05 г, 0,16 ммоль), отриманого в Прикладу 2, замість N1-(4-хлорфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діаміну, отриманого в Прикладу 1, для отримання вказаної в заголовку сполуки (27 мг, 26 %). + + МС (EСI , m/z): 535 [М+Н] . Приклад 5: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((3-(4-метил-1H -імідазол-1-іл)-5(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3(4-метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніламіну (див. WO 2006135640, 1,62 ммоль) замість 4хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (7 мг, 42 %). + + МС (EСI , m/z): 575 [М+Н] . Приклад 6: Отримання 4-(циклопропіламіно)-N-(6-метил-1-((3-(4-метил-1H -імідазол-1-іл)-5(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали за винятком застосування 6-метил-N1-(3-(4метилімідазол-1-іл)-5-трифторметилфеніл)ізохінолін-1,5-діаміну (0,012 г, 0,03 ммоль), отриманого в Прикладі 5, і 4-циклопропіламінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти (див. WO 2011009687, 0,04 ммоль) для отримання вказаної в заголовку сполуки (10 мг, 57 %). + + МС (ЄС , m/z): 615 [М+Н] . Приклад 7: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 1-(бромметил)-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу 1-метил-4-нітро-2-(трифторметил)бензол (25 г, 122 ммоль) розчиняли в дихлоретані (300 мл) з подальшим перемішуванням. До нього додавали NBS (21,7 г, 122 ммоль) і АІБН (2,0 г, 12,2 ммоль) з подальшим додатковим перемішуванням протягом приблизно 12 годин при 80С. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску і висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (34 г, 98 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,53 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 4,88 (с, 2H). + + МС (EСI , m/z): 284 [М+Н] . Отримання 1-етил-4-(4-нітро-2-(трифторметил)бензил)піперазину 1-(бромметил)-4-нітро-2-(трифторметил)бензол (34 г, 120 ммоль), отриманий в вище, розчиняли в дихлорметані (300 мл) з подальшим перемішуванням. У реакційний розчин додавали 1-етилпіперазин (15,97 мл, 126 ммоль) і ДІПЕА (27,2 мл, 156 ммоль) з подальшим додатковим перемішуванням протягом приблизно 3 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, 17 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відфільтровували і концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (21,7 г, 57 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,52 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,35 (м, 10H), 1,00 (т, 3H). + МС (EСI+, m/z): 318 [М+Н] . Отримання 4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3-(трифторметил)аніліну 1-етил-4-(4-нітро-2-(трифторметил)бензил)піперазин (21,7 г, 68,3 ммоль), отриманий в вище, розчиняли в метанолі з подальшим перемішуванням. У реакційний розчин додавали Pd/С (1,8 г, 17,08 ммоль) з подальшим перемішуванням в середовищі водню протягом приблизно 12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш відфільтровували через шар целіту при зниженому тиску, промивали метанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (19,4 г, 99 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,30 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,76 (д, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,33 (м, 10H) 1,01 (т, 3H). + + МС (EСI , m/z): 288 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3-(трифторметил)аніліну, отриманого в вище, замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (7 мг, 30 %). + + МС (EСI , m/z): 621 [М+Н] . Приклад 8: Отримання 4-(циклопропіламіно)-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування N1-(4(4-етилпіперазин-1-ілметил)-3-трифторметилфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діаміну (0,015 г, 0,03 ммоль) і 4-циклопропіламінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти (див. WO 2011009687, 0,04 ммоль) для отримання вказаної в заголовку сполуки (10 мг, 46 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1 1,59 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 8,48 (м, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,70 (м, 10H), 2,42 (с, 3H), 1,13 (м, 3H), 0,87 (шир., 2H), 0,7 (шир., 2H). + + МС (EСI , m/z): 661 [М+Н] . Приклад 9: Отримання N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3(трифторметил)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4-(метиламіно)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування N1-(4(4-етилпіперазин-1-ілметил)-3-трифторметилфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діаміну (0,020 г, 0,05 ммоль), отриманого в Прикладі 7, і 4-метиламінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти (див. WO 2011009687, 0,05 ммоль) для отримання вказаної в заголовку сполуки (4 мг, 13 %). + + МС (EСI , m/z): 635 [М+Н] . Приклад 10: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-(4-етилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(4-етилпіперазин-1-іл)феніламіну (див. WO 2009141386, 0,37 ммоль) замість 4-хлораніліну, отриманого в Прикладу 1, для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,2 мг, 37 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,54 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,91 (д, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,50 (м, 4H), 2,37 (м, 5H), 1,03 (т, 3H). + + МС (EСI , m/z): 539 [М+Н] . Приклад 11: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)феніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(4-етилпіперазин-1-ілметил)феніламіну (див. WO 2006000420, 0,37 ммоль) замість 4хлораніліну, отриманого в Прикладу 1, для отримання вказаної в заголовку сполуки (4 мг, 8 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,98 (м, 3H), 7,82 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,35 (м, 10H), 0,99 (т, 3H). + + МС (EСI , m/z): 553 [М+Н] . Приклад 12: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-(феніламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду 18 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (112 мг, 65,5 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,98 (м, 3H), 7,91 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,01 (т, 1H), 2,48 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 427 [М+Н] . Приклад 13: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-(трифторметил)феніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4хлор-3-(трифторметил)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (75 мг, 50 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,58 (с, 1H), 9,62 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,94 (с, 2H), 7,67 (дд, 2H), 7,27 (д, 1Н), 2,48 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 529 [М+Н] . Приклад 14: Отримання 4-аміно-N-(1-((2-метокси-5-(трифторметил)феніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 2метокси-5-(трифторметил)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (53 мг, 35 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,60 (с, 1H), 8,94 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (с, 2H), 7,63 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 3,96 (с, 3H), 2,49 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 525 [М+Н] . Приклад 15: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(трифторметил)феніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 6-метил-5-нітро-N-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)ізохінолін-1-аміну 1-хлор-6-метил-5-нітроізохінолін (580 мг, 2,61 ммоль), отриманий в Прикладу отримання 2, розчиняли в 1,4-діоксані (15 мл) і до нього додавали 4-(трифторметил)піридин-2амін (352 мг, 2,17 ммоль), ксантфос (126 мг, 0,214 ммоль), Pd 2(dba)3 (80 мг, 0,087 ммоль) і CsCO3 (1,4 г, 4,34 ммоль). Реакційний розчин герметизували і перемішували протягом 4 годин або більше при 110С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску. Концентровану сполуку очищували з допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан = 1:3 (об./об.)) для отримання вказаної в заголовку сполуки (321 мг, 42 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10,50 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,65 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,07 (с, 1H). + + МС (EСI , m/z): 349 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-трифторметил)піридин-2-іл)аміно)ізохінолін5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 6метил-5-нітро-N-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)ізохінолін-1-аміну, отриманого в вище, замість N-(4-хлорфеніл)-6-метил-5-нітроізохінолін-1-аміну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (19 мг, 17 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,58 (м, 3H), 8,14 (д, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 496 [М+Н] . Приклад 16: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування пара-анізидину замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (35 мг, 8 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,53 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,95 (с, 2H), 7,91 (д, 1Н), 7,74 (д, 2H), 7,58 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,93 (д, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,40 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 457 [М+Н] . Приклад 17: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-(п-толіламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду 19 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування пара-толуїдину замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. + + МС (EСI , m/z): 441 [М+Н] . Приклад 18: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-ізопропілфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4ізопропіланіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (150 мг, 31 %) 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,59 (м, 2H), 8,02 (м, 2H), 7,92 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,70 (д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 3,52 (м, 1Н), 2,40 (с, 3H), 1,27 (м, 6H). + + МС (EСI , m/z): 469 [М+Н] . Приклад 19: Отримання 4-аміно-N-(1-((5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)аміно-6-метилізохінолін5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 5-(трет-бутил)ізоксазол-3-аміну 4,4-диметил-3-оксопентаннітрил (3 г, 23,97 ммоль) розчиняли в дистильованій воді, перемішували і додавали NaOH (1,06 г, 26,4 ммоль) і NH2OH•HCl (1,83 г, 26,4 ммоль). Реакційний розчин перемішували протягом приблизно 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш доводили до рН в діапазоні від 8 до 9 за допомогою додавання водного розчину 1 N NaOH з подальшим додатковим перемішуванням протягом 10 годин або більш при 50С. Реакційну суміш промивали від 2 до 3 разів тетрахлорметаном і водний шар доводили до рН в діапазоні від 4 до 5 за допомогою додавання концентрованої НСl. Реакційну суміш додатково перемішували протягом приблизно 3 годин при 50С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і доводили до рН 12 за допомогою додавання водного розчину 1 N NaOH. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску і промивали дистильованою водою. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,6 г, 77 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 5,49 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 1,21 (с, 9H). + + МС (EСI , m/z): 141 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((5-трет-бутил)ізоксазол-3-іл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 5(трет-бутил)ізоксазол-3-аміну, отриманого в вище, замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (7 мг, 7 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,33 (с, 9H). + + МС (EСI , m/z): 474 [М+Н] . Приклад 20: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-фторфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4фтораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (25 мг, 13 %). + + МС (EСI , m/z): 445 [М+Н] . Приклад 21: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-(тіазол-2-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 15 і Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 2-амінотіазолу замість 4-(трифторметил)піридин-2-аміну в Прикладу 15 для отримання вказаної в заголовку сполуки (29 мг, 7,4 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,97 (с, 2H), 7,69 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,29 (м, 2H), 7,1 1 (м, 1H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 434 [М+Н] . Приклад 22: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-ціанофеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4амінобензонітрилу замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (41 мг, 25 %). 20 UA 109614 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,13 (м, 3H), 7,96 (с, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,68 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 452 [М+Н] . Приклад 23: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-(хінолін-5-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 15 і Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 5-амінохіноліну замість 4-(трифторметил)піридин-2-аміну в Прикладу 15 для отримання вказаної в заголовку сполуки (15 мг, 8,6 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,94 (м, 3H), 7,89 (т, 1Н), 7,79 (м, 3H), 7,46 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 2,45 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 478 [М+Н] . Приклад 24: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-етоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4етоксіаніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (52 мг, 33 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,53 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,94 (м, 3H), 7,72 (д, 2H), 7,58 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,92 (д, 2H), 3,41 (кв, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,35 (т, 3H). + + МС (EСI , m/z): 471 [М+Н] . Приклад 25: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-феноксифеніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4феноксифенілу замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (71 мг, 47 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,97 (м, 5H), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (м, 3H), 7,14 (м, 6H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 519 [М+Н] . Приклад 26: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-гідроксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4амінофенолу замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. + + МС (EСI , m/z): 443 [М+Н] . Приклад 27: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-ізопропоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4ізопропоксіаніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,96 (с, 2H), 7,85 (д, 1Н), 7,69 (д, 2H), 7,10 (д, 1Н), 6,95 (д, 2H), 4,60 (м, 1Н), 2,42 (с, 3H), 1,13 (м, 6H). + + МС (EСI , m/z): 485 [М+Н] . Приклад 28: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-(диметиламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування N, N-диметил-п-фенілендіаміну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (32 мг, 15 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,51 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,94 (с, 2H), 7,87 (д, 1Н), 7,61 (д, 2H), 7,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,76 (д, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,40 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 470 [М+Н] . Приклад 29: Отримання 4-аміно-N-(1-((2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 1,4-бензодіоксан-6-аміну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (21 мг, 13 %). 21 UA 109614 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,57 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 7,97 (м, 2H), 7,68 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,19 (м, 2H), 6,73 (д, 2H), 4,12 (м, 4H), 2,44 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 485 [М+Н] . Приклад 30: Отримання 4-аміно-N-(1-((3,4-диметоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3,4-диметоксианіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 25 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,51 (м, 2H), 8,13 (с, 2H), 7,87 (м, 2H), 7,78 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 3,76 (д, 6H), 2,36 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 487 [М+Н] . Приклад 31: Отримання 4-аміно-N-(1-((3-фтор-4-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3фтор-4-метоксіаніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. + + МС (EСI , m/z): 475 [М+Н] . Приклад 32: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3,4,5-триметоксианіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,77 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,95 (м, 3H), 7,57 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 3,63 (с, 6H), 3,39 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 517 [М+Н] . Приклад 33: Отримання 4-аміно-N-(6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксаміду Отримання 6-метилізохінолін-5-аміну 6-метил-5-нітроізохінолін (1 г, 5,31 ммоль), отриманий в Прикладу отримання 2, розчиняли в етанолі (70 мл) і додавали хлорид олова (II) (5,46 г, 26,5 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційний розчин перемішували протягом 4 годин або більше при 100С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску. До концентрованої твердої речовини додавали діетиловий ефір з подальшим перемішуванням протягом 1 години. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (320 мг, 38 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 5,65 (с, 2H), 2,22 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 159 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали за винятком застосування 6-метилізохінолін5-аміну, отриманого в вище, замість N1-(4-хлорфеніл)-6-метилізохінолін-1,5-діаміну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,75 (м, 2H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 336 [М+Н] . Приклад 34: Отримання 4-аміно-N-(1-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іламіно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3,4-(метилендіоксі)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (39 мг, 24 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,54 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,95 (м, 3H), 7,59 (м, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,99 (с, 2H), 2,40 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 471 [М+Н] . 22 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклад 35: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 5,6,7,8-тетрагідронафтиламіну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,60 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,57 (м, 3H), 7,94 (м, 2H), 7,54 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,74 (с, 4H), 1,00 (с, 4H). + + МС (EСI , m/z): 481 [М+Н] . Приклад 36: Отримання 4-аміно-N-(4-((4-хлорфеніл)аміно)-7-метилхіназолін-8-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 2-аміно-4-метилбензаміду 2-аміно-4-метилбензонітрил (10 г, 75,7 ммоль) розчиняли в етанолі, додавали гідроксид калію (21,2 г, 378 ммоль) з подальшим нагріванням із зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску і розчиняли в етилацетаті. Утворений органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску і перекристалізовували з етанолу для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,9 г, 43 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,40 (д, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 6,28 (д, 1Н), 2,14 (с, 3H). Отримання 7-метилхіназолін-4-(3Н)-ону До 2-аміно-4-метилбензаміду (4,93 г, 32,8 ммоль), отриманого в Стадії 1> вище, додавали мурашину кислоту (30 мл, 787,9 ммоль) з подальшим перемішуванням протягом 6 годин при 100С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску і промивали водою. Відфільтровували тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40C) протягом 6 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,79 г, 91 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 2,45 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 161 [М+Н] . Отримання 6-бром-7-метилхіназолін-4(3Н)-ону 7-метилхіназолін-4(3Н)-он (4,78 г, 29,9 ммоль), отриманий в вище, і метанол (1,2 мл) розчиняли в оцтовій кислоті (23 мл, 397,5 ммоль) і повільно додавали бром (3,1 мл, 59,8 ммоль) протягом періоду 5 хвилин при кімнатній температурі з подальшим перемішуванням протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали тіосульфат натрію з подальшим перемішуванням протягом деякого часу. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску, промивали водою. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40С) протягом 6 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,62 г, 65 %). + + МС (EСI , m/z): 238 [М+Н] . Отримання 6-бром-7-метил-8-нітрохіназолін-4(3Н)-ону 6-бром-7-метилхіназолін-4(3H)-он (2 г, 7,04 ммоль), отриманий в , додавали в сірчану кислоту (15 мл) і нагрівали до 80С. У реакційну суміш додавали нітрат калію (1,1 г, 10,56 ммоль) з подальшим перемішуванням протягом 20 хвилин при 80С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали до неї воду з льодом. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску, промивали водою і перекристалізовували з метанолу для отримання вказаної в заголовку сполуки (675 мг, 28 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 283 [М+Н] . Отримання 6-бром-4-хлор-7-метил-8-нітрохіназоліну 6-бром-7-метил-8-нітрохіназолін-4(3Н)-он (672 мг, 2,366 ммоль), отриманий в , додавали до POCl3 (10 мл) з подальшим перемішуванням протягом 4 годин при 130 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і реакційну суміш дистилювали при зниженому тиску з подальшим додаванням води з льодом. Реакційну суміш піддавали екстракції дихлорметаном. Отриманий органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску для отримання вказаної в заголовку сполуки (420 мг, 59 %). + + МС (EСI , m/z): 301 [М+Н] . Отримання 6-бром-N-(4-хлорфеніл)-7-метил-8-нітрохіназолін-4-аміну 23 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6- бром-4-хлор-7-метил-8-нітрохіназолін (420 мг, 1,388 ммоль), отриманий в , розчиняли в 2-пропанолі (8 мл) і до нього додавали 4-хлоранілін (195 мг, 1,527 ммоль). Реакційний розчин герметизували і перемішували протягом 10 годин або більше при 90 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску і промивали етилацетатом. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (89 мг, 16 %). + + МС (EСI , m/z): 392 [М+Н] . Отримання N4-(4-хлорфеніл)-7-метилхіназолін-4,8-діаміну 6-бром-N-(4-хлорфеніл)-7-метил-8-нітрохіназолін-4-амін (88 мг, 19,4 ммоль), отриманий в , розчиняли в етанолі, додавали 10 % Pd/С (9 мг, 0,022 ммоль) з подальшим перемішуванням протягом 8 годин в атмосфері водню. Реакційну суміш відфільтровували через шар целіту при зниженому тиску і промивали змішаним розчином хлороформу/2-пропанолу = 4/1 (об./об.). Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищували з допомогою хроматографії на силікагелі для отримання вказаної в заголовку сполуки (36 мг, 56 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,58 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,96 (д, 2H), 7,62 (д, 1Н), 7,43 (д, 2H), 7,28 (д, 1Н), 5,61 (с, 2H), 2,27 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 285 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(4-((4-хлорфеніл)аміно)-7-метилхіназолін-8-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду 4-амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбонову кислоту (47 мг, 0,239 ммоль), отриману в Прикладу 1, розчиняли в диметилформаміді, додавали DECP (52 мкл, 0,358 ммоль) і ДІПЕА (0,1 мл, 0,597 ммоль) при 0С з подальшим перемішуванням протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали N4-(4-хлорфеніл)-7-метилхіназолін-4,8-діамін (34 мг, 0,119 ммоль), отриманий в вище, з подальшим перемішуванням протягом 10 годин при 40С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровувати і концентрували при зниженому тиску. До концентрованої твердої речовини додавали етилацетат з подальшим перемішуванням протягом 2 годин або більше. Отриману тверду речовину відфільтровували при зниженому тиску, промивали етилацетатом і метанолом. Відфільтровану тверду речовину висушували потоком теплого повітря в сушильній шафі (40C) протягом 3 годин або більше для отримання вказаної в заголовку сполуки (5,7 мг, 10 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,74 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,95 (д, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,62 (д, 1Н), 7,46 (д, 2H), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 462 [М+Н] . Приклад 37: Отримання 4-(циклопропіламіно)-N-(1-((4-метоксифеніл)аміно)-6метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 16 повторювали послідовно за винятком застосування 4(циклопропіламіно)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбонової кислоти (див. Приклад отримання 4 Корейської патентної публікації № 10-2011-0089108) замість карбонової кислоти в Прикладі 16 для отримання вказаної в заголовку сполуки (32 мг, 24 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,74 (д, 2H), 7,58 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,93 (д, 2H), 3,08 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 0,86 (м, 2H), 0,71 (м, 2H). + + МС (EСI , m/z): 497 [М+Н] . Приклад 38: Отримання 4-аміно-N-(1-((3-хлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3хлораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (223 мг, 39 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,94 (с, 2H), 7,84 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 2,41 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 460 [М+Н] . Приклад 39: Отримання 4-аміно-N-(1-((3-бромфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4броманіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (65 мг, 15 %). 24 UA 109614 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,93 (м, 4H), 7,61 (д, 1Н), 7,48 (д, 2H), 7,17 (д, 1Н), 2,41 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 504 [М+Н] . Приклад 40: Отримання 4-аміно-N-(1-((2,4-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 2,4-дихлораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (45 мг, 42 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (шир. с, 1Н), 9,05 (шир. с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,95 (м, 4H), 7,27 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 495 [М+Н] . Приклад 41: Отримання 4-аміно-N-(1-((3,4-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3,4-дихлораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (47 мг, 43 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,58 (шир. с, 1Н), 9,47 (шир. с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,46 (м, 4H), 7,63 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 495 [М+Н] . Приклад 42: Отримання 4-аміно-N-(1-((3,5-дихлорфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 3,5-дихлораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (42 мг, 41 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (шир. с, 1H), 9,51 (шир. с, 1H), 8,94 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,1 1 (м, 3H), 7,67 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,44 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 495 [М+Н] . Приклад 43: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((3,4,5-трихлорфеніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 2,3,4-трихлораніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (75 мг, 6 %). + + МС (EСI , m/z): 529 [М+Н] . Приклад 44: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлор-3-метоксифеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4хлор-3-метоксіаніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (103 мг, 9 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,57 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,95 (с, 2H), 7,80 (с, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,19 (д, 1Н), 3,87 (с, 3H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 491 [М+Н] . Приклад 45: Отримання 4-аміно-N-(1-бензиламіно-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування бензиламіну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (32 мг, 32 %). + + МС (EСI , m/z): 441 [М+Н] . Приклад 46: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-феноксиізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин-7карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування фенолу, KOH, Cu (порошку) і 1,4-діоксану замість 4-хлораніліну і 2-пропанолу в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (62 мг, 17 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,94 (с, 2H), 7,90 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,45 (м, 3H), 7,26 (м, 3H), 2,46 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 427 [М+Н] . Приклад 47: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-морфолінофеніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду 25 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4морфоліноаніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (193 мг, 35 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 7,93 (шир., 2H), 7,88 (д, 1Н), 7,68 (д, 2H), 7,55 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,92 (д, 2H), 3,74 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,39 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 512 [М+Н] . Приклад 48: Отримання N-(1-((4-(1H-пірол-1-іл)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)-4амінотієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(1Н-пірол-1-іл)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (110 мг, 21 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,97 (м, 4H), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (д, 2H), 7,30 (с, 2H), 7,16 (д, 1Н), 6,23 (с, 2H), 2,41 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 491 [М+Н] . Приклад 49: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-(піримідин-4-іламіно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4амінопіримідину замість 4-(трифторметил)піридин-2-аміну в Прикладу 15 для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,3 мг, 1,5 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,95 (с, 2H), 7,64 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 2,43 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 429 [М+Н] . Приклад 50: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-(дифторметокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(дифторметоксі)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (170 мг, 27 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,55 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 7,97 (м, 5H), 7,62 (д, 1Н), 7,16 (м, 3H), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 493 [М+Н] . Приклад 51: Отримання 4-аміно-N-(6-метил-1-((4-(трифторметокси)феніл)аміно)ізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(трифторметоксі)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (30 мг, 20 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,01 (м, 5H), 7,64 (д, 1Н), 7,33 (д, 2H), 7,21 (д, 1Н), 2,42 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 511 [М+Н] . Приклад 52: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 1-хлор-5-нітроізохіноліну Методики Прикладу отримання 2 повторювали послідовно за винятком застосування 5-нітроізохіноліну замість 6-метил-5-нітроізохіноліну в Прикладу отримання 2 для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,35 г, 40 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,77 (т, 2H), 8,56 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,05 (т, 1Н). + + МС (EСI , m/z): 209 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 1хлор-5-нітроізохіноліну замість 1-хлор-6-метил-5-нітроізохіноліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 24 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,42 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,01 (с, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,39 (д, 2H). + + МС (EСI , m/z): 447 [М+Н] . Приклад 53: Отримання 4-аміно-N-(5-((4-хлорфеніл)аміно)нафталін-1-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання N-(4-хлорфеніл)-5-нітронафталін-1-аміну 26 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-бром-5-нітронафталін (131 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в ДМА (5 мл) і додавали 4хлоранілін (60 мг, 0,47 ммоль), ксантфос (27 мг, 0,047 ммоль), Pd 2(dba)3 (17,2 мг, 0,019 ммоль) і CsCO3 (306 мг, 0,94 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційний розчин герметизували і перемішували протягом приблизно 3 годин при мікрохвильових умовах при 140С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску. Концентровану сполуку очищували з використанням хроматографії на силікагелі (етилацетат:гексан = 1:5 (об./об.)) для отримання вказаної в заголовку сполуки (92 мг, 66 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,89 (м, 3H), 7,59 (д, 2H), 7,47 (д, 2H). + + МС (EСI , m/z): 299 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((4-хлорфеніл)аміно)ізохінолін-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування N-(4-хлорфеніл)-5-нітронафталін-1-аміну, отриманого в , замість N-(4-хлорфеніл)-6метил-5-нітроізохінолін-1-аміну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (10 мг, 8,2 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,56 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,00 (м, 3H), 7,64 (м, 2H), 7,52 (д, 1Н), 7,27 (д, 2H), 7,05 (д, 2H). + + МС (EСI , m/z): 446 [М+Н] . Приклад 54: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-етинілфеніл)аміно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4етиніланіліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (114 мг, 46 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,18 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,91 (м, 4H), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (д, 2H), 7,42 (д, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,76 (шир., 1Н), 2,29 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 450 [М+Н] . Приклад 55: Отримання 4-аміно-N-(1-(ізопропіламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування ізопропіламіну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (4 мг, 1 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, МeOD): δ 8,89 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 2,47 (с, 3H), 1,25 (д, 6H). + + МС (EСI , m/z): 393 [М+Н] . Приклад 56: Отримання 4-аміно-N-(1-(індолін-6-іламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 6нітроіндоліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (12 мг, 3 %). + + МС (EСI , m/z): 468 [М+Н] . Приклад 57: Отримання 4-аміно-N-(1-((4-(фторметокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 1-(фторметокси)-4-нітробензолу 4-нітробензиловий спирт (1 г, 6,53 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл) і додавали XeF2 (1,1 г, 6,53 ммоль) при 35С. Реакційний розчин перемішували при температурі в діапазоні від 35 до 40С, поки не припинялося утворення газу. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додатково перемішували протягом приблизно 7 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтровували і концентрували при зниженому тиску. Концентровану сполуку очищували з допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат:гексан = 1:5 (об./об.)) для отримання вказаної в заголовку сполуки (670 мг, 61 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,29 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 6,09 (с, 1H), 5,91 (с, 1H). + + МС (EСI , m/z): 172 [М+Н] . Отримання 4-(фторметоксі)аніліну 27 UA 109614 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Методики Прикладу 1 повторювали за винятком застосування 1-(фторметокси)-4нітробензолу, отриманого в вище, замість застосування N-(4-хлорфеніл)-6-метил-5нітроізохінолін-1-аміну Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (510 мг, 92 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 6,80 (д, 2H), 6,55 (д, 2H), 5,73 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,84 (с, 2H). + + МС (EСI , m/z): 142 [М+Н] . Отримання 4-аміно-N-(1-((4-(фторметокси)феніл)аміно)-6-метилізохінолін-5іл)тієно[3,2-d]піримідин-7-карбоксаміду Методики Прикладу 1 повторювали послідовно за винятком застосування 4(фторметоксі)аніліну замість 4-хлораніліну в Прикладу 1 для отримання вказаної в заголовку сполуки (17 мг, 11 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,54 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 7,95 (м, 3H), 7,85 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,12 (м, 3H), 5,91 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 2,41 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 475 [М+Н] . Приклад 58: Отримання N-(1-(4-хлорфеніламіно)-6-метилізохінолін-5-іл)тієно[3,2d]піримідин-7-карбоксаміду Отримання 7-метил-3Н-тієно[3,2-d]піримідин-4-ону Метиловий ефір 3-аміно-4-метилтіофен-2-карбонової кислоти (10,2 г, 59,6 ммоль) розчиняли в формаміді (25 мл) з подальшим нагріванням із зворотним холодильником протягом 24 годин при 200С. Реакційний розчин повільно охолоджували до кімнатної температури. Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і висушували для отримання вказаної в заголовку сполуки (9 г, 91 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,17 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 2,31 (с, 3H). Отримання 4-хлор-7-метил-тієно[3,2-d]піримідину 7-метил-3Н-тієно[3,2-d]піримідин-4-он (9 г, 54,2 ммоль), ДМФ (1 мл), POCl3 (80 мл) змішували і нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин при 110С. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. У реакційну суміш додавали толуол і додатково концентрували при зниженому тиску. Отриманий осад нейтралізовували бікарбонатом натрію, піддавали екстракції етилацетатом, висушували і відфільтровували для отримання вказаної в заголовку сполуки (8,1 г, 81 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, CDCl3): δ 9,01 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 2,53 (с, 3H). Отримання 7-метил-тієно[3,2-d]піримідину 4-хлор-7-метил-тієно[3,2-d]піримідин (6,5 г, 35,2 ммоль) розчиняли в метанолі (200 мл), додавали Pd(OH)2 (1,3 г) і триетиламін (4,9 мл, 35,2 ммоль) і перемішували протягом 5 годин в атмосфері водню. Реакційну суміш відфільтровували через шар целіту при зниженому тиску і концентрували. Концентровану сполуку очищували з допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат:гексан = 1:1 (об./об. = 1/1)) для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,5 г, 85 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, CDCl3): δ 9,24 (с, 2H), 7,65 (с, 1H), 2,54 (с, 3H). 7-ацетилоксиметилтієно[3,2-d]піримідин 7-метилтієно[3,2-d]піримідин (500 мг, 3,33 ммоль) розчиняли в бензолі (11 мл), додавали NBS (539 мг, 3,33 ммоль) і АІБН (27 мг, 0,17 ммоль) і нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин при 75С. Реакційну суміш повільно охолоджували до кімнатної температури і додавали йодид калію (553 мг, 3,33 ммоль) і ДМФ (5 мл) з подальшим перемішуванням протягом 1 години при 40С. До неї додавали ацетат натрію (273 мг, 3,33 ммоль) з подальшим додатковим перемішуванням протягом 3 годин при 40С. Додатково до неї додавали ацетат натрію (273 мг, 3,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при 40С. Реакційну суміш піддавали екстракції етилацетатом, промивали водою і розчином NaS 2O3, висушували і концентрували при зниженому тиску. Концентровану сполуку очищували з допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат:гексан = 1:1 (об./об.)) для отримання вказаної в заголовку сполуки (140 мг, 20 %). 1 H-ЯМР Спектр (300 МГц, CDCl3): δ 9,29 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 2,12 (с, 3H). + + МС (EСI , m/z): 209 [М+Н] . Отримання 7-гідроксиметилтієно[3,2-d]піримідину 7-ацетилоксиметилтієно[3,2-d]піримідин (134 мг, 0,64 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані/воді (2 мл/2 мл), додавали водний розчин 1 N гідроксиду натрію (0,97 мл, 0,97 28