Фармацевтична композиція, яка містить флуоксетин або його сіль, таблетка на її основі, спосіб виробництва таблетки, яка диспергується

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента флуоксетин или его соль, полученную добавлением кислоты, отличающаяся тем, что упомянутый активный ингредиент содержится в количестве от 4% до 7,5% (масс.) от общей массы композиции, и тем, что она содержит подходящие наполнители и соадъюванты, так что упомянутая композиция является подходящей для приготовления диспергируемых таблеток прямым прессованием. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутые подходящие наполнители и соадъюванты включают в себя дезинтеграторы, разбавители, смазывающие вещества, подсластители, вещества, препятствующие слипанию, и отдушки. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что дезинтегратором является крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты и предпочтительно кросповидон. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутые подходящие наполнители и соадъюванты включают в себя дезинтегратор, разбавитель и вещество, препятствующее слипанию, причем дезинтегратор выбран из группы, включающей крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты и кросповидон, разбавитель выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), желатинированный крахмал, сухой текучий крахмал, а также их комбинации и смеси. 5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит крахмальный гликолят натрия в количестве от 9,5% до 17% (масс.), от общей массы композиции. 6. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит производные акри C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА МІСТИТЬ ФЛУОКСЕТИН АБО ЙОГО СІЛЬ, ТАБЛЕТКА НА ЇЇ ОСНОВІ, СПОСІБ ВИРОБНИЦТВА ТАБЛЕТКИ, ЯКА ДИСПЕРГУЄТЬСЯ 41346 16. Композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что она содержит искусственные или натуральные подсластители или их смеси. 17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве искусственного подсластителя она содержит сахарин натрия в количестве от 0,4% до 5% (масс.) от общей массы композиции или аспартам в количестве, приблизительно, 1,6% (масс.) от общей массы композиции. 18. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве натуральных подсластителей она содержит маннит, сорбит, глицирицинат аммония или их смеси. 19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что она содержит маннит в количестве от 2,5% до 5% (масс.) от общей массы композиции. 20. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что она содержит сорбит в количестве от 1,5% до 4% (масс.) от общей массы композиции. 21. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что она содержит глицирицинат аммония в количестве от 0,5% до 1% (масс.) от общей массы композиции. 22. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что она содержит смесь сахарина натрия и маннита, причем количество сахарина натрия составляет от 0,5% до 4,5% (масс.) от общей массы композиции, и количество маннита составляет от 2,5% до 5% (масс.) от общей массы композиции. 23. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве отдушек она содержит мятный аромат, аромат перечной мяты, апельсиновый аромат, персиковый аромат, абрикосовый аромат, малиновый аромат, лимонный аромат, кокосовый аромат и ананасовый аромат или их смеси в количестве от 1,4% до 12,5% (масс.) от общей массы композиции. 24. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что она содержит маннит и сорбит в качестве подсластителя и отдушку с клубничным ароматом в количестве от 10% до 12% (масс.) от общей массы композиции или анис в количестве от 0,6% до 0,7% (масс.) от общей массы композиции, или перечную мяту в количестве, приблизительно, 0,3% (масс.) от общей массы композиции, или комбинации последних двух. 25. Композиция по любому из пп. 1-24, отличающаяся тем, что упомянутая соль флуоксетина, полученная добавлением кислоты, является гидрохлоридом. 26. Таблетка, содержащая флуоксетин или его соль, полученную добавлением кислоты, отличающаяся тем, что она является диспергируемой таблеткой, полученной прямым прессованием фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25. 27. Способ производства диспергируемой таблетки, отличающийся тем, что он включает прямое прессование фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 для получения диспергируемой таблетки, содержащей флуоксетин или его соль, полученную добавлением кислоты. Изобретение относится к фармацевтическим средствам, содержащим флуоксетин гидрохлорид, предназначенным для приготовления твердых фармацевтических форм орального применения. В частности, изобретение относится к фармацевтическим средствам и диспергируемым таблеткам, содержащим флуоксетин гидрохлорид, и способам их производства. Флуоксетин или N-метил-3-/п-трифторметилфенокси/-3-фенилпропиламин представляет собой анти-депрессант, описанный, например, в патенте Германии DЕ 2500110 и патенте США US 4314081 (Эли Лилли и Ко.). Антидепрессирующее действие флуоксетина основано на его способности селективно тормозить усвоение серотонина нейронами центральной нервной системы. Флуоксетин особенно показан для лечения депрессии и связанного с ней беспокойства, для лечения bulimia nevrosa и навязчиво-компульсивных расстройств. Имеющиеся сейчас фармацевтические формы для назначения флуоксетин гидрохлорида состоят из капсул и сравнительно недавно появился раствор. Использование капсул представляет собой ряд ограничений и недостатков, состоящих в следующем: - в приеме больными, поскольку некоторым больным, особенно детям и пожилым людям, трудно глотать капсулы; - в дозировке, поскольку доза однократная. Назначение флуоксетин гидрохлорида в растворе обладает и другими недостатками: - дозировка активного ингредиента требует использования измерительных средств, которые не всегда точны; - ограничено применение для диабетиков, которым следует принимать меры предосторожности, учитывая содержание сахара в сиропе (приблизительно 60% вес/об.); - существует риск передозировки при неконтролируемом применении, особенно детьми; и - ограниченная свобода в обращении и транспортировке из-за объема, что связано с определенным риском, что лечение не будет завершено с последующей потерей его эффективности. Кроме того, лечение депрессии требует продолжительного и непрерывного приема (между 2 и 6 месяцами в среднем) эффективных доз антидепрессантов, таких, как флуоксетин. Флуоксетин гидрохлорид обладает горьким и неприятным привкусом, так что его назначение в растворе вызывает проблемы у пациентов, поскольку его приходится пить в течение длительных периодов времени. Как уже говорилось, эти проблемы могут привести к тому, что лечение будет не закончено, что значительно снизит его эффективность. Поэтому существующие формы назначения флуоксетин гидрохлорида не удовлетворяют полностью некоторым условиям, которые считаются желательными для лечения депрессии и других, связанных с ней состояний, такие, как комфортность для больных, и органолептические свойства, которые бы не вызывали неприятных ощущений. Поэтому существует необходимость получения новых фармацевтических форм назначения 2 41346 флуоксетин гидрохлорида, которые избавлены от таких проблем, облегчают их прием больным, могут приниматься диабетиками без особых трудностей, и которые улучшают эффективность лечения. Изобретение решает задачу предложением новых фармацевтических средств, содержащих флуоксетин или его соль кислотного присоединения, в частности, гидрохлорид с приемлемыми органолептическими свойствами, которые приемлемы для приготовления диспергируемых таблеток. Диспергируемые таблетки представляют собой твердые фармацевтические формы орального применения, которые должны растворяться в воде при 19-21°С менее, чем за три минуты и равномерно в ней диспергироваться. Тест на однородность дисперсии включает помещение 2 таблеток в 100 мл воды и встряхивание их до полного диспергирования. Эта дисперсия должна пропускаться через экран с сетчатой структурой в 710 микрон (Pharmacopea Britanica, т. 11, 1988). Известны диспергируемые таблетки, которые содержат антибиотики (амоксициллин) и противовоспалительные препараты (пироксикам), но нет таблеток, содержащих анти-депрессант. Поэтому объектом изобретения являются фармацевтические средства, содержащие флуоксетин или его соли кислотного присоединения, в частности, гидрохлорид, и которые пригодны для приготовления диспергируемых таблеток. Дополнительная цель изобретения - это диспергируемые таблетки, содержащие флуоксетин гидрохлорид и способ их производства. Подготовка подходящих препаратов для приготовления диспергируемых таблеток требует изучения как физико-химических несовместимостей активного ингредиента, так и поиска подходящих наполнителей, позволяющих выполнить требования Фармакопеи. Следует также принимать во внимание используемый способ получения диспергируемых таблеток, поскольку выбор наполнителей и со-адъювантов препарата в большей степени будет зависеть от способа, выбранного для производства диспергируемых таблеток. По изложенным ниже причинам следует выбрать способ производства таблеток прямым прессованием. Параметры, определяющие диспергируемые таблетки, являются следующими: і) их высокая скорость распада в воде, и іі) однородность дисперсии частиц, в которой они распадаются. Скорость распада и однородность дисперсии также оба зависят от со-адъювантов и активного ингредиента. Так, распад как критерий высвобождения активного ингредиента пресованных фармацевтических препаратов является критическим параметром в получении диспергируемых форм, так что выбор со-адъювантов в производстве диспергируемых таблеток представляет собой наиболее важную фазу галенова исследования. Свойства и качество конечной таблетки в большой степени зависят от со-адъювантов, которые она включает, делая выбор таких со-адъювантов очень важным, как и процесс производства, поскольку выбор со-адъювантов зависит от используемой технологии. Новые фармацевтические средства флуоксетин гидрохлорида, приемлемые для приготовления диспергируемых таблеток по изобретению, принимают в расчет вышеуказанные соображения и содержат, в дополнение к активному ингредиенту нужные количества дезинтеграторов, разбавителей, подсластителей, смазывающих, ароматизирующих и возможно красящих веществ, а также веществ, препятствующих слипанию. Активным ингредиентом в этом изобретении является флуоксетин гидрохлорид, который может присутствовать в препарате в количестве между 4% и 7,5% по весу от общего веса препарата. Флуоксетин можно получить, как описано в примере в патенте Испании № ES 433720 (Эли Лилли и Ко). Поскольку критическим параметром диспергируемой таблетки является его скорость распада в воде, выбор соответствующего дезинтегратора является одной из наиболее важных фаз. В смысле, используемом в этом описании, термин "дезинтегратор" применяется к агенту, который создает увеличение поверхности, так что активный ингредиент таблетки высвобождается очень быстро. Крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты и, предпочтительно, кросповидон являются приемлемыми дезинтеграторами для препаратов этого изобретения. Крахмальный гликолят натрия может использоваться в концентрациях, превышающих 50% по весу от общего веса препарата, предпочтительно в концентрациях между 9,5 и 17%, так как при менее 5% увеличение объема, вызванное набуханием крахмального гликолята натрия, относительно высокое и вызывает быстрый, но недостаточный распад. Полимерные производные акриловой кислоты можно использовать в пропорциях между 10 и 21% от общего веса препарата. Предпочтительным дезинтегратором, как уже говорилось, является кросповидон (нерастворимый поливинилпирролидон (РVР), полученный полимеризацией винилпирролидона). Этот способный надуваться полимер можно включить в препарат в пропорции между 9% и 13% по весу от общего веса препарата. Считается, что высокое действие распада сетчатого и нерастворимого РVР обязано его способности гидратации (водной абсорбции), что означает, что достигается очень высокая скорость распада таблетки с последующим усилением растворения флуоксетин гидрохлорида в воде. С другой стороны, выбор технологии прямого прессования в производстве диспергируемых таблеток влечет и другое преимущество в выборе наполнителей. Возможность использования дезинтегратора в экстрагранулярной форме усиливает его действие набухания, поскольку действие распада не меняется при увлажнении или высушивании. В смысле, используемом в этом описании, термин "разбавители" включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. Макрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), желатинированный крахмал, сухой текучий крахмал и их смеси являются подходящими разбавителями. Далее представлены примеры подходящих разбавителей для препаратов этого изобретения: 3 41346 1) Смеси лактозы и гидроксипропилцеллюлозы. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прямого прессования, поскольку она дает таблетки с высокой твердостью; НРС не только облегчает прессование, но также ускоряет распад таблетки и действует также как вещество, способствующее отслоению. Из существующих НРС предпочитается L-НРС (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), особенно L-НРС-21, которая отличается от классических НРС своей низкой скоростью замещения и слабой растворимостью в воде. В этих смесях лактозы и НРС лактозу можно использовать в объеме приблизительно 40 вес.% от общего веса препарата, а НРС используется в количестве между 5% и 20% от общего веса препарата. 2) Комбинации желатинированного крахмала и L-НРС. Желатинированный крахмал представляет собой быстро распадающийся модифицированный крахмал со способностью разбавителя и агглютинанта в прямом прессовании. Желатинированный крахмал можно добавлять в количестве между 60 и 70 вес.% от общего веса препарата. Количество L-НРС может быть приблизительно 5 вес.% от общего веса препарата. Благодаря характеристикам текучести желатинированного крахмала, к препаратам, содержащим их, не надо добавлять смазывающих веществ. 3) Микрокристаллическая целлюлоза и ее смеси с сухим текучим крахмалом. Уже говорилось, что предпочтительные разбавители для препаратов в этом изобретении содержат микрокристаллическую целлюлозу, чьи характеристики текучести и способности прессоваться наиболее подходят к порошковой смеси. Микрокристаллическая целлюлоза позволяет готовить таблетки с высокой степенью чистоты, используя прямую технологию прессования. Она также действует как связующее вещество и дает прочные таблетки с достаточной твердостью, при этом ее способность набухания обеспечивает короткое время распада. Из разных типов микрокристаллической целлюлозы, имеющихся в продаже, которые включают Avicel PH101 (средний размер частиц 50 микрон) и Avicel PH102 (средний размер частиц 90 микрон) предпочтение отдается Аvicel РН102, поскольку, хотя обе имеют схожие характеристики относительно способности облегчать прямое прессование, Avicel PH102 облегчает прямое прессование тонкопорошковых смесей (как в препаратах этого изобретения), благодаря текучести, которую она придает смеси своим большим размером частиц. Предпочтительная кристаллическая комбинация включает микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102) и сухой текучий крахмал: сухой текучий крахмал может присутствовать в количествах между 15 и 27 вес.% от общего веса препарата, а микрокристаллическая целлюлоза в количестве между 46 и 58 вес.% от общего веса препарата. При очень высоком содержании целлюлозы, около 55-58 вес.%, таблетки получаются в весовом между 315 и 340 мг, при более низком содержании, порядка 51-54 вес.%, окончательный вес таблеток составляет между 300 и 350 мг. И наконец, если процентное содержание Avicel PH102 между 46 и 48%, вес таблеток будет около 310-340 мг. Термин "смазывающее вещество" включает наполнители, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В качестве смазывающего вещества, приемлемого для препаратов, согласно изобретению, можно использовать тальк, или предпочтительно стеарил натрий фумарат, гидрофильное смазывающее вещество. Этот со-адьювант можно добавлять к препаратам изобретения в количестве между 1 и 2,5 вес.% от общего веса препарата. Включение этого наполнителя усиливает скольжение. Он также обеспечивает равномерное заполнение пространства в матрице, так что вес таблетки практически постоянен. Стандартные соли стеариновой кислоты не приемлемы, поскольку, например, стеарат магния не адсорбирует воду, придает раствору неприятный внешний вид с образованием "гало" на поверхности, в отличие от стеарил натрий фумарата. Как уже говорилось, препараты, содержащие желатинированный крахмал в качестве разбавителя, не требуют добавления смазывающего вещества. Термин "противодействующий слипанию" включает наполнители, которые препятствуют слипанию частиц, таким образом избегая или снижая сжатие и ограничение трения между ними. Коллоидальный диоксид кремния можно использовать в качестве подходящего вещества, препятствующего слипанию для препаратов этого изобретения: благодаря своей большой специфической поверхности этот материал является хорошим регулятором потока порошка и действует также как адсорбент, поглощая влажность, которую бы впитывал флуоксетин гидрохлорид, замедляя распад активного ингредиента гидролизом. Этот со-аъювант можно включить в количестве между 1 и 2 вес.% от общего веса препарата. Препараты согласно изобретению могут также содержать подсластители и отдушки, поскольку решение одной из основных проблем заключается в придании этим препаратам органолептических свойств (запаха и вкуса), которые сделают их приемлемыми для больных. Активный ингредиент флуоксетин гидрохлорид имеет очень острый неприятный вкус, который следует заглушить при оральном назначении. Чтобы решить эту проблему, препараты включают подсластители и отдушки. Сахарин натрия можно использовать в качестве искусственного подсластителя в количестве между 0,4 и 5 вес.% от общего веса препарата. Отдушки и ароматики (в порошке) можно ввести в препараты в количествах 1,4-12,5 вес.% от общего веса. Это мятный аромат (54,234 ТРO551 Firmenich), два различных аромата перечной мяты (957,685 РO551 и 57,720 ТРО551 Firmenich), апельсиновую отдушку (55,604 Firmenich), аромат персика (52,490 АРО551 Firmenich), аромат абрикоса (52,247 АРO551 Firmenich), аромат малины (52,381 АРO551), лимона 3 (502,336 ТРO551 Firmenich), кокоса (54,385 АРO551 Firmenich), аромат ананаса (502,434 АРO551 Firmenich), клубники, аниса и их смесей. Также можно использовать наполнители, которые маскируют горечь флуоксетин гидрохлорида способностью придавать свежесть пре 4 41346 парату. В этом смысле можно использовать комбинацию сахарина натрия в количестве между 0,5 и 4,5 вес.% от общего веса и маннита – 2,55 вес.% от общего веса. Эти препараты могут также включать сорбит и аммоний глицирицинат в качестве подсластителей, первый, предпочтительный природный подсластитель в количестве 1,5-4,0 вес.%, и последний 0,5-1 вес.% от общего веса препарата. Предпочтительными ароматами для добавления к препаратам с маннитом и сорбитом являются клубничный 10-12 вес.%, анисовый 0,60,7 вес.%, перечной мяты 0,3 вес.% от общего веса и комбинации последних двух, которые придают приятный запах и маскируют горечь активного ингредиента. Кроме того, и дополнительно препараты могут содержать краситель для однородного окрашивания. В качестве такового можно использовать диоксид титана (Е-171). Однако в его добавлении нет необходимости, особенно, если в качестве разбавителя использовать сухой текучий крахмал, поскольку это соединение помогает дать гомогенный раствор с приятным внешним видом. Препараты флуоксетина по изобретению можно легко получить введением соответствующих количеств разных наполнителей и со-адъювантов, просеянных предварительно в подходящий смеситель. Затем добавляется активный ингредиент и смешивается до гомогенного порошка с хорошей текучестью. Эти новые препараты можно использовать для приготовления диспергируемых таблеток, содержащих флуоксетин гидрохлорид в качестве активного ингредиента. Как уже указывалось, способ производства таблеток играет очень важную роль в форме фармацевтического средства. Таблетку можно получать на основе гранулята (агломерированный материал из порошковых частиц, к которому добавляется аглютинант), или порошковой смеси, предварительно необработанной (прямое прессование). Со-адъюванты выбираются в соответствии с выбранной технологией. Поскольку диспергируемые таблетки очень чувствительны к влаге и их стабильность уравновешивается гранулированием, прямое прессование