Таблетка з миттєвим і в подальшому пролонгованим вивільненням діючих речовин та спосіб одержання таблетки

1 Багатошарова таблетка з миттєвим і в подальшому пролонгованим вивільненням діючих речовин, що містить щонайменше два накладених один на одний шари, яка відрізняється тим, що - перший ЗОВНІШНІЙ шар складається з суміші ексЦИПІЄНТІВ і першої діючої речовини, цей перший шар дозволяє здійснювати миттєве вивільнення першої діючої речовини, - другий шар, що контактує з першим шаром, складається з біологічно нерозкладного інертного пористого полімерного матриксу, в якому дисперговано другу діючу речовину 2 Таблетка за п 1, яка відрізняється тим, що друга діюча речовина ідентична першій ДІЮЧІЙ речовині 3 Таблетка за будь-яким з пп 1 - 2, яка відрізняється тим, що біологічно нерозкладний інертний полімерний матрикс містить один або декілька біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів, вибраних з групи, що включає полівінілхлориди, сополімери вінілацетату/вінілхлориду, сополімери, отримані на основі акрилової і/або метакрилової кислот, сополімери акрилонітрилу/вшіліденхлориду і полідиметилсилоксани 4 Таблетка за п 3, яка відрізняється тим, що сополімери, отримані на основі метакрилової і/або акрилової кислот, вибирають з групи, що включає сополімери ефіру етилакрилату і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилметакрилату, сополімери метакрилової кислоти і етилакрилату, сополімери метакрилової кислоти і метилметакрилату 5 Таблетка за будь-яким з пп 3 - 4, яка відрізняється тим, що біологічно нерозкладні інертні полімерні матеріали присутні у другому шарі в КІЛЬКОСТІ від 1 до 25 мас % 6 Таблетка за будь-яким з пп 1 - 5, яка відрізняється тим, що пористий полімерний матрикс містить від 1 до 95 мас % другої діючої речовини 7 Таблетка за будь-яким з пп 1 - 6, яка відрізняється тим, що перший шар містить один або декілька розпушувачів, вибраних з групи, що включає альпнову кислоту, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметил целюлозу натрію, безводний колоїдний двоокис кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, гуарову камедь, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, целюлозу, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, альгінат натрію, натрійгліколят крохмалю, крохмаль і шипучі суміші, розпушуюча дія яких відома в даній галузі 8 Таблетка за будь-яким з пп 1 - 7, яка відрізняється тим, що перший шар містить від 1 до 99,0мас % першої діючої речовини 9 Двошарова таблетка за будь-яким з пп 1 - 8, яка відрізняється тим, що другий шар має верхню поверхню і нижню поверхню, причому тільки одна з цих поверхонь контактує з першим шаром 10 Двошарова таблетка за будь-яким з пп 1 - 9, яка відрізняється тим, що перший шар і другий шар є концентричними 11 Спосіб одержання таблетки за будь-яким з пп 1 -10, що передбачає такі стадії а) одержання гранулята першої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї першої діючої речовини, розпушувача і однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару з миттєвим вивільненням цієї діючої речовини, б) одержання гранулята другої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї другої діючої речовини, з одного або декількох біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів і з однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для пролонгованого вивільнення цієї діючої речовини, в) об'єднання шляхом пресування добре відомим О со о Ю ю ю З 55503 способом двох типів гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б), так, щоб отримати таблетки, в яких перший шар, що дозволяє здійснювати миттєве вивільнення, отримують пресуванням гранулята, отриманого на стадії а), і в яких є другий шар, що контактує з першим шаром, цей другий шар отримують пресуванням гранулята з пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б) 12 Таблетка за будь-яким з пп 1 - 10, яка відрізняється тим, що другий шар містить як діючу речовину 2-етоксиметил-4(ЗН)-птеридинон Винахід стосується твердих галенових форм, що відносяться до типу таблетки з контрольованим вивільненням, яка призначена для дуже швидкого, а потім пролонгованого вивільнення однієї або декількох діючих речовин Важливість таких галенових форм є безперечною Дуже швидке вивільнення діючої речовини повинно гарантувати його практично миттєву біологічну доступність, що особливо важливо у випадку, коли пацієнт страждає на невідкладні стани Але в тому випадку, коли ДІЮЧІ речовини мають коротку тривалість напівжиття, терапевтична активність є дуже нетривалою Зараз для ефективного лікування часто необхідне безперервне і регулярне введення діючої речовини 3 цією метою розроблені численні системи з дуже швидким і з пролонгованим вивільненням Як посилання можна навести, наприклад, такі патенти і заявки на патент, що характеризують рівень техніки WO 96/03111, US 4990335, ЕР 352190, BE 905282, ЕР 106443, ЕР 36350, ЕР 615444 1 ЕР 220670 Але в системах, які описані в прототипах, кінетичні характеристики вивільнення залежать від багатьох чинників, таких, як ферментативна активність і значення рН, які значно змінюються від особи до особи, і для одного й того ж індивідуума залежно від того, потрапляють вони в порожній шлунок чи ні Крім того, значення рН змінюються протягом всього шлунково-кишкового тракту Отже, для відомих як прототипи систем з дуже швидким і з пролонгованим вивільненням складно точно передбачити профіль вивільнення in vivo даної речовини після її введення Задачею даного винаходу було розв'язання цієї проблеми за допомогою таблеток, які зберігають свої характеристики вивільнення діючих речовин незалежно від умов застосування in vivo При застосуванні таблеток, ВІДПОВІДНО ДО винаходу, отримані результати, що дуже добре відтворюються, які свідчать проте, що можна значно підсилити контроль за швидкістю вивільнення під час фази пролонгованого вивільнення діючої речовини При використанні таблеток, ВІДПОВІДНО ДО винаходу, можна оптимізувати введення діючої речовини в організм, при цьому враховуючи як переносимість діючої речовини пацієнтом, так і фармакокшетичні та метаболічні профілі діючої речовини Крім того, таблетки, ВІДПОВІДНО ДО винаходу, мають перевагу з точки зору композиції діючої речовини, оскільки науково обгрунтований вибір ексЦИПІЄНТІВ дозволяє приготувати таблетки з вищими концентраціями діючих речовин Так, можна отримувати таблетки з дуже висо кими дозами, що мають розмір, прийнятний для орального введення Більш конкретно, винахід відноситься до багатошарових таблеток для дуже швидкого, а потім пролонгованого вивільнення діючих речовин, що містить щонайменше два накладених один на другий шари, який відрізняється тим, що перший ЗОВНІШНІЙ шар складається з суміші ексципієнтів і першої діючої речовини, цей перший шар дозволяє здійснювати дуже швидке вивільнення першої діючої речовини, другий шар, що контактує з першим шаром, який складається з біологічно нерозкладного інертного пористого полімерного матриксу, в якому дисперговано другу діючу речовину Другий шар, що контактує з першим шаром, або повністю покривається першим шаром, або тільки частково ним покривається У першому випадку два шари є концентричними У другому випадку лише одна з поверхонь другого шару контактує з першим шаром далі в контексті даного опису цей тип таблетки позначений як такий, що "містить паралельні шари", причому форма таблетки не має вирішального значення, в основному, вона є яйцеподібною В цьому випадку повинно бути очевидним, що два шари мають одну зовнішню поверхню, їх другі поверхні контактують одна з одною Таблетки, ВІДПОВІДНО до винаходу, переважно є двошаровими Однак під обсяг винаходу також підпадають багатошарові таблетки, якщо вони містять комбінацію вказаних вище першого і другого шарів Для деяