Спосіб отримання таблеток

Il l o _ 136 23 УКРАЇНА ) як* (ІЗ) С1 (5D5 Aj51 K9/22,3)/AA ____ ОПИС ДО ПАТЕНТУ ДЕРЖ АВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОТР ИМА ННЯ ТАБЛЕ ТОК 1 (20)95320812, 20. 09. 93 (21)4202349/S U (22) 10.04.87 (24)25.12.96 (31)8601624-3 (32)11. 04.86 (33) SE (46)25.12. 96. Бю л. №4 (56) Заявка № 60-274785, кл. А 61 К 31/ 195, опубл. 18.06. 87. (72) Карл-Ерік Ленарт Фалк (SE ), Свен Морган Хугос он (S E), Ад ам Рос інскі (S E), Джон Альберт С'єгрен (SE ) (73) Актієболагет Хес ле (SE ) (57) Спос об получения таблеток пу тем смешения замещ енного д игид ропирид ина с о вспомогательными вещес твами и таблетирования, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что замещенный д игидропирид ин, нифед ипин или фелодипин растворяют или диспергируют в полу тверд ом или жидком неионном с олюби лиз а торе, п ред с тав ляю щ ем с обой сложные э фиры с ложных кис лот, гидрированного кас торового мас ла с оксиэ тилированны м гл иц ери ном и с ложн ые э фи ры полиэ токс илированных жирных кис лот в количес тве 1:2, 5 д о 1:9 относ ительно активного вещ ес тв а и с м ес ь гр а ну ли ру ю т с гид ро фильным гелем - гид роксипропилметилцеллюлозой. с > Изобретение относится к химикофармацевтической промыш леннос ти и кас аетс я получения таблеток. Целью изобретения являетс я повыш ение биоусвояемос ти дейс твующего вещества. П р и м е р 1. Сос тав содержит: Фелод ипин 10 Сложный э фир жирных кис лот гидрированного кас торового мас ла с оксиэ тилированным глицерином (Cremophor RH-40) 90 Фосфат кальция 250 Гид рокс ипропилметил целлюлоза 250 Ксантановая смола 25 Гуаровая смола 25 Стеарилфумарат натрия 13 Состав формуют в таблетки с гидрофильной матрицей, содержащ ие 10 мг фелод ипииа на 1 таблетку. Таблетки получают следующим образом. Ф елод ипин рас творяю т в Cremophor RH-40 и полученный раствор тщательно смешивают с носителем, гидроксипропилметилцеллюлозой, ксантановой смолой, гу аровой смолой и фос фатом кальция. Смесь гранулируют с э танолом и сушат. В качес тве любриканта прибавляю т с теарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине. П р и м е р 2. Сос тав содержит: Фелодипин 10 Cremophor RH-60 90 Силикат алюминия 100 Парафин 80 Гидроксипропилцеллюлоза 7,4 го со со о о з 12336 Сгеярилфумарэт натрия 5,0 Сос тав по примеру 2 формуют в таблет ки с контролиру емым выход ом типа инерт ной порис той матрицы, сод ержащие 10 мг фелодипина на таблетку. 5 Таблетки получают с ледующ им образом Фелод ипин рас творяю в Cremophor RH-60 и полученный рас твор тщательно смеш ивают с нос ителями, с иликатом алюминия и 10 парафином Смесь грану лируют с рас твором гидроксипропилцеллюлозы в э таноле и су шат. В качес тве любриканта прибавляют стеарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине. По 15 данным ис пытаний in vitro д ос тигаетс я контролиру емое выделение фелод ипина, а именно 50% выд еляется через 2 ч и 100% через 6 ч. П р и м е р 3. Сос тав сод ержит: 20 Фелод ипин 20 Cremophor RH-40 100 Поливинилпирролидон 66,5 Микрокрис таллическая целлюлоза 62 25 Маисовый крахмал 29,5 Лактоза 157 Этилцеллюлоза 36 Гид рокс ипропилцеллюлоза 12 30 Желатиновые капсулы Сос тав по примеру 3 формуют в капсулы с контролиру емым выделением, сод ержащие 20 мг фелод ипина на 1 капсулу. Капсулы получают с ледующим образом. 35 Фелод ипин рас творяют в Cremophor и полученный рас твор тщательно смеш ивают с нос ителем, поливинилпирролид оном, целлюлозой, маисовым крахмалом и лактозой. Смес ь смачивают вод ой и с феронизу ют. 40 Полученные грану лы сушат и прос еивают, использу я фракции 0, 71-1,12 мм. Грану лы покрывают э тилцеллюлозой, рас творенной в смеси метиленх лорида и э танола. Покрытые грану лы вводят в твердые желатиновые 45 капсулы. П р и м е р 4. Сос тав содержит: Фелод ипин 20 Mjrj 51 120 Гидроксипропилметил50 целлюлоза 200 Микрокрис таллическая целлюлоза 20 Лактоза 167 Стеарилфумарат 55 натрия 10,5 Сос тав по примеру 4 формуют в таблетки контролиру емого выделения, сод ержащ ие 20 мг фе лод ипина на 1 табле тку . Таблетки получают аналогично примеру 1. П р и м е р 5. Сос тав сод ержит: Нифедипин 20 Cremophor RH-40 50 Гид рокс ипропилметилцеллюлоза 70 Гидроксипроилметилцеллюлоза 2910,6 Сп 160 Микрокрис таллическая целлюлоза 6 Лактоза 56 Силикат алюминия 94 Стеарилфумарат натрия 10 Сос тав по примеру 5 формуют в таблетки с гидрофильной матрицей, содерж ащ ие 20 мг нифедипина на 1 таблетку. Таблетки получают аналогично примеру 1. П р и м е р 6 (сравнительный). Следующий пример иллюс триру ет сравнительные таблетк и, ис пользу емые в испытаниях in vit ro. Состав содержит". Фелодипин 25 Лактоза 250 Метилцеллюлоза 0,5 Поливинилпирролидон 1,5 Стеарат магния 3 Состав по примеру 6 формуют в быс трорас творимые обычные таблетки, сод ержащие 25 vir фелод ипина на 1 таблетку. Tat ^тки получают с лед ующим образом. Фелод ипин измельчают до микронных размеров час тиц и 1меш ивают лактозой и метилцеллюлозой. Смесь , ранулируют с водой и сушат. Прибавляют подиви».иппирролид он и с теарат магния и массу прессуют в таблетки. П р и м е р 7. Сос тав сод ержит Этилцеллюлоза Ns 10 34 Полиэ тиленгликоль 6000 41.8 Состав по примеру 7 формуют в капсулы контролиру емого выделения, сод ержащие 10 мг фелодипина на 1 капсу лу. Капсулы получают следующим образом. Фелод ипин измельчают д о микронных размеров час тиц и тщательно смешивают с нос ителем, маннитом. метилцеллюлозой, поливинилпирролид оном и целлюлозой. Смес ь увлажняют водой и с феронизуют. Полученные грану лы сушат и просеивают, отбирая фракцию 0,71-1,12 мм. Гранулы покрывают этилцеллюлозой и полиэ тиленглик олем , р ас тв о р е н н ы м в см ес и метиленх лорид а и изопропилового спирта. Покрытые гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы. Биофармацевтические испытания. 12336 Шести здоровым мужчинам вводят еди ничную дозу, равную 20 мг фелодипина, в виде рецептуры пролонгированного действия по изобретению. Концентрацию фелодип и н а в п л а з м е с р а в н и в а ю т с 5 концентрациями в плазме после введения единичной дозы в виде быстрорастворимой таблетки, содержащей 25 мг фелодипина. Рецептуры по изобретению дают более низкий пик концентрации в плазме, чем быстро- 10 рас тв о ри м ая та бле тк а, дающ ая нежелательный высокий пик. Значения площ ади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АИС) для времени от 0 до бесконечности 15 даны в таблице. Как видно из таблицы , биоусваиваемость фелодипина не снижается при исполь зов а н ии сос та в ов с к он тр о ли руе м ым выделением. 20 6 Описанны е примеры иллюстр ирую т преимущества предлагаемых составов по сравнению с известными, где все составы содержат одинаковый активный агент. При соблюдении активного соединения, имеющего очень низкую растворимость , можно получать таблетки, имеющие более пос тоянный профиль концентрации в плазме без нежелательных высоких пиков. Кроме того, эффект наблюдается в течение более дли тельного времени. При введении в составы лекарств с очень низкой растворимостью ча сто наблюдается снижение биоусваиваемости. В изобретении предлагается способ получения рецептур с контролируемым выделением лекарств очень низкой раствори мости, облада ющ их указанным и выш е преимуществами без какого-либо сущест венного уменьшения степени биоусваивае мости. Пример Доза, мг АЧС/дозу, нмоль 1 ч" л мг" Сравнительный 6 14 25 20 20 7,2 8,8 7,4 Упорядник Замовлення 4059 Техред М.Моргентал Коректор М.Куль Тираж Підписне Державне патен тне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.ГагарІна, 101