является предпочтительной технологией с преимуществами, обеспечивающими быстрое производство, не зависящее ни от гранулирования, ни от сушки, и избавление от распада (из-за гидролиза) активного ингредиента при гранулировании. Риск примесей также снижен. Однако, наиболее значительным преимуществом является то, что таблетки с прямым прессованием распадаются обычно быстрее, чем таблетки, сделанные влажным гранулированием, что требует добавления агглютинантов, которые замедляют скорость распада. Хотя прямое прессование может обладать некоторыми недостатками, такими, как проблемы однородности смеси и дозировки, текучесть и способность прессоваться, эти проблемы, что удивительно, не возникают с препаратами согласно изобретению. Практически, по весу и содержанию активного ингредиента таблетки одинаковы. Прессование приемлемое и твердость таблеток в пределах требуемых границ. Диспергируемые таб летки, содержащие флуоксетин гидрохлорид, можно получить стандартными способами, например, в традиционной оротационной или эксцентрической прессующей машине, которая прессует подготовленное и просеянное фармацевтическое средство, подающееся в машину. Диспергируемые таблетки, содержащие флуоксетин гидрохлорид, полученные по изобретению, предназначены для орального приема, однородны, тверды, обладают достаточной механической прочностью в хранении и транспортировке. Активный ингредиент распределен в форме равномерно и скорость распада в воде достаточно высока (в пределах трех минут в воде при 19-21°С). Степень распада (или тонкость частиц, на которые распадается продукт) также приемлема и отвечает требованиям различных Фармакопей. Использование диспергируемых таблеток, содержащих флуоксетин гидрохлорид, представляет серию преимуществ над известными формами назначения флуоксетин гидрохлорида (капсулы и раствор), включающие следующие: Они приемлемы для лечения больных с трудностями в приеме твердых форм. Они могут использоваться диабетиками, поскольку не содержат сахарозы в качестве подсластителя. Дозировка их достаточно гибкая и точная при растворении в объеме воды, нужном для больного. Их растворы обладают хорошими органолептическими характеристиками, приемлемыми для больного. Их форма, размер, уменьшенный объем позволяют производить их в виде шариков, которые удобны для больного, легки в обращении и обеспечивают полный курс терапии и эффективность лечения. Снижен риск случайной передозировки, что делает их менее опасными, особенно для детей. Следующие примеры иллюстрируют конкретные варианты изобретения, но не ограничивающие его. Данные примеры используют крахмальный гликолят натрия Kirsh Farma сухой текучий крахмал Gоrmaso, L-НРС 21 и желатинированный крахмал (SEPISTAB) ISISA кросповидон ВАSF (KOLLIDON CL), микрокристаллическую целлюлозу FMC Foret (AVICEL РН 101 и АVІCEL РН 102) и акриловое производное с высокой вязкостью Rohm Farma, состоящее из сополимера метакриловой кислоты и метил метакрилата в соотношении приблизительно 7:3. Пример 1 Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле: Компоненты Вес (мг) Вес.% Флуоксетин гидрохлорид 20 6,7 Крахмальный гликолят натрия 50 16,66 Лактоза 123 40,97 L -НРС 21 75 25,00 Сахарин натрия 2 0,67 Мятный аромат 30 10,00 Способ начинается со взвешивания всех исходных материалов отдельно, затем просеиванием их через экран в 1,19 мм меш. После просеи 5 41346 вания наполнители загружаются в смеситель, затем добавляется активный ингредиент и смешивание продолжается до получения гомогенной смеси. Смешанные порошки пропускаются несколько раз через экран в 0,5 мм меш. Затем они подвергаются прессованию с периодическим контролем процесса и фиксированием результатов, полученных на контрольных карточках. Порошок течет удовлетворительно и прессуется без труда. В конце способа берутся образцы на анализ (вначале, середине и конце загрузки) в соответствии со стандартной процедурой забора образцов. Характеристики диспергируемых таблеток были следующими: Вес отдельной таблетки: 300 мг ± 5%. Вес 10 таблеток: 3 г ± 3%. Твердость: 3-6 Кгс. Высота: приблизительно 2,4 мм. Диаметр: 12,25 мм. Распад в воде при 19-21°С: