Спосіб нанесення покриття на антибіотик

1. Способ нанесения покрытия на анти биотик путем диспергирования частиц антибиотика в расплавленном воске, охлаждения с последующим их выделением, о т л и ч а ю щ и й с я тем , что в качестве антибиотика используют цефуроксим аксетил в количестве от 5-20% от общей массы дисперсии, а в качестве воска используют одну или смесь карбоновых кислот общей формулы R-COOH, их глицериновых эфиров и спиртов формулы ROH, где указанные группы выбирают из алкильных групп С ЦCi8 с прямыми цепями, с температурой плав ления 30-80°С, диспергирование Изобретение относится к медицине, а именно, к химико-фармацевтической промышленности и касается способа нанесения покрытия иа антибиотик. В качестве антибиотика используют цефуроксимаксетил, цефуроксим, который представляют собой ценный антибиотик с широким спектром действия, отличающийся высокой активностью против целого ряда грамм-пол ожитель осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой при температуре на 1020°С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20-100 мкм. 2. Способ поп, 1. о т л и ч а ю щ и й с я тем, что цефуроксим аксетил представляет собой аморфный цефуроксимаксетил. 3. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что антибиотик представляет собой вы сушенный распылением цефуроксимаксе тил в форме полых микросфер. 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что антибиотик представляет собой це фуроксимаксетил, средний диаметр частиц которого составляет 5-50 мкм. 5. Способ по пп. 1-4, отличающи йс я тем, что воск представляет собой смесь стеариновой и пальмитиновой кислот в мас совом соотношении приблизительно 1:1. 6. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что диспергирование осуществляют в атоматизаторе внутрен него смешения с дву мя форсунками для текучей среды. Приоритет по пунктам: 14.05.87 по пп. 1-3 и 5 09.02.87 по пп. 4 и 6 ных и грамм-отрицательных микроорганизмов, причем это свойство усиливается очень высокой стабильностью данного соединения к/)-лактамазам, вырабатываемым рядом грамм-отрицательных микроорганизмов, Цефуроксим и его соли имеют особую ценность как препараты для инъекций, так как они очень слабо абсорбируются из желудочнокишечного тракта. 8 Г) 12335 Цель изобретения - повышение абсорбцими в желудочно-кишечном тракте. Для обеспечения частиц цефуроксим аксетил с замаскированным вкусом, подходящих для приема в рот, температура 5 плавления используемого липида должна быть достаточно высокой для предотвращения расплавления покрытой частицы в полости рта, что привело бы к высвобождению горького активного ингредиента, но не на- 10 столько высокой, чтобы сам активный ингредиент, цефуроксим аксетил расплавился и/или химически разложился в процессе нанесения покрытия. Таким образом липид или смесь липидов для использования в на- 15 стоящем изобретении должен иметь температуру плавления 30~80°С, предпочтительно 40-70°С. Если композиция по настоящему изобретению содержит аморфный цефуроксим аксетил, то наиболее предпочтительна 20 температура плавления липида или смеси липидов 4560D C. Подходящие липиды включают жирные кислоты или их одноатомные спирты, неле- 2Ъ тучие масла, жиры, воски, стеролы, фосфолипиды и гликолипиды. Липид может быть, например, высокомолекулярной (Сю-зо) с нормальной цепью насыщенной или ненасыщенной алифатической кислотой, такой 30 как стеариновая или пальмитиновая кислота, триглицеридом. например, сложным гл Iцериновым эфиром высокомолекулярной {Сю зо) алифатической кислоты, таким хак трилаурат глицерина или тримиристат гли- 35 церина, в частности, гидрогенизированным растительным маслом таким, как хлопковое или соевое, воском, например, пчелиным или карнаубским воском, высокомолекулярным (Сю-зо) с нормальной цепью алифатиче- 40 ским спиртом таким, как стеариновый или цетиловый спирт, или их смеси. Можно использовать смеси высокомолекулярных жирных кислот такие, как смеси стеариновой или пальмитиновой кислот, смеси высо- 45 комолекулярных с нормаль ной цепью алифатических спиртов такие, как цетостеариловый спирт, смеси частично гидрогенизированных хлопкового и соевого масел, и смеси высокомолекулярных алифатических 50 кислот и сложных эфиров глицерина такие, как смеси стеариновой кислоты и глицерин трилаурата. Особенно предпочтительным липидом, обеспечивающим высокую биопригодность и обладающим физическими 55 свойствами, совместимыми с цефуроксим аксетилом является стеариновая кислота в смеси с пальмитиновой кислотой в весовом отношении (3.7)-(7:3), более предпочтительно в отношении 1:1. Композиция по настоящему изобретению может содержать цефуроксим аксетил в кристаллической форме или более предпочтительно в аморфной форме. Если желательно, на цефуроксим аксетил можно сначала нанести промежуточное покрытие веществом с покровными свойствами. Это промежуточное покрытие может служить для защиты цефуроксим аксетила в том случае, когда он может обладать химической чувствительностью к липиду, которым его покрывают. Вещество с покровными свойствами, используемое для промежуточного покрытия, предпочтительно водорастворимый и пленкообразующий агент. Полезны пленкообразующие агенты включают полисахариды такие, как мальтодекстрин. ал кил целлюлозы такие, как метил или ацетил целлюлоза, гидроксиалкил целлюлозы (например, гид роке и про пил целлюлоза или гидроксипропилметилцеллюлозы), поливиниллирролидон или полимеры на основе метакриловой кислоты. Их можно применять из водной или неводной среды, как больше подходит. Особенно предпочтителен мальтрдекстрин. Частицы с промежуточным покрытием, в которых цефуроксим аксетил присутствует в концентрации 30-10 мас.%, например, 20 мас.%, можно использовать для покрытия липидом. Покрытие липидом частицы по настоящему изобретению предпочтительно содержат 5-90%, более продпочтительно 5-50% и еще более предпочтительно от 5 или 10 до 30 мас.% цефуроксим аксетил. Если цефуроксим аксетил представляет собой покрытие липидом частицы с промежуточным покрытием, то предпочтительно содержание цефуроксим аксетила 5-15 мас.%, если промежуточное покрытие не используется, то покрытые липидом частицы содержат 10-30 вес.% цефуроксим аксегила. Обычно частицы, снабженные цельным липидным покрытием для маскирования горького вкуса цефуроксим аксетила могут иметь диаметр менее 250 микрон. Таким образом, предпочтительны покрытые частицы, имеющие диаметр 1-250 микрон. Размер покрытых частиц является важным фактором с точки зрения биопригодности цефуроксим аксетила и приемлемости таких продуктов для приема в рот, так частицы со средним диаметром более 250 микрон придают нежелательно песчаный вкус. Фармацевтические продукты по настоящему изобретению, таким образом, принимают форму покрытых частиц со средним диаметром менее 100 микрон, т.е. от 20 до 100 микрон или точнее 30-60 микрон. Удобно 12335 применять цельные липидные покрытия на частицах до нанесения покрытия, имеют средний диаметр менее 80 микрон, например, 50-60 микрон. Например, аморфный цефуроксим аксетил можно получить в фор- 5 ме полых микросфер со средним диаметром 550 микрон методом распыления-сушки, как описано в патенте Великобритании № 2127401. Покрытые частицы по настоящему изо- 10 бретению можно получить путем распыли ния дисперсии частиц цефуроксим аксети/. І в расплавленном липиде и охлаждения по* ученных таким образом покрытых час!. 4 и этот способ представляет собой еще один 1С отличительный признак настоящего изобретения. Такую дисперсию можно получить путем добавления частин и^фуроксим аксетила и расплавленный Л'і.''д ы "м смесь липидов, или иначе путем смешения ингре- 20 диентов дисперсии в твердом состоянии с последующим расплавлением липида или смеси липидов. Частицы цефуро: сим аксетила можно диспергировать в расплавленном і, -пидч 25 используя обычные устройства, например мешалку с большими сдвиговыми усилиями Обычно температура расплавленного липи да на 10-20°С выше его температуры плав ления. 0 Предпочтительный ди( персныйдлм получения покрытых липидов частиц цефуроксим ацетил а в см еси с теа рин ово й и пальматиновой кислот в весовом отношении (3:7)-(7.3), предпочтительно в весовом от но- 35 шении 1:1. Количество цефуроксим аксетила в дисперсиях для получения покрытых липи-дом частиц по настоящему изобретению рассчитывается, исходя из необходимого количества цефуроксим аксетила в покрытой 40 частице, как описано выше. Расплавленную дисперсию пЪдвергают распылению и при охлаждении получают частицы покрытого липидом цефуроксим аксетила. Подходящее для использования оборудование включает 45 обычные распылители такие, как вращающийся распылитель, сопла высокого давлен и я , п н е в м а т и ч е с к и е с о п л а и ультразвуковые сопла Особенно удобно использовать пневма- 50 тическое сопло, в частности, распылитель с двухжидкостным внутренним или внешним смешивающим пневматическим соплом, ус тановленным в стандартном устройстве распыл ител ьная сушка-охлаждеиие. 55 Подходящее внутреннее двухжидкостное смешивающее сопло описано, например, в патенте Великобритании NN 1412133. При способе распыления с использованием распылителя с внутренним двухжидко стным смешивающим соплом, который является предпочтительным признаком настоящ е: о изоб рет ения , расп л авл енную липидную дисперсию цефуроксим аксетила обычно подают в головку распылителя при температуре 60-80°С, предпочтительно 6575°С, причем точная температура зависит от конкретного липида, который предполагается использовать. Подаваемый в сопло распыляющий газ может быть воздухом или инертным газом, таким как азот. Температура этого гпзя 60-90°С. предпочтительно 7085°С, при-см точная температура зависит от конкремого используемого липидного материала Н 4,\,и обнаружено, что в процессе нанесение покрытия предпочтительно поддерж и в ат ь т емп ер а ту ру р а сп л авл ен н о й дисперсии на 10- 20°С выше температуры плавления липида или смеси липидов, используемых для получения дисперсии имеющей желаемую для распыления вязкость Давление распыления регулируют для получения покрытых частиц предпочтительного размера, как описано выше. Покрытые частицы можно подвергнуть отверждению и собрать известными способами. Покрытые частицы можно отвердить путем подэчи потока холодного воздуха иди іредпочтительно сухого азота в камеру рас-г ыления при температуре 0-30°С, предпочтительно 5-20°С до завершения процесса отверждения. Полученный продукт можно собрать, используя циклонный сепаратор, пылевой фильтр или под действием гравитации Если цефуроксим аксетил для диспергирования в липидном материале подвергают промежуточному покрытию, то материал для промежуточного покрытия можно нанести на цефуроксим аксетил с помощью обычных технологий, например покрытие разбрызгиванием с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, машины для нанесения покровного слоя центрифужного типа с псевдоожиженным слоем или распылительной сушилки или покрытие с помощью вращающегося гранулятора. При получении покрытых липидов частиц с помощью вышеописанного способа концентрация предварительного покрытия цефуроксим аксетила в расплавленной дисперсии составляет обычно 20-80 мае. %, лучше 35-65 мас.%. Таким образом липидное покрытие составляет 20-80 мас.% предпочтительно 35-65 мае % покрытых частиц по настоящему изобретению, которые получены из цефуроксим аксетила с промежуточным покрытием. 12335 Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Используемый в примерах цефуроксим аксетил представляет собой высокой степени очистки высушенный расплавлением 5 аморфный материал, полученный как описано в т атенте Великобритании ISh 2127401 и имеющий средний диаметр частиц 5-50 микрон. Ревел А- промышленный пищевой сор і стеариновой кислоты, Хайфек-промышлен- 10 ный сорт стеаринопой кислоты, Динасан 112глицерилтрилаурат и Динасан 114-глицерилтримиристат. Пепел А, Хайфек, Динасан 112 и 114 являются торговыми марками. Стеариновая кислота ВРСопределяется 15 как смесь жирных кислот, в основном стеариновой и пальмитиновой кислот в Британском фармацевтическом кодексе (ВРС) (1973). В Nat.Pormulery XV. США стеариновая кислота US определяется как содержа- 20 щая не меньше 40% стеариновой кислоты, не меньше 40% пальмитиновой кислоты и не меньше 90% стеариновой и пальмитиновой кислот. Гранулометрические измерения для 25 примеров 1-3 выполнялись при помощи оптической микроскопии, счетчика Коултеро и лазерного рассеивания, используя следующие методы: 1. Оптическая микроскопия. 30 Небольшой образец покрытого липидом материала суспендировали на предметном стекле в силиконовой жидкости и частицы рассматривали и подсчитывали при усиле нии 100, используя микроскоп. 35 Для каждой порции приготовили два предметных стекла и на одном стекле под считывали девять полей. Размер частиц оп ределяли в соответствии с сеткой нитей стандарта Великобритании(BS3406, 1961)и 40 распределяли по диапазонам > 60 мкм ли не оговорено иначе, то все ссылки в описании на средние диаметры основываются на методе счетчика Коултера. 