Спосіб лікування метастазів пухлин

1. Способ лечения метастазов опухолей, включающий введение аналога простациклина, отличающийся тем, что вводят эпталопрост или цикапрост в эффективном количестве 2. Способ по п 1, отличающийся тем, что вводят зпталопрост-клатратциклодекстрина. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят цикапрост-клатрат циклодекстрина. за час до инокуляции опухолевых клеток приводило к снижению количества легочных метастаз более чем на 90%. Однако условия тестироеания, в частности внутривенная инокуляция опухолевых клеток или однократное введение анти метастатического средства, были весьма далеки от клинических условий. Более приближаются к последним условия другого исследования, проведенного Piccini et al Эти авторы использовали стандартную модель для оценки антиметастатической активности, а именно" имплантацию первичной опухоли (легочной карциномы Льюиса) в ножную мышцу с последующим хирургическим удалением опухоли (посредством ампутации конечности). В этих условиях илопрост, вводившийся в дозе 0,2 мг/кг за 1,5 часа до удаления опухоли, уменьшай количество легочных метастаз примерно на 50%. Вместе с іем, продолжительность жизни увеличивалась весьма незначительно. Совершенно неожиданно установлено, что эпталопрост, цикапрост и комбинированное применение эталпроста и цикапроста с антагонистом тромбоксана А2 (ТХАг) обладают избирательным антиметастатическим действием, в отличие от известного до сих пор действия других простациклинов. Эти препараты не влияют, в частности, на рост первичной опухоли. Настоящее изобретение относится к антиметастатическим средствам, содержащим эпталопрост, цикапрост, их аддитивные соли на физиологически совместимой основе, клатраты с циклодекстринами или одно из указанных соединений в комбинации с антагонистом тромбоксана Аг, в СМ О 00 CN -3-[1(3-фенилтиорейдоимино)-этил1-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-5-гептеновая кислота (ЕР 092) (оба вещества описаны R.A. Armstrong et al/ Br.J Pharmacol., 84, 595-607,1985). ДибензоЦэ^тиэпин-З-метанол-б.б-диоксид (L 640035) (C-C. Chan, Europ J Pharmacol., 110, 3, 323-328,1985). 2,7(1 Н)-изохинолин дисульфонамиды, N7-(3хлорфенил)-Ы2-[[7-[[(3-хлорфенил)амино]сульфонил]-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинал]сульфонил]3,4-дигидро (SKF S8046) (B.W. Wsichman et al. Prostaglandins, Leukotrienes, and Medicine, 15, 165167,1984) 27781 При внутривенном введении эпталопроста, цикапроста или вышеупомянутых комбинаций дозы препаратов в пересчете на содержание простациклина или его аналогов допжны составлять 1-50 микрограммов на больного, предпочтительно 12,5 мкг/день. При пероральном введении используют дозы І25-350 мкг/день на человека. Для перорального применения используют обычные таблетки, таблетки в оболочках, капсулы, пилюли, суспензии ипи растворы, которые изготавливают как любые другие препараты растительного происхождения с добавкой наполнителей и инертных компонентов. При этом, используют дозировки, содержащие 25-50 мкг простациклина или его аналогов {25-250 мкг в препаратах длительного действия). Антагонисты рецепторов тромбоксана, согласно настоящему изобретению, применяются в количествах, рекомендуемых другими авторами для человека (Riess, Н.Е. НІПег, В. Reinhardt, С. Brauning, Thrombosis Res, 35, 1984). Обычно дозировки составляют от 100 до 3000 мг/день на больного, предпочтительно от 200 до 1200 мг/день, в случае препарата БМ 13177 или 1-150 мг/день, предпочтительно 2-100 мг/день на больного, в случаях препаратов АН 23848 и SQ 29548, или биологически эквивалентные количества других антагонистов рецепторов тромбоксана. Если простациклины используются в сочетании с другими клатратами и солями, соотношение отдельных компонентов смеси не имеет существенного значения при условии, что биологически эквивалентные количества суммарного активного ингредиента не выходят за пределы указанного диапазона дозировок. Предпочтительными лекарственными формами для перорального применения являются обычные таблетки, таблетки в оболочках, капсулы, пилюли, суспензии или растворы, которые общепринятыми в производстве лекарственных препаратов растительного происхождения способами смешивают с добавками и инертными компонентами. В комбинированных препаратах используют весовые соотношения простациклина и его аналогов или антагонистов рецепторов тромбоксана, которые на практике значительно ниже по сравнению с дозировками индивидуальных активных ингредиентов, используемых в настоящее время при других показаниях Простациклин или его аналоги и антагонисты рецепторов тромбоксана комбинируют в составе одной лекарственной формы или применяют в качестве самостоятельных лекарственных средств для одновременного или последовательного введения в весовых соотношениях от 1:0,1 до 1:100 (например, в составе одного носителя, табпетки, или масляного раствора, такого как масляная смесь бензил-бензоата (касторового масла). Диапазон соотношения простациклинов и ТХАг может быть весьма широким, при условии что лекарственная форма содержит достаточное для проявления антиметастатического действия согласно настоящему изобретению количество простациклина. Наиболее предпочтительным является соотношение (1:0)-(1Ю), особенно жела тельно применять эти вещества в соотношении от 1:0,1 до 1:1. В качестве цикл о декстрина в лекарственных формах, содержащих также простациклины, желательно использовать бета-циклодекстрин. Изобретение относится также к применению эпталопроста, цикапроста и комбинированных препаратов антагонистов рецепторов ТХАг, и производных простациклина для изготовления фармацевтических препаратов, обладающих антиметастатическим действием. Поскольку практически see злокачественные опухоли у человека дают метастазы (за исключением рака, связанного с лейкемией), настоящее изобретение относится ко всем видам злокачественных новообразований. Основываясь на вышеизложенном, нетрудно воспроизвести и максимально эффективно использовать изобретение без дополнительной детальной информации. В связи с этим приводимые ниже примеры следует рассматривать лишь в качестве иллюстрации; они ни в коей мере не ограничивают иные возможности реализации изобретения. В ранее описанных и нижеследующих примерах температура указана в градусах Цельсия, без поправок, а относительные величины приведены в весовых процентах, если не указано иначе. Материалы всех заявок, патентов и публикаций, приведенные выше и в нижеследующих примерах, также как заявка на немецкий патент 39, 33, 523.2. зарегистрированная 5 октября 1989 г., цитируются для справок с указанием источника. Пример В описанных ниже тестах использовали клеточную линию R 3327 MAT-Lu. Эта линия описана в обзоре JT. Isaacs (Current Concepts and Approaches to the Study of Prostate Cancer, 513-576, Alan R. Liss Inc., Animal Model Systems) на с. 533. Она была впервые получена D.W. Lanzan, W.D.W. Heston, D. Kadmon, and W.R. Fair (Division of Urology, Dept. of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Lousis).)' В вышеуказанной статье описаны также линии животных, использовавшиеся для получения клеток, и подробные данные о характере их роста D W. Lazan et al. описали в Cancer Research (42, 1390, 1982) способ приготовления клеточных суспензий линии R 3327 MAT-Lu из свежей ткани опухолей, взятой у индивидуальных животных (крыс). Линия опухолевых клеток R 3327 MAT-Lu, полученная доктором Isaacs из Университета Джона Хопкинса, характеризуется быстрым ростом, отсутствием гормональной зависимости и стероидных рецепторов. Частота ее метастазирования достигает 100%, при продолжительности жизни животных после имплантации под кожу около 35 дней. Для оценки антиметастатического действия производных простациклина или их комбинаций с антагонистами рецепторов ТХАг использовали методику подкожной имплантации без удаления первичной опухоли 1. Опухоль получали в асептических условиях от животных-доноров спустя примерно 4 недели после имплантации. Опухоль помещали в среду 199 (минимальная питательная среда, стандартизированная компанией Gibco, Великобритания), 27781 освобождали ее от некротизировэнной ткани и разрезали на кусочки приблизительно 2 мм в длину. Каждый такой фрагмент подкожно имплантировали одной крысе - самцу линии Сор (OIAC, Англия). Животных произвольно распределяли по 4 группам, по 10 особей в каждой. На следующий день им подкожно имплантировали мини-насосы Alzet. Крысы первой группы получали растворитель, крысы второй группы - илопрост в дозе 300 нг/кг/мин, крысы третьей группы - эпталопрост в дозе 100 нг/кг/мин. Мини-насосы извлекали на 16 день эксперимента. Размеры опухолей определяли раз в неделю с помощью штангенциркуля. Площадь их поверхности рассчитывали как произведение максимального диаметра на перпендикулярный ему диаметр. В конце испытания животных забивали обезглавливанием и определяли концентрацию активных ингредиентов в крови. Легкие вырезали, фиксировали в растворе Боуэна на протяжении 24 часов, а в последующем хранили в спирте. Количество легочных метастаз определяли путем простого подсчета. Эта задача облегчалась отсутствием окрашивания метастаз в среде Боуэна. Выявленные метастазы классифицировали по двум категориям: "крупные" и "мелкие". 2. Действие илопроста и эпталопроста на клетки R 3327 MAT-Lu. Избранная методика тестирования (подкожная имплантация опухолевых клеток без удаления первичной опухоли) предъявляет очень высокие требования к антиметастатнческой активности препаратов, поскольку первичная опухоль непрерывно продуцирует новые метастазы. По окончании испытания вес тела крыс существенно не изменялся под воздействием терапии простациклинами. Вес тела, г Контроль Илопрост Эпталопрост 315±28 282+43 281±43 Поверхность 2 опухоли, мм 1966±791 1658+485 1928+691 Начиная со второго дня после имплантации, наблюдали прогрессивный опухолевый рост (фиг. 1). Специфический ингибитор метастазирования не оказывал существенного воздействия на рост первичной опухоли. Скорость роста первичной опухоли в условиях терапии илопростом или эпталопростом также достоверно не отличалась от наблюдавшейся в контроле. Определение количества метастаз в легких является единственным способом оценки антиметастатической активности лекарственных средств, поскольку использовавшаяся клеточная линия дает опухоли, метастазирующие только легкие. Обнаруженные метастазы характеризовались значительными различиями размеров (от менее 1 мм до 3 мм в диаметре). Подразделение на "мелкие" и "крупные" метастазы производили без учета большого числа образований промежуточного размера. Илопрост не вызывал уменьшения общего количества легочных метастаз в данной экспериментальной модели. В то же время эталопрост значительно ингибироеал образование метастаз (фиг 2). При использовании илопроста относительное количество "крупных" метастаз обнаруживало тенденцию к снижению (фиг. 3), тогда как число "мелких" метастаз нарастало по сравнению с наблюдавшимся в контроле (фиг. 4). Антиметастзтическое действие эталопроста в отношении снижения количества "крупных" метастаз было выражено значительно сильнее, чем в отношении «нгибирования числа "мелких" метастаз. 3. Во втором эксперименте, проводившемся по тому же плану, что и предыдущий, эталопрост вводили в дозах от 0,1 до 0,5 мг/кг/день перорально, начиная со дня имплантации опухоли до завершения испытаний. При дозе 0,1 мг/кг/день препарат не оказывал видимого действия на формирование метастаз в легких. Действие на первичную опухоль также отсутствовало. При более высокой дозе (0,5 мг/кг/день) эпталопрост вызывал достоверное уменьшение количества метастаз (р