Спосіб визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів

Реферат: Винахід належить до галузі органічного синтезу, зокрема до способів визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів. Винахід може бути використаний при отриманні напівпродуктів для тонкого органічного синтезу та біологічно активних речовин, до складу яких входять залишки хіральніх вторинних спиртів. Спосіб визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів формули: R R 2 1 * OH , де 1 2 a) R -CF3, R =н-С4Н9; 1 2 б) R -CF3, R =н-С5Н11; UA 113594 C2 (12) UA 113594 C2 1 2 в) R =CF3, R =н-С6Н13; 1 2 г) R =CF3, R =н-С7Н15; 1 2 д) R =CF3, R =Ph; 1 2 є) R -CF3, R =n-(С6Н4)СН3; 1 2 ж) R =СН3, R =н-С6Н13, полягає в отриманні за реакцією естерифікації з надлишком дериватизуючого реагента діастереомерних естерів хіральних вторинних спиртів і аналізі отриманої суміші діастереомерних дериватів хроматографічними методами. При цьому реакцію естерифікації ведуть карбодіімідним методом, а як дериватизуючий реагент використовують l-ментилфталат. Спосіб дозволяє ефективно визначати енантіомерну чистоту алкіл- та арилзаміщених фторовмісних вторинних хіральних спиртів, з використанням легкодоступного хірального дериватизуючого реагенту - l-ментилфталату. UA 113594 C2 Винахід належить до галузі органічного синтезу, зокрема до способів визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів формули 1: R R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 1 * OH , де 1 2 a) R -CF3, R =н-С4Н9; 1 2 б) R -CF3, R =н-С5Н11; 1 2 в) R =CF3, R =н-С6Н13; 1 2 г) R =CF3, R =н-С7Н15; 1 2 д) R =CF3, R =Ph; 1 2 є) R -CF3, R =n-(С6Н4)СН3; 1 2 ж) R =СН3, R =н-С6Н13. Винахід може бути використаний при отриманні напівпродуктів для тонкого органічного синтезу та біологічно активних речовин, до складу яких входять залишки хіральних вторинних спиртів. Енантіомерні вторинні спирти формули 1а-1ж - корисні хіральні синтони у сучасній медичній хімії та хімії матеріалів [Hiyama T. Organofluorine Compounds: Chemistry and Applications; Yamamoto H., Ed. Springer-Verlag: Berlin, 2000; Pinard E., Alanine A., Alberati D., Bender M., Borroni E., Bourdeaux P., Brom V., Burner S., Fischer H., Hainzl D., Halm R., Hauser N., Jolidon S., Lengyel J., Marty H.-P., Meyer Т., Moreau J.-L., Могу R., Narquizian R., Nettekoven M., Norcross R. D., Puellmann В., Schmid P., Schmitt S., Stalder H., Wermuth R., Wettstein J. G., Zimmerli D.// J. Med. Chem. - 2012. - V. 53. - P. 4603-4614; Hayashi HL, Wang A., Kawabata K., Goto H.// Mater. Chem. Phys. - 2013. - V. 137. - P. 816-824]. Наприклад, діестер (R)-1,1,1-трифторометилоктан-2-олу (формули 1в) та nтерфенілдикарбонової кислоти був використаний як хіральний компонент рідкокристалічних сумішей, що мають надзвичайно перспективні властивості для практичних реалізацій рідкокристалічних дисплеїв, які ґрунтуються на ефекті деформованого гелікоїда сегнетоелектрика (DHF) [Pozhidaev E.P., Torgova S.I., Minchenko M.V., Vashchenko V.V., Krivoshey A.I., Strigazzi A.// Моl. Cryst. Liq. Cryst. - 2009. - V. 509. - P. 1042-1050; Pozhidaev E.P., Hegde G., Chigrinov V.G., Murauski A.A., Kwok H.S., Vashchenko V.V., Krivoshey A.I.// Моl. Cryst. Liq. Cryst. - 2009. - V. 510. - P. 12-20]. Для сполук формули 1, які мають синтетичне походження, дуже важливим є визначення їх енантіомерної чистоти. В роботі [Yonezawa Т., Sakamoto Y.; Nogawa К.; Yamazaki Т., Kitazume Т.// Chem. Lett. - 1996. - P. 855-856] описано спосіб визначення енантіомерного надлишку (ее) спиртів формули 1а-1г, який базується на вимірюванні їх питомого оптичного обертання. До добре відомих загальних недоліків цього методу слід віднести, перш за все, необхідність незалежного визначення енантіомерної чистоти та її співставлення із оптичним обертанням [Ногради М. Стереохимия: Основные понятия и приложения: пер. с англ. - Москва: Мир, 1984. 391 с]. Крім того, у випадку сполук формули 1a-1г метод дає неприйнятно високу похибку. Наприклад, в роботі [Yonezawa Т., Sakamoto Y.; Nogawa К.; Yamazaki Т.; Kitazume Т.// Chem. Lett. - 1996. - P. 855-856] для одного значення енантіомерного надлишку сполуки формули 1в (97 %), яке було виміряне у незалежний спосіб, наведено два дуже різних значення оптичного обертання (+24,0° та +28,6°), похибка більша за 15 %. Отже, енантіомерну чистоту сполуки формули їв взагалі не можна визначити із задовільною похибкою за допомогою таких довідкових даних. Непрямий спосіб визначення енантіомерного надлишку спиртів формули 1а-1г, який описано в роботах [Yonezawa Т., Sakamoto Y.; Nogawa К.; Yamazaki Т.; Kitazume Т.// Chem. Lett 1996. - P. 855-856; Xiao, L.; Yamazaki Т., Kitazume Т., Yonezawa Т., Sakamoto Y., Nogawa K.// J. Fluor. Chem. - 1997. - V. 84. - P. 19-23], полягає в дериватизації хіральних спиртів формули 1 синтетичним хіральним реагентом - (R)- або (S)-енантіомерною кислотою Мошера (-метокси-(трифторометил)фенілоцтовою кислотою, МТРА), або відповідними хлороангідридами, та в аналізі отриманої суміші діастереомерних естерів методом газової хроматографії (ГХ), де енантіомерна чистота визначається як діастереомерне відношення (dr), яке обчислюється виходячи з площин хроматографічних піків відповідних дериватів. Пізніше, в аналогічний спосіб як хіральні дериватизуючі реагенти було також використано (S)-ацетоксипропіонілхлорид [Ohtani Т., Nakatsukasa H., Kamezawa M, Tachibana H., Naoshima 1 UA 113594 C2 5 10 15 20 25 30 35 Y.// J. Моl. Catalysis В: Enzymatic - 1998. - V. 4. - P. 53-60] та (S)-трифторомолочну кислоту [Kubota Т., Kanega J., Katagiri T.// J. Fluor. Chem. - 1999. - V. 97. - P. 213-221]. Головним недоліком усіх вищеназваних дериватизуючих реагентів є їх синтетичне походження та пов'язана з ним висока вартість, що робить економічно необґрунтованим їх використання для повсякденного контролю енантіомерної чистоти. Таким чином, існує потреба у визначенні енантіомерної чистоти хіральних спиртів з використанням більш доступних хіральних реагентів для дериватизації. Відомий спосіб визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів [Yonezawa Т., Sakamoto Y.; Nogawa К.; Yamazaki Т.; Kitazume Т.// Chem. Lett. - 1996. - P. 855-856], який полягає у отриманні за реакцією естерифікації діастереомерних естерів хіральних вторинних спиртів та (R)--метокси--(трифторометил)фенілоцтової кислоти ((R)-МТРА) як дериватизуючого реагенту та в аналізі отриманої суміші діастереомерних дериватів хроматографічними методами. За відомим способом авторами було проведено визначення енантіомерної чистоти на модельному рацемічному 1,1,1-трифторометилоктан-2-олі (формули rаc-1в). Для цього зразок спирту формули rac-1в (отриманого у нестереоселективний спосіб за методикою [Cambell К.N., Knopbloch J.О., Cambell В.К.// J. Am. Chem. Soc - 1950. - V. 72. - P. 4380-4384]) було оброблено надлишком (1,4 екв.) дериватизуючого реагенту (R)-МТРА під дією N,N’дициклогексилкарбодііміду (ДЦГК) в присутності N,N-диметиламінопіридину (ДМАП) як нуклеофільного каталізатора. Аналіз отриманої таким чином суміші дериватів методом ГХ показав, що виміряне відношення діастереомерів демонструє значну перевагу одного з них (діастереомерне відношення (dr) 72:28 замість 50:50), причому ймовірна похибка за рахунок неповного розділення хроматографічних піків є майже виключеною завдяки високому коефіцієнту розділення (RS=2,30), який відповідає розділенню майже до нульової лінії. З метою подальшої перевірки отриманого результату авторами за відомим способом було проведено визначення енантіомерної чистоти спирту формули 1в, який містив 90 % енантіомерно чистого спирту формули (R)-1в із стандартною домішкою 10 % енантіомерно чистого спирту формули (S)-1в. Аналіз цієї суміші показав вміст мінорного (S)-енантіомера на рівні 6,3 % замість 10 %. Таким чином, слід зробити висновок, що (R)-МТРА дає суттєво завищену оцінку вмісту (R)-енантіомерного спирту у суміші енантіомерів. Як прототип за сукупністю ознак вибрано останній з наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу розробки способу визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів за допомогою легкодоступних хіральних дериватизуючих реагентів. Рішення поставленої задачі досягається тим, що в способі визначення енантіомерної чистоти хіральних вторинних спиртів формули 1: R R 40 45 2 1 * OH , де 1 2 a) R -CF3, R =н-С4Н9; 1 2 б) R -CF3, R =н-С5Н11; 1 2 в) R =CF3, R =н-С6Н13; 1 2 г) R =CF3, R =н-С7Н15; 1 2 д) R =CF3, R =Ph; 1 2 є) R -CF3, R =n-(С6Н4)СН3; 1 2 ж) R =СН3, R =н-С6Н13, який полягає в отриманні за реакцією естерифікації з надлишком дериватизуючого реагенту діастереомерних естерів хіральних вторинних спиртів і аналізі отриманої суміші діастереомерних дериватів хроматографічними методами, згідно з винаходом, реакцію естерифікації ведуть карбодіімідним методом, а як дериватизуючий реагент використовують lментилфталат формули 2: 50 2 UA 113594 C2 O OH O O 2 5 10 15 20 25 30 . Використання карбодіімідного методу для реакції естерифікації обумовлене наявністю в молекулах l-ментилфталату чутливої до дії кислот та основ естерної групи. Крім того, традиційна каталізована сильними кислотами естерифікація звичайно потребує надлишку відповідного спирту, що є неприйнятним, оскільки може призводити до викривлення відношення кількостей енантіомерів за рахунок стереоселективної дії l-ментилфталату. Як показали наші дослідження, l-ментилфталат є ефективним дериватизуючим агентом для визначення оптичної чистоти алкіл- та арилзаміщених фторовмісних хіральних вторинних спиртів з використанням ВЕРХ та ГХ (в тому, що стосується коефіцієнтів розділення, кращі результати отримано в умовах ВЕРХ), а для нефторованого спирту формули 1ж використання lментилфталату є менш ефективним (див. табл. 1). Експериментально встановлено, що використання l-ментилфталату не призводить до завищення вмісту (R)-енантіомерного спирту у суміші енантіомерів (на відміну від традиційного дериватизуючого агента (R)-МТРА). Використання як дериватизуючого реагенту l-ментилфталату обумовлене тим, що він є похідним легкодоступного природного l-ментолу і може бути отриманий в одну стадію по реакції з фталевим ангідридом [Buck R.Т., Сое D.M., Drysdale M.J., Ferris L., Haigh D., Moody С.J., Pearson D., Sanghera B.// Tetrahedron: Asymmetry. - 2003. - V. 14. - P. 791-816], а також не потребує будь-якого підвищення енантіомерної чистоти. Відносно легкодоступні моноестери фталевої кислоти та хіральних спиртів раніше було використано як реагенти для препаративного розділення енантіомерних амінів та спиртів у вигляді, відповідно, діастереомерних амідів [Pallavicini M., Valoti E., Villa L., Picolo О.// Tetrahedron: Asymmetry. - 2001. - V. 12. - P. 1071-1075] та естерів [Kurissery A., Darrin D., Li J., Diaz-Hernandez M.D., Jimenez-Barbero J., Mootoo D.R.// J. Org. Chem, 2009. - V. 74, № 20. - P. 7774-7780.]. Крім того, фталевий ангідрид було застосовано для зв'язування хіральних спиртів у відповідні моноестери під час розділення сумішей після ензиматичного кінетичного розділення енантіомерних вторинних спиртів [Maywald M., Pfaltz A.// Synthesis. - 2009. - P. 3654-3660]. Однак як аналітичні дериватизуючі реагенти моноестери фталевої кислоти, в тому числі lментилфталат, раніше не використовували. В таблиці 1 наведено результати аналізу методами високоефективної рідинної (ВЕРХ) та газової (ГХ) хроматографії рацемічних спиртів формули 1а-1ж після проведення реакції дериватизації l-ментилфталатом за схемою: 3 UA 113594 C2 5 (коефіцієнти розділення (Rs) обчислюють як Rs=(tR2-tR1)/(w1+w2), де tR1 tR2 - часи утримання відповідних діастереомерів (tR1