Фармакологічний засіб у вигляді мікрокапсул та спосіб його одержання

1. Фармакологическое средство в аи де микрокапсул, содержащее активное вещество с неприятными органолептическими свойствами, заключенное в оболочку, отличающееся тем, что средство содержит активное вещество в виде ангидрата основной формы, а оболочка микрокапсул представляет собой пленку из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты, и/или четвертичных аммониевых соединений полиметзкриловой кислоты, и/или этилцеллюлозы. 2 Фармакологическое средство по п.1, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул дополнительно содержит водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества. 3 Фармакологическое средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул снабжена покрытием из полировального агента. 4. Фармакологическое средство по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что оболочка микрокэлсул представляет собой пленку, содержащую торговые продукты Ойдрагит Е 12,5 и/или Ойдрагит НЕ 30 Д, и/или Ойдрагит РЛ 30 Д, и/или Ойдрагит PC 30 Д. или этилцеллюлозу и триэтилцитрат. 5. Фармакологическое средство по п.4, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, дополнительно содержащую оксипропил метил целлюлозу. 6. Фармакологическое средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, содержащую смесь 100 вес. частей торгового про дукта Ойдрагит НЕ 30 Д и от 20 до 50 вес. частей оксипропилметилцеллюлозы. 7 Фармакологическое средство по п.6, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, дополнительно содержащую обычные вспомогательные вещества 8 Фармакологическое средство по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что микрокапсулы имеют размер от 10 до 800 мкм. 9. Фармакологическое средство по любому из пп 1-8, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой противомикробное активное средство. 10. Фармакологическое средство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой ингибитор гираэы из группы нафтиридон- и хинолонкарбоиовых кислот. 11. Фармакологическое средство по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой цилрофлохсацим, 12. Фармакологическое средство по любому из пп 1-11, отличающееся тем, что оно выполнено в форме суспензии микрокйпеул в масляной среде. 13. Фармакологическое средство по любому из лп.1-12, отличающееся тем, что оно выполнено в форме "саше". 14. Способ получения фармакологического средства путем заключения активного вещества с неприятными органопептическими свойствами в микрокапсулы с оболочкой, отличающийся тем, что активное вещество в виде ангидрата или гидрата основной формы подвергают мокрому гранулированию, на полученный таким образом микрогранулят наносят ппеночное покрытие из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты, и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты, и/или этилцеллюлозы. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на микрогранулят наносят пленочное покрытие, дополнительно содержащее водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества. 1В. Способ по п,14 или 15, отличающийся тем, что перед нанесением пленочного покрытия алаж о v СЧ| СО СЧІ 27321 ностъ актионого вещества доводят до значения не более 30 вес % путем сушки микрогранул ята. 17. Способ по пюбому из пп 14-16, отличающийся тем, что после нанесения пленочного покрытия влажность активного вещества доводят до желаемой величины путем сушки. 18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем. что полученные микрокапсулы снабжают покрытием из полировального агента. 19. Способ по любому из пп 14-18, отличающийся тем, что микрокапсупы переводят в оральную лекарственную форму. 20. Способ по любому из пп.14-19. отличающийся тем, что микрокапсулы переводят в форму "саше". 21. Способ по любому из пп 14-20, отличающийся тем, что микрокапсулы переводят в форму суспензии в масляной среде. Изобретение относится к фармакологическим средствам, предназначенным для приема через рот. в частности к фармакологическому средству в виде микрокапсуп и способу его получений. Известно фармацевтическое средство в виде микрокапсул, содержащее активное вещество, имеющееся в свободном виде или в виде соли, обладающее крайне неприятными органолелтическими свойствами и заключенное в оболочку, которая предпочтительно состоит из карнаубского воска, пчелиного воска и эитлцеллюлозы или их смеси (см. заявку ЕР № 273 890, м «л. А 61 К 9/50, 1988 г.). Известное средство принимают орально вместе с фармацевтически переносимой, неводной жидкостью. Активными веществами с исключительно неприятным и длительным горьким вкусом являются, в частности, вещества с протиоомикробным действием, напр., ингибиторы гмразы, в частности, вещества шипа нафтиридон- и хинолон-карбоновых кислот, особенно ципрофлоксакцин, норфлоксацин. офлоксацин и эноксацин. Кроме полной маскировки вкуса ко многим активным веществам предъявляют требование обязательно быстрого и полного высвобождения с тем, чтобы была обеспечена для тела е соответствующей таблетке мере располагаться активным веществам. Это связано с проблемами потому, что для многих активных веществ имеется реэорбционная зона в тонком кишечнике, а на задних участках кишечника резорбция сильно снижена (см. S, Harder, U. Fuhr, D. Beertnann, A. H. Staib, Вг. J. C!in. Pharmac. Ns 30, стр 35, 1990 г.). Также необходимо учитывать оозможность отклонения значения рН в желудке в сторону снижения кислотности, наблюдающееся часто у пожилых людей. Это означает, что и в слабо кислых условиях, примерно при рН, составляющем 4,5, должно быть обеспечено быстрое растворение активного вещества. Задача изобретения заключается в обеспечении полной маскировки вкуса активных веществ, имеющих крайне неприятный вкус, при одновременном обеспечении возможности для тела быстро и полно располагаться активным веществам. Поставленная задача решается в предлагаемом фармацевтическом средстве в виде микрокапсул, содержащем активное вещество с крайне неприятными органолептическими свойствами, заключённое в оболочку, за счёт тою, что вещество имеется в виде ангидрата своей основной формы, а оболочка состоит из лака из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиросоеди нений полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцелпюлозы, который может содержать дополнительные водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества. Известное фармацевтическое средство получают предпочтительно путём суспендирования активного вещества в свободном виде или в виде соли в расплавленном воске и его перевода в микрокапсулы путём отвердевания распылением с последующим добавлением к неводной жидкости в качестве носителя С известным фармацевтическим средством нельзя обеспечить возможность для тела быстро и полно располагаться активными веществами, имеющими очень неприятные органолептические свойства, ни при наличии активных веществ в свободном виде, ни при их наличии о виде соли. Оболочка может быть снабжена покрытием из полировального агента. Указанная задача решается также в способе получения лекарственного препарата путём заключения активного вещества с очень неприятными органолептическими свойствами в микрокапсулах, которые в случае необходимости переводят а предназначенную для дачи через рот формулу, за счёт того, что имеющееся активное вещество в виде ангидрата или гидрата его основной формы подвергают гранулированию во влажном состоянии, затем в случае необходимости путём сушки впажность активного вещества доводят до 0 - 30 вес.%, получаемый таким образом микрогранупят снабжают оболочкой из лака на основе нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакри-ловой киспоты и этил целлюлозы, который может содержать водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества, затем, в случае необходимости, степень влажности активного вещества доводят до желаемой величины путём сушки, получаемые таким образом микрокапсулы и, в случае необходимости, переводят в саше или масляный сок. В общем вещества, имеющие противомикробное действие, представляют собой структуры, содержащие кислые или основные функциональные группы или одновременно, напр , группы карбоноеой киспоты и амины в одной молекуле (бетаины). Именно данные структуры согласно изобретению называются "основной формой активного вещества". Как исходное вещество ак І і \?-\ тивное вещество можно использовать ипи п виде его гидрата ипи ангидрзта. з готовые микрокап супы содержат активное вещество Р виде pro аигидрата. Согласно определению ангидраты активны* веществ в их основной форме в предлагаемых микрокапсулах содержат менее 5 %, в частности, менее 3,0 % воды в виде кристаллизационной воды или других водных аддуктов Настоящее изобретение поясняется а нижеследующем на примере РКТИОНОГО вещества ципрофлоксацин f= 1 -циклопропил -в-фтор~1 Адигидро-^4~оксо-7-( 1 -пиперазинил) -3~хинопинкарбоноваи кислота (см заявку ЕР № 0 17в 848, м.кл С 07 С 101/34, 19R6 г, 4-я колонка)]. Предлагаемые микрокапсулы получают следующим образом Активное вещество известным образом подвергают влажному гранулированию, причём в качестве вспомогательного вещества грянулирования можно использовать воду или смесь спирта с водой, напр., смесь этанола и воды Для получения микрогранулята путём водного влажного гранулирования целесообразно испочьзуют активное вещество в виде гидрата основной формы В том случае, если для получения микрогранулята используют активное вещество в виде ачгидрата основной формы, то влажное гранулирование предпочтительно осущесгвпякл смесью спирта и воды Влажный гранулят сушат и просеивают. Фракцию с жепаомой величиной частиц используют для последующею процесса образования микрокапсул Предпочтительно микрої рану пяты получают путем распылительного гранулирования в кипящем слое описанным в заявках ЕР № 0 163836, DE № 3 806 Мб и ЕР Ns 0 332 929 образом. При этом водную суспензию активного вещества, которая может содержать дополнительные вспомогательные вещества в растворённом или суспендированном виде, с помощью специального способа можно непосредственно переводить в весьма равномерный продукт из сферических агломераТ08 активного вещества и вспомогательных вещее гв. Обязательно для получения данных микрогранулятов используют определённую выше основную форму активного вещества. При получении микрогранупягэ с ципрофпоксацином с помощью распылительного гранулиронани ' в кипящем слое также предпочтительно используюг микронизирооанный гидрат ципрофлоксацина для попучения суспензии для распыления Выяснилось, что использование активного вещества а указанной форме позволяет попучить водные суспензии с чрезвычайно тонкими частицами без необходимости дополнительного мокрого помола. В качестве связывающего агента для повышения механической твёрдости микрогранулята можно использовагь. напр.. акациевую резину, альшновую кислоту и альгинаты, карбоксиметилцєллюлозу, этипцеллюлоэу, желатину, оксипропилцеллюлозу, оксипролилметилцелпюлозу, метил целлюлоз у, ксантановую резину, пектин, трагант, микрокристаллическую целлюлозу, оксиэтилцеллюлозу, этилоксиэтипцеллюпозу, натрийкарбокси метил целлюлозу, пол изтигтенгл йшли, поливинилпирропидон. поливиниловый спирт, полиакрилевую кислоту, гуммиарабик, лактозу. (П^РНИЧНЫЙ, кууруэяый, кэртпсЬельный, рисовый крахмэгЛ. сакарозу, глюкозу, мпниит, порбиг, ксилит стеариновую киг.поту, гидрированное хлопковое маспо, гидрированное «зсторояор мпепп, сополимеры •вииилпирропидоня и винилацетата Фруктозу, ме-гипоксиэтигцепрюпозу. агар дгар, кзррагрняк, резину типа сэрзп гзм хитосан, гидролиэаты fpavM^na и др Особенно предпочтительно использование попивинилпирролидона 25 в концентрации, составляющей 1 — 10 % от микрогранугюта Предпатемые микрокапсулы получают путём снабжения ядер в пригодных аппаратах предлагаемым лаковым слоем, причём поверхность гранупята попностью покрывается паком При этом состав ласа для образования микрокэпсуп необходимо (зыбирать так, что обеспечены достаточная проницаемость для водных сред и быстрое высвобождение активного вещество Благодаря составу лака и его толщине обеспечено, что микрокапсулы растворяются г.ишь после прохождения мимо вкусовой зоны, однако, активное вещество должна выделяться своевременно перед достижением резорбционной зоны Поэтому не пригодны лаки, приведущиэ к стойким к воздействию желудочного сока оболочкам, причем высвобождение активного вещества тогда начинается лишь в кишечном тракте, после прохода через жепудок По соображениям охраны окружающей среды и безопасности работы предпочтительно использование ЙОДНЫХ лаковых суспензий В качестве плёнкообразователя для получения лакового слоя на микрогранулнтах можно использовать лишь нейтральные сложные метиловые и/или этиловые эфиры полиметакриловой кислоты, напр , имеющийся в торговле Ойдрагиг НЕ 30 Д фирмы Рем, г Дармштадт, DE, и/или четвертичные аммониевые соединении полиметакриловой кислоты, напр, имеющиеся в торговле Ойдрагит РЛ 30 Д или Ойдрагит Р 530 Д фирмы Рем, г. Дармштадт, DE, этипцелпюлозу, напр, имеющийся а торговле Аквакоуг фирмы ФМЦ Корпорейшн Лаковый слой можно нанести посредством известного прибора, нэпр . с помощью прибора, работающего по методу Вурстера. По экологическим соображениям целесообразно выбрать концентрацию паковых суспензий как можно более высокой. Данные лаки, которые сами е принципе не водорастворимы, для повышения проницаемости можно использовать в сочетании с водорастворимыми полимерами, обеспечивающими, образование пор в паковой оболочке В качестве водорастворимых соединений для образования пор можно называть, напр , оксипропипцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцрллюлозу, натрийкарбоксиметипцелпюлозу, декстран, декстрины, циклодекстрины, попиэтиленгпикопи, поливиниловые спирты, поливиниллирропидовы, крахмал и гидролизаты крахмала как, напр , модифицированные виды крахмала (желатинированный крахмал, имеющиеся в торговле СТА-РКС 1 500, Цепутаб, мальтодекстрины), сахар и заменяющие сахар вещества как, напр , моно-, ди- и олигосахариды, сахарозу, лактозу, кнвертный сахар, маннит, сорбит и ксилит, апьгиновую кислоту и альгинаты, трагант, пектины, гуммиарабик и желатину. 27321 В рамках настоящего изобретений предпочтительными обрэзопателями пор являются оксипропилцеллюпоза, о»;гипропилметилцеллюлоза и метипцеялюлоза Предпочтительными комбинациями водонерпстворимых и водорастворимых компонентов дня получения лака являются смеси Ойдрагита НЕ 30 Д с оксипрол ил мети л целлюлозой В соответствующих опытах выяснилось, что пригодными смесями данных веществ, нзпр , & соотношении от 100 20 до 100 50, предпочтительно от 100 20 до 1QQ 40, особенно предпочтительно 100 40, достигается оптимальная маскировка вкуса и быстрое и полное высвобождение активного вещества из микрокапсул в среде со значением рН, составляющем 1 — 4,5 Кроме того, для пяёнкообразования может требоваться добавление пластификатора Он представляет собой вещество, содействующее образованию плёнки и повышающие эластичность и механическую стабильность лака В качестве пластификатора можно использовагь напр, диэтилфталат, ацетилтрибутапцитрат, глицероп, диэтмлсебацат. дмметипфтэлат, дибутилфталат, трибутилциграт, бутилстеарат. попиэтиленгликоли с разной длиной цепи, гпицеролмоностеарат, триацешн, касторовое масло и другие естественные и синтетические маслз, триэтилцитрат, ацетиптриэтипцитрат, 1,2лропнленгликоль, ацетилированные глицери-ды жирных кислот и сополимеры пол иокси этилена и полиоксипропилена Включение поверхностно-активных веществ в лаковую оболочку с одной стороны содействует распределению лаковой дисперсии на частицы твердого вещества при процессе образования микрокапсул, а с другой стороны приводит к улучшению смачиваемости микрокапсул Кроме того, оно может влиять на проницаемость лака В качестве пластификатора можно использовать, напр , пауркпсупьфат натрия, пописорбат (20, 40, 60. 80, 65, 61, 85, 21). полоксамеры (блоксополимеры зтипеиоксида и пропиленоксидз) с разным гидрофильно-липофильным соотношением, лецитины, олеиновую кислоту и её соли, сложные сорбитзновые эфиры (щепа 20, 40 G0, 80, 85), пропиленгликольмоностєарат и монолаурат, тпицеролмоностеарат м -моноопеат, простые полиэтиленгликолевые эфиры спирта жирного ряда с разным гидрофильно-пилсфильным соотношением (напр , простой полиэтиленгликолевый 10-цетилэфир, простой полиэтиленгпиколевый 20-олеилэфир и т д ) . сложные полиэтипенгликолевые зфиры жирной кислоты с разным гидрофильно-липофипьным соотношением (напр, полиэтиленгликоль-40-моностеарат, полиэтиленгликоль- 100-моностеарат и др), додпцилсупьфат натрия, супьфосущинат диоктипнатрия этоксипированные моно- и диглицериды с разным гидрофильно-липофипьным соотношением, сложные сахарозные эфиры жирной кислоты, соли жирной кислоты (натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, йлюминиеаые и другие соли), зтоксилированные тригяицериды (полиоксизтилированное касторовое масло (40), попиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (40 и 60, соответственно), полиоксиэтилиро ванные растенные масла), стеролы (хояестерол, спирты шерстяного воска) в концентрациях от 0,001 до 20 %. предпочтительно 0,1 до 2 % Для уменьшения или предотвращения адгезии и спекания частиц при процессе образования микрокапсул необходимо добавлять противоадгезионные агенты Пригодными для этого веществами являются, напр , стеарат магния или кальция, бегенат кальция, тальк, коллоидальная кремневая кислота, стеариновая кислота, прецирол (смесь сложных монс—, д и - и триэфиров пальмитиновой и стеариновой кислот с глицерином), гидрированное хлопковое масло, гидрированное касторовое масло и полиэтиленгликолъ с разным молекулярным весом Предпочтительно противоадгезионный агент используют в количестве от 0,1 до 90 %, особенно предпочтительно от 5 до 40 % Кроме того, лаковая оболочка може.т содержать красители Микрокапсулы можно снабжать полировальным слоем Последний служит не только для более красивого еида, но имеет и важную функцию в рамках предлагаемых микрокапсуп, и именно, благодаря нанесению верхнего слоя на самом лаковом слое предотвращается непосредственное взаимодействие, напр, между масляным соком и перекрывающим вкус лаком В частности водорастворимый или, по меньшей мере, гидрофильный полировальный слой позволяет предотвращать непосредственный контакт масляного сока в качестве носителя с лаковой оболочкой микрокапсул и замедление высвобождения вследствие взаимодействия между маслом и лаком Кроме того, тенденция микрокапсул к спеканию при подаче в водную жидкость уменьшается Пригодными полировальными средствами являются, напр, полиэтиленгликоли с разным молекулярным весом или их смесь, тальк, поверхностно-активные вещества (простые полиэтипенгликолевые эфиры спирта жирного ряда, сложные полиэтиленгликопевые эфиры жирной кислоты, глицеролмоностеарат, полоксэмеры), спирты жирного ряда {стеариновый, цетиловый, лауриловый и миристиловый спирт и их смеси) Предпочтительно используют попиэтипенгпикопи с молекулярным весом от 3000 до 20000 Полировальный слой наносит после нанесения лака на микрогранулят Полировальные агенты можно использовать или в твердом, или в растворенном виде Величина микрокапсул имеет большое значение для приятного принятия получаемого из них жидкого лекарственного препарата, предназначенного для дачи через рот Если микрокапсулы слишком большие, то во рту они могут вызвать ощущение "песка" Кроме того, слишком большая величина зерен может приводить к усиленному осаждению микрокапсул о дисперсионной среде По этой причине величина микрокапсул должна составлять 10—1000 мкм предпочтительно 10 — 800 мкм, а особенно предпочтительно —100 — 500 мкм Описываемые предлагаемые микрокапсулы обеспечивают, с одной стороны, отличная маскировка вкуса, а с другой стороны — весьма быстрое высвобождение активного вещества, тре 27321 буемое по фармакошнетическим причинам В течение 15 — 30 минут могут растворяться, по меньшей мере, 70 — 80 % заключённого в капсулах активного вещества В проведённых in vitro опытах это достигалось и в сильно кислой (рН ~ 1) и в менее кислой (рН = 4,5) среде. Данный результат подтверждает, что предлагаемым средством отлично обеспечивается возможность для тела располагаться активным веществам. Скорость высвобождения можно также регулировать через влажность микрокапсул' Путём настраивания водосодержания, напр.. содержащих ципрофлоксацин микрокапсул, на энгидрат основной формы активного вещества можно достичь значительного ускорения высвобождения, благодаря чему становится излишним обычно требуемое использование гремучего агента, которое отрицательно влияет на экономность процесса (в случае использования гремучего агента необходимо нанести значительно большее количество лака с тем, чтобы вообще обеспечивать образование микрокапсул с маскировкой вкуса. Это приводит к большей длительности процесса образования микрокапсул и к повышению расходов). Влажность микрокапсул можно регулировать разными методами1 Напр, микрогранулпт можно перед процессом лакирования настраивать на желаемую влажность, а после лакирования его можно подвергать дополнительной сушке до ангидрата Микрогранупяты, которые лакируют без специальной предварительной сушки и которые могут иметь исходное содержание воды, составляющее максимум 30 вес %, можно доводить до желаемой влажности (ступени ангидрата основной формы активного вещества) путём сушки после образования микрокапсул. Микрокапсули, получаемые с помощью предлагаемого способа, могут иметься в рамках препаратов, предназначенных для дачи через рот. Такие препараты могут иметься, напр., в форме сока или саше. При этом необходимо учитывать следующее 1 Сок на масляной основе (дли принятия в нескопьких дозах) Изготовление водного готового сока не возможно, т.к в водной среде лаковая оболочка микрокапсул после некоторого времени становится проницаемым Поэтому целесообразно выбрать для диспергирования микрокапсул неводную среДУ Пригодными масляными дисперсионными средами являются, напр., миндальное масло, арахисовое масло, оливковое масло, маковое масло, масло земляного ореха, хлопковое масла, соевое масло, кукурузное масло, этиполеат, опеилолеат. изопропипмиристат и изопропилпэльмитат. Благодаря нейтральному вкусу и выгодной вязкости особенно предпочтительными являются триглицериды со средней длиной цепи. Жидкими вспомогательными веществами, пригодными для сочетания с указанными масляными носителями, являются, напр., этанол, глицероп, пропиленгликоль, полиэтип енгликоль, 1,3-бутанол, бензиловый спирт, диэтиленгликоль, триэтиленгликопь и др. Дальнейшими добавками, которые целесообразно использовать, являются смачиватели. Препараты в виде масляного сока чувствительны к воздействию влажности Уже небольшое количество воды приводит к значительному увеличению вязкости, которое может затруднять контролированное выливание первоначально жидкого лекарственного препарата или даже делать его невозможным. Эмульгаторы с одной стороны снижают чувствительность к воздействию воды, и с другой стороны они повышают смачиваемость микрокапсул при их подаче в масляный носитель. Кроме того, они снижают вязкость масляных суспензий. В качестве смачивателей можно использовать вышеуказанные вещества. Особенно предпочтительно используют лецитин в концентрации от 0,01 до 20 %, особенно предпочтительно от 0,1 до 10 %, в частности, от 0,5 до 5 % препарата в виде сока. Кроме того, в особенной степени пригодными для снижения чувствительности масляных соков, содержащих кроме микрокапсул с активным веществом ещё большое количество сахара или заменяющего сахар вещества, к воздействию воды являются смеси лецитина и эмульгаторов воды в масле как, напр., сложных эфиров сорбитановой жирной кислоты, спиртов жирного ряда и сложных глицеролмоно- и диэфирсе жирной кислоты. В качестве увеличивающих плотность добавок, стабилизующих суспензию, предпочтительно используют сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, фруктозу, глюкозу, лактозу и другие сахары и заменяющие сахар вещества. Концентрация в масляном соке составляет от 5 до 70 %, предпочтительно от 15 до 60 %, особенно предпочтительно от 20 до 40 %. Данные вещества должны иметься в масляном соке в виде чрезвычайно тонких частиц, причём величина частиц составляет примерно от 1 до 50 мкм. особенно предпочтительно от 3 до 20 мкм. Этого достигают или путём использования веществ в измельчённом виде, или путём гомогенизации исходной масляной суспензии путём мокрого помола. Неожиданно выяснилось, что использование сахарозы приводит к наилучшей физической стабильности масляных сокоа-суспенэий. В качестве антиокислителей для защиты масляных носителей можно использовать, напр., «-. р- , у- и 6-токоферол, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, L-цистеин, тиодипропионовую кислоту, тиоіиолочную кислоту, тиогпиколевую кислоту, монотиоглицерол. пропилгаплат, бутилоксианизол, бутилокситолуол и др. В качестве антимикробных вспомогательных агентов пригодны, напр., фенол, крезол (о-, п-. мкрезол), n-хлор-м-крезол. бензиловый спирт, фенилзтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, сложный метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир п-оксибензойной кислоты, хлорид бензалькония и другие четвертичные аммониевые соединения, диацетат и диглуконат хлоргексидина, фенилртутные соединения, тиомерзал, бензойную кислоту и её соли, сорбиновую кислоту и её соли, этанол, 1,2 27321 пропиленгликоль, глицерин, 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, цетримид и простой 2,4,4'трихлор-2'-оксифениловый эфир в пригодной концентрации. Для уменьшения склонности к осаждению можно использовать также повышающие вязкость вещества как, напр., коллоидальную кремневую кислоту, бентонит и др. Кроме того, можно добавлять ароматические вещества, сладкие вещества и красители. ЁМКОСТИ, в которые разливают суспензии, могут состояться, напр., из стекла или из пластмассы. При этом материал, из которого выполнены ёмкости, может содержать вещества, предоставляющие особенную защиту для содержания, напр., защиту от воздействия света. Состав микрокапсул, используемых для получения препарата из масляного сока, в частности, качество активного вещества и его гидрата, а также состав плёнки и количество нанесённого лака, имеют решающее значение для качества саьлого препарата. Неожиданно выяснилось, что требуемое быстрое .высвобождение активного вещества можно обеспечить тогда, если основная форма активного вещества, содержащегося в микрокапсулах, суспендированных в масляном соке, имеется в виде ангидрата. Соответствующие средства, имеющие более высокое содержание воды, соответствующее, напр , дигидрату, показывают неприемлемо медленное высвобождение активного веа^ества. Далее выяснилось, что, напр., в случае масляных соков с ципрофлоксацином особенно пригодны микрокапсулы, содержащие торговые продукты Ойдрагит 12.5, Ойдрагит РЛ 30, Ойдрагит PC 30 Д и/или зтилцеплюггазы и, напр., оксипропилметилцеллюлозы, или же стеэрат магния или тальк как компоненты лака. Особенно предпочтительными, однако, являются микрокапсулы, лак которых содержит смесь торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д и оксипропипмети л целлюлозы, \л стеарат магния. С таким составом лака можно получать стабильный в отношении маскировки вкуса препарат с масляным соком В высшей степени предпочтительные лаки относительно маскировки вкуса и высвобождения состоят из торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д и оксипропилметилцеллюлозы в соотношении от 100 : 20 до 100 : 50 вес. частей с добавлением стеарата магния и тайна 20. Особенно предпочтительно соотношение, составляющее 100 : 40 вес. частей. Сок на масляной основе можно изготовлять в разных формах, а именно, в качестве готового сока или же в качестве т.н. "масляного сухого сока". Готовый масляный сок состоит из указанных выше компонентов и суспендированного в нём активного вещества, заключённого а микрокапсулы. Способность к хранению препарата должна составлять несколько пет; в частности, высвобождение активного вещества не должна заметно изменяться даже при хранении в течение несколько лет. Под "масляным сухим соком" понимают препарат, состоящий из масляного сока без активного вещества и отдельно упакованных микрокапсул. Перед использованием пациент подготов ляет готовый к принятию препарат путём подачи упакованных отдельно микрокапсул в масляный сок. В данном случае должны быть обеспечены стабильности и сока без активного вещества, и отдельно упакованных микрокапсул. Кроме того, должна быть обеспечена стабильность получаемого из них масляного сока с микрокапсулами в течение использования, напр., в течение от 5 до 15 дней Состав приготовленного "масляного сухого сока" в общем идентичен с составом готового сока. Для упаковки микрокапсул можно испопьзовать, напр., стеклянные бутылки или мешочки из пригодной .пластмассы или металлической фольги. Материал мешочков должен быть непроницаемым для воды и водяного пара, с тем, чтобы была обеспечена стабильность заключённого в микрокапсулы ангидрата активного вещества. 2. Саше (в виде отдельной дозы) Другую форму лекарственного препарата, содержащего микрокапсулы с активным веществом, представляют собой порошки или грануляты. Микрокапсулы с активным веществом вместе с пригодными вспомогательными веществами упакуются в мешочки (саше), пациентом подаются в соответствующее количество жидкости, предпочтительно воды, а затем пациент пьёт жидкость с лекарством При этом должно быть обеспечено, чтобы не состоялось нежелаемого высвобождения активного вещества уже в дисперсионной среде и не появлялся горький вкус растворённого активного вещества Данное требование можно выполнять выбором пригодного состава ммнрокапсул Предпочтительно в качество плёнкообразователей используют нейтральные сложные метиловые и этиловые эфиры полиметакриловой кислоты (напр , торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 Д фирмы Рем, г. Дармштадт, DE), вместе с оксипропигшетипцеплю лозой1, стеаратом магния и твином 20, а также четвертичные аммониевые соединения полиметакриловой кислоты (напр., торговые продукты Ойдрагит РЛ 30 Д и Ойдрагит PC 30 Д фирмы Рем, г Дармштадт, DE) в сочетании с триэтипцитратом и тальком, этипцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу с триацетином Предпочтительные комбинации лака содержат смеси 100 вес.% торгового продукта Ойдрагит РЛ 30 Д и/или Ойдрагит PC 30 Д и от 5 до 30 вес.% триэтипцитрата Особенно предпочтительно микрокапсулы содержат смесь Ойдрагит НЕ 30 Д и оксипропилметилцеллюлозы, нэпр, а соотношении от 100 : 20 до 100 • 50, предпочтительно от 100 : 20 до 100 ' 40, особенно предпочтительно 100 : 40 в сочетании со стеаратом магния и твином 20. Т к. микрокапсулы суспендируются в водной среде, требуется физическая стабилизация суспензии. По этой причине к каждому саше добавляют 1 — 5 г повышающего плотность вещества как, чапр,, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, фруктозу, глюкозу и другие обычные сахары и заменяющих сахар зещества. В качестве повышающих вязкость и замедляющий осаждение веществ можно использовать акациевую резину, агар-агар, агарозу, альгиновую 27321 кислоту и альгинаты, оксипропилцеллюлоэу, оксипропилметилцеллюлоэу, метил целлюлозу, натриевую карбоксиметилцелпюлозу, декстран, полизтипенгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, крахмал и резину марки Ксантан Гум. Полимеры используют в концентрации от 0,01 до 1,0 г, предпочтительно от 0,1 до 0,8 г на саше, общий вес которого составляет 5 — 6 г Очень важно, чтобы повышающее вязкость вещество быстро растворялось в холодной воде и не привело к спеканию. Для облегчения беспроблемного смешивания пациентом саше с водой добавляют смачиватели в концентрации от 0,0001 до 0,1 г на саше Пригодные для этого вещестча упомянуты выше. Особенно пригодны — полисорбаты. Для оптимации внешнего вида суспензии саше в воде можно добавлять нерастворимые вещества, напр., микрокристаллическую целлюлозу, двуокись титана и красители. Ароматизацию осуществяют путём добавления ароматов и сладких веществ как, напр., цикламата натрия, сахарина или аспартама. Т,к. добавление ароматических веществ может приводить к изменению значения рН водной суспензии до кислой среды и, тем самым, может происходить нежелаемое высвобождение активного вещества, требуется добавление буфера для обеспечения значения рН, составляющего 7—8. Для этого можно испопьзовать фосфатные буферы по Соренсену, буферы с лимонной кислотой и фосфатом по МакИпьваину, буферы по Бриттону и Робинзону, тетраэтиленди мамино вые буферы, трисмапеатные буферы, буферы с диметиламинолейцилглицином и гидроокисью натрия, буферы с триэтаноламииом и хлористым водородом, буферы с N-диметиламинолейципглицином и гидроокисью натрич. трис-буферы с хлористым водородом и др. Саше можно попучать или путём простого физического смешивания содержащих активное веществ капсул с требуемыми вспомогательными веществами, или путём гранулирования, напр., гранулирования а кипящем слое. В качестве первичного средства для упаковки саше, представляющие собой отдельные дозы, предпочтительно используют стеклянные бутылочки или мешочки из пригодной пластмассовой или металлической фольги Материал мешочков должен быть непроницаемым для воды и водяного пара, с тем. чтобы обеспечить стабильность содержащегося о м икракапсулах знгидратэ активного вещества Нижеследующие примеры поясняют изобретение и достигаемый им положительный эффект. Пример 1 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг полиеинилпирролидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрограну пяты, на которые наносят лак, содержащий 1,517 мг торгового продукта Оидрагит НЕ 30 Д (в виде сухого вещества), 0,304 мг оксипропилметилцеппюлозы 3 сп, 0.304 мгстеарята магния и 0,015 мг твина 20. При этом соотношение между торговым продуктом Оидрагит НЕ 30 Д и оксипропип метил целлюлозой составляет 100 : 20, а количество наносимого лака (теоретически) 20 %. Получаемые микрокапсупы. в которых ципрофлоксэцин имеется в виде знгидрата своей исходной формы, имеет следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях' 900 мл, 75 оборотов в минуту, 37аС). рН 1 (0,1 N соляной кислоты): 85 % по истечении 5 минут 100 % по истечении 10 минут рН 4,5 {0,05 М ацетатного буфера): 30% по истечении 5 минут 45% по истечении 10 минут 58% по истечении 15 микут 80% по истечении ЗО минут 90% ло истечении 45 минут 100% по истечении 60 минут. Сравнительный пример А Повторяют пример 1 с той разницей, что изготовляют микрокапсулы, в которых имеется ципрофлоксацин в виде гидрата саоей основной формы, При этом получают следующую характеристику высвобождения' рН 1. 52 % по истечении 5 минут 79 % по истечении 10 минут 9 0 % по истечении 15 минут 99 % ло истечении 30 минут рН4,5: 1 9 % по истечении 10 минут 4 7 % по истечении 30 минут 70 % по истечении 45 минут 80 % по истечении 60 минут. Примеры 2—5 Повторяют пример 1 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт ОГ*драгит НЕ 30 Д (в виде сухого вещества), оксилропилметилцеллюлозу 3 сп, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 1,138, 0,228, 0,228 и 0,012 (примсэ 2); 1.660. 0,167, 0,298 и 0,015 (пример 3). 1,440, 0,432, 0,252 и 0,015 (пример 4); 1,897, 0,380, 0,380 и 0,019 (пример 5). При этом соотношение торгового продукта Оидрагит НЕ 30 Д к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 20,100 : 10, 100 : 30 и 100 : 20, соответственно, при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 15 %, 20 %, 20 % и 25 %, соответственно. Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примерам 2—5 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру '1 Примере 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливинилпирропидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрогранулнты, на которые наносят лак, содержащий 2,324 мг торгового продукта Оидрагит НЕ 30 Д (в виде сухого вещества), 0,929 мг оксипропилметил целлюлозы 3 сп, 0,464 мг стеарата магния и 0,026 мг твина 20. При этом соотношение между торговым продуктом Оидрагит НЕ 30 Д и оксипропилметилцеллюлозой составляет 100 : 40, а количество наносимого лака (теоретически) 35 %. Получаемые микрокапсулы, в которых ципрофлоксацин имеется в виде ангмдрата своей исходной формы, имеет следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях: 900 мл, 75 оборотов в минуту, 37ПС). рН 4,5 (0,05 М ацетатного буфера): 40 % по истечении 5 минут 27321 70 % по истечении 10 минут 85 % по истечении 15 минут 100% по истечении 20 минут. Примеры 7 и В Повторяют пример 6 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит HF 30 Д (в виде сухого вещества), оксипропипметилцеллюпозу 3 сп, стеарат магния и тайн 1 20 в следующих количествах (мкг) 1,328, 0,531, 0,265 и 0,015 (пример 7) и 2,656, 1,062, 0,530 и 0.030 (пример 8), соответственно. При этом соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д к оксипропилметилцеллюпоэе составляет 100 : 20 и 100 . 40, соответственно, при теоретическом количестве нанесенного пака, составляющего 20 % и 40 %, соответственно. Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примерам 7 и 8 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру б Пример 9 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливиниллирролидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрануляты, на которые наносят лак, содержащий 3,984 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д (а виде сухого вещества), 1,593 мг оксипропилметилцеллголозы 3 сп, 0.795 мг стеарата магния и 0,045 мг твинэ 20. При этом соотношение между торговым продуктом Ойдрагит НЕ 30 Д и оксипропилметилцеллюлоэой составляет 100 : 40, а количество наносимого лака (теоретически) 60 %. Получаемые микрокапсулы, э которых ципрофлоксацин имеется в виде ангидрата своей исходной формы, имеет следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях- 900 мл, 75 оборотов s минуту, 37-С). рН 1 (0,1 N соляной кислоты): 50 % по истечении 5 минут 98 % по истечении 15 минут рН 4,5 (0ч05 М ацетатного буфера): 50 % по истечении 5 минут 100 % по истечении 15 минут. Пример 10 Повторяют пример 9 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 Д (в виде сухого вещества), оксипропипметмлцеппюпоэу 3 сп, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 3,320, 1,328, 0.662 и 0.03S, причем соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 40 при теоретическом количестве нанесённого пака, составляющего 50 %. Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примеру 10 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 9. Пример 11 Повторяют пример 1 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 Д (в виде сухого вещества), оксипропилмегилцеллюлоэу 3 сп, стезрзт магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 1,328. 0,531. 0.265 и 0.015, причйм соотношение торгового продукта Ойдрагиі НЕ 30 Д к оксипропипметилцеплюлозе составляет 100 : :40 при теоретическом количестве нанесённого лака, составляющего 20 %. Кроме того, на микрокапсупы наносят полировальный спой из 0.642 мг полиэтиленгликоля Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примеру 11 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 1. Пример 12 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг попивинилпирролидона посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрэнуляты, на которые наносят лак, содержащий 2.638 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 Д