3. Лазерное рассеивание Образец 5 мг покрытого липидом материала ввели в 5 мл 0,25% Твин 80 в дистиллированной воде и подвергали акустической обработке в течение 60 с. Ампулу с пробой два раза переворачивали для перемешивания содержимого и затем образец по каплям добавляли в измерительную ячейку классификатора Malvem 3600 Е-типа, пока не получили затемнение луча 0,2. Показания снимали после одноминутного и четырехминутного перемешивания в ячейке. Вычислили значение VMD для каждого образца. В каждой серии проводили измерения минимум пяти образцов и получили сложное среднее. П ример 1. Приготавливают дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты ВРС (850 г), £ N(xi) х? расплавляя липид, поднимая температуру = 1 _______ расплавленного липида до температуры _ _ около 15°С выше его температуры плавле50 ния и добавляя при перемешивании цефуN(xj) X? 1=1 роксим аксетил. Расплавленную дисперсию липид/цегде I = 1; фуроксим аксетил вводят в установку распыNxi = число о данном диапазоне разме л ител ьн ая с уш ил к а/ к р ист ал л из ат ор , ров: 55 используя перистальтический насос и расХІ = средняя точка диапазона размеров. пылителя, используя внешнее двухступен2. Счетчик Коултера. чатое смесительное жидкостное сопло Небольшой образец покрытого липидом (размеры выпускного отверстия сопла 2,54 материала суспендировали в диспергаторе мм/жидкостное отверстие) и 3,81-4,57 мм Коултера на предметном стекле. Количество (кольцеобразное распыляющее жидкостное 9 12335 отверстие) при температуре воздуха 65-70°С и давлении распыления 345 кПа (50 фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают, используя поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при окружающей 5 температуре и отвержденный продукт собрали в циклонном сепараторе. П р и м е р 2. Дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты ВРС (850 г) получают из 10 сухой смеси ингредиентов, расплавляя ли-пид и поддерживая температуру на 15°С выше температуры плавления липида. Расплавленную дисперсию липид/цефуроксим аксетил насосом подали в устройство 15 распылительная сушилка/кристаллизатор со скоростью 300-500 мл/мин и распыляют, используя внутреннее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло (поставляемое фирмой Делаван лимитед, Виднее, Чериш, 20 каталожный номер 32163-1 и описанное в описании патент Великобритании № 1412133) при температуре воздуха 65-70°С и давлении распыления 276-345 кПа (40-50 фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают, 25 используя поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при окружающей температуре и отвержденный продукт собрали силой тяжести. П р и м е р 3. Дисперсию аморфного 30 цефуроксим аксетила в порошке стеариновой кислоты ВРС получили как в примере 2. Расплавленную дисперсию лимид/цефуроксим аксетил шестеренчатым насосом подают в установку распылительная сушил- 35 ка/кристаллизатор и распыляют, используя внешнее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло (отверстие 2.0 мм) при температуре воздуха 75°С и давлении рас пыления 310 кПа (45 фунтов на кв. дюйм). 40 Продукт охлаждают, используя поток возду ха, подаваемого в распылительную камеру при окружающей температуре и отвержден ный продукт собирают в циклонном сепара торе. 45 Для партий материала, полученных в соответствии со способами, описанными в примерах 1-3 получены следующие размеры частиц (см. табл. 1). П р и м е р 4. Сухую смесь цефуроксим 50 аксетила (124 г) и порошка стеариновой кислоты ВРС (676 г) нагревают при 68°С при перемешивании для расплавления липида и образования суспензии. Расплавленную дисперсию липид/цефуроксим аксетил вво- 55 дят в распылительную охлаждающую камеру при скорости 400 мл/мин, подавай давление в камеру расплава. Суспензию распыляют, используя внутреннее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло 10 (см. пример 2) при температуре воздуха 78°С и давлении 380 кПа (55 фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают потоком воздуха, подаваемого в распылительную камеру и отвержденный продукт собирают при помощи силы тяжести. Средний диаметр частиц по объему (счетчик Коултера) 51 мкм. Содержание цефуроксим аксетила 15,4%. П р и м е р 5. Дисперсию для липидного покрытия получают расплавом липида, повышением температуры расплавленного липида до температуры на 15°С выше его температуры плавления и добавлением соответствующего количества цефуроксим аксетила при перемешивании, и используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. Расплавленную суспензию липид/цефуроксим аксетил насосом подают в обычное устройство распылительная сушилка/кристаллизатор при высоте распылительной камеры 1,82 м со скоростью 300 мл.мин и распылили, используя внешнее смесительное жидкостное двухступенчатое сопло (как в примере 1) при давлении распыления 275414 кПа (40-60 фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают: используя поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при 711°С. Твердый продукт собирают в циклонном сепараторе. Следующие смеси цефуроксим аксетила и различных липидов охлаждают распылением для получения маскирующих вкус покрытых липидом частиц цефуроксим аксетила. Диаметры полученных частиц определяли оптической микроскопией, используя анализатор изображений "Квантимет 970" (см. табл. 2). Средний диаметр частиц по числу 7,32 мкм (95% от общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 21 мкм). Средний диаметр частиц по объему 47,1 мкм. П р и м е р 6. Покрытые мальтодекстрином частицы цефуроксим аксетила получили диспергированием мальтодекстрина (400 г) отдушки мороженого с фруктами (1 г) и крахмала 1500 (25 г) в дистиллированной воде (до 1 л) при помощи мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Цефуроксим аксетил (100 г) диспергировали в этой суспензии, используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями и суспензию затем высушили распыливанием, используя обычные методы высушивания распыливанием. Продукт собрали в циклонном сепараторе. 11 12335 Покрытый мальтодекстрином цефуроксим аксетил затем покрыли стеариновой кислотой ВРС, как описано о примере 5. Порошок стеариновой кислоты ВРС 60 мас.% 600 г Покрытый мальтодекстрином цефуроксим аксетил, 40 мас.% 400 г Средний диаметр частиц по числу 7,51 мкм (95% общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 23 мкм). Средний диаметр частиц по объему 46,0 мкм. П р и м е р 7. Используя способы, описанные в примере 5, следующие смеси цефуроксим аксетила и различных липидов охлаждают распыливанием для получения вкусомаскирующих покрытых липидоп частиц цефуроксим аксетила. Для любого специалиста в данной области совершенно очевидно, что отсутствуют практически затруднения технологического порядка в производстве как более крупных, так и более мелких частиц, чем частиц, размеры которых указаны в примерах- в конечном счете ограничения обусловлены такими свойствами композиций, как возможность "разжевывания", тогда как сверхкрупные частицы создают ощущения песчинок. Общее превосходство антибиотических свойств цефуроксим аксетила над свойствами пенициллиновых антибиотиков, в частности, над свойствами пепамециллина вполне понятно. Относительно преимуществ заявленного способа заявитель указывает, при введении з организм собак, снабженных покрытием пенициллиповых композиций в соответствии с патентом изобретения № 1323161 достигаются уровни содержания их D кроки, приблизительно на 60-80% ниже уровне, достигаемых введением в организм тонкоизмельченного пенициллина и то, по мнению заявителя, означает значительное уменьшение или снижение возможности абсорбции. Испытания заявитель проводил на добрдвольцах с использованием для введения 12 в организм либо полностью диспергированного цефуроксима аксетила, то есть обычной таблетки, снабженной покрытием, содержащей цефуроксим аксетил, либо водной сус5 пенэи и к омп озиц ии в соо тветс тви и с настоящим изобретением. Измеряли концентрацию цефуроксима в моче субъектов и общее количество выделенного цефуроксима рассчитывали и выражали как долю от 10 вводимого количества (эквивалентно 250 мг цефуроксима). Поскольку цефуроксим в организме не подвергается метаболизму и, следовательно, попадает в мочу в неизменном воде, конечное выделенное количество 15 в процентном виде служит хорошим показателем количества цефуроксим аксетила, абсорбируемого из желудочно-кишечного тракта вследствие перорального введения в организм. Таким образом, заявитель получил 20 нижеследующие результаты (см. табл. А). 25 30 35 40 45 Это свидетельствует, по мнению заявителя, что композиция настоящего изобретения приблизительно на 70% более эффективны чем обычныетаблетки с пленочным покрытием, маскирующим привкус и лишь примерно на 20% менее эффективны, чем полностью диспергированный цефуроксим аксетил (неприятный на вкус). Тот факт, что эффективное маскирование вкуса может быть достигнуто при таком небольшом ослаблении действия, является наиболее ценным отличительным признаком настоящего изобретения и делает такие композиции особенно ценными в педиатрической медицине, поскольку детей, которые могли бы испытывать затруднения при глотании капсул или табпеток, можно легко лечить водными суспензиями предлагаемых композиций. В самом деле, недавно опубликованные результаты клинических сравнительных исслед ований при л ечении педиатрических фарингитов пенициллином V и цефуроксимаксетиловыми суспензиями показывают, что эти последние позволяют достичь более значительной клинической бактериологической реакции. 13 12335 Таблица 1 Пример Счетчик Коутера па Malvern 3600 TALL 44,91/*m 48,73/im 42,07^ m 2 ' Классификатор Е - ти Л n-10 43,93//m п-5 38,80/лп n-2 40,10/