Солі 1,3-діарил-4,5-поліметиленімідазолію, що виявляють анальгезуючу активність

Солі 1,3~діарил-4,5-поліметиленімідазолію формули (46) 29.12.99. Бюл. № 8 (56) Патент США № 4186205, кл. А 61 К 31/415, С 07 D 487/04, 29.01.80. (72) Демченко Анатолій Михайлович, Бухтіарова Тетяна Анатоліївна, Назаренко Костянтин Геннадійович, Тринус Федір Петрович, Стефанов Олександр Вікторович, Лозинський Мирон Онуфрійович, Марковський Леонід Миколайович (73) Демченко Анатолій Михайлович, Бухтіарова Тетяна Анатоліївна, Назаренко Костянтин Гєннадійович, Тринус Федір Петрович, Стефанов Олександр Вікторович, Лозинський Мирон Онуфрійович, Марковський Леонід Миколайович Hal де R, R1 = Н, F, Сі, 6г, С6Н5, ОСН3, ОС2Н5, CF,, R 2 = Н, CHV n =• 1, 2, 3, Hal = СІ, Вг,3 що виявляють анальгезуючу активність. С > СО Винахід відноситься до галузі органічної хіміі, похідних піроло[1,2-а]імідазолу, імідазо[1,2-а]піридину та імідазо[ 1,2-а]азепіну, конкретно до солей 1,3-діарил-4,5поліметиленімідазолію загальної формули: (CH2)n--N Hal" де R, R, - H, F, СІ, Br, CH3, C 6 Hr , OCH3 , ОС H5, CF,, R2 - H, CH3 , n = 1, 2,J 3, Hal= = Cl, Br, ^ які мають анальгезуючу активність. Сполуки, що заявляються, можуть знайти застосування в медицині як лікарські засоби. Найближчим аналогом за струк турою до сполук, що заявляютьс я, є п о х ід н і 2 , 3-д і а р и л- 6 , 7-д и г ід ро - 5 Нпіроло[1,2-а]-імідазолу (патент США № 4186205, кл. А 61 К 31/415), які мають протизапальну активність, а за фармакологічною оо Os О 26886 10 де R -,ОСН3, OC2H6, SCH3, СІ, дією анальгін, ортофен {він же вольтарен, диклофенак-натрій) (Ф.П. Тринус. Фармакотерапевтический справочник., Киев, "Здоров'я", 1988, с. 640) - найбільш ефективний нєстероїдний протизапальний препарат з вираженою анальгезуючою дією та кеторолак. Завданням винаходу є синтез нових сполук, які забезпечують більш високу анальгезуючу активність, ніж у препаратів, що застосовуються у медичній практиці, і можуть знайти застосування як нові лікарські засоби для зняття гострого та хронічного болю при різних захворюваннях. Поставлена задача розв'язується таким чином, що створена нова структура солей 1,3-діарил-4,5-поліметиленімідазолію загальної формули: . f f— N (CH2)nN 15 20 25 30 R 35 на»" де R, R, = Н, F, СІ, Вг, СН3, С6Н5, ОСН., ОС2Н,, CF_, R2 = Н, СН_, п = 1, 2, 3, Hah= 40 = СІ, Вг. Суть винаходу полягає в тому, що запропоновані сполуки забезпечують більш високу анальгезуючу дію і таким чином 45 переважають за активністю аналоги. Синтезовані сполуки є безбарвними кристалічними речовинами, помірно розчинні у воді і добре розчинні в спиртах, ДМСО. Сполуки, зо заявляються, буди одержа- 50 ні конденсацією циклічних 2-ІЧ-ариламіди~ нів з ос-галогенкетонами в розчинниках різної полярності з наступною циклізацією продуктів, що утворились. 55 П р и к л а д 1. Бромід 1,3-біс-(4'метоксифеніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2а]імідазолію (І). Суміш 19,0 г (0,1 моль) 2М-(41-мегоксифеніл)-4,5~дигідро-ЗН-піролу і 22,9 г (0,1 моль) сх-бром-4-метоксиацетофенону в 200 мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі 4 години. Утворений осад відфільтровують, розчиняють в 50 мл оцтового ангідриду, кип'ятять 1 годину. Після охолодження розчин випарюють у вакуумі, залишок розтирають з ефіром, відфільтровують. Очищають кристалізацією із метанолу. Вихід 25,6 г (64%), Т.пл. 258-9°С. Знайдено, %: Вг 19,8; N 7,14. C20H?1BrN2O. Розраховано, %: Вг 19,9; N 6,98. Спектр J1MP {ДМСО, ТМС): 2,77 (к, 2Н, СН ), 3,34 (т, 2Н, СН2), 3,84 (с, ЗН, ОСН3), 3,85 (с, ЗН, ОСН3), 4,53 (т, 2Н, СН?), 7,12-7,73 (м, 8Н, аром), 8,30 (с, 1Н, 2-Н). П р и к л а д 2. Бромід 1,3-біс-{4'метоксифєніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2~ а]імідазолію (І). Суміш 19,0 г (0,1 моль) 2М-(41-метоксифеніл)-4,5-дигідро-ЗН-піролу і 22,9 г (0,1 моль) а-бром-4-метоксиацетофенону в 200 мл толуолу перемішують при кімнатній температурі 1 годину, після чого кип'ятять 8 годин. Після охолодження утворені кристали відфільтровують, промивають ефіром. Очищають кристалізацією із метанолу. Вихід 19,5 г (49%). Т.пл. 2589°С. П р и к л а д 3. Бромід 1,3-дифеніл6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-а]імідазолію (2) одержаний аналогічно сполуці (1) із еквімолярних кількостей 2-аніліно-4,5дигідро-ЗН-піролу і фенацилброміду. Вихід 73%. Т.пл. 298°С (із 2-пропанолу). Знайдено, %: Вг 23,2; N 8,10. C18H17BrN2. Розраховано, %: Вг 23,4; N 8,20. Спектр ПМР (ДМСО, ТМС): 2,80 (м, 2Н, СН2), 3,43 (т, 2Н, СН?), 4,59 (т, 2Н, СН2), 7,57-7,80 (м, 10Н, аром, протони), 8,50 (с, 1Н, 2-Н). П р и к л а д 4. Бромід 1-феніл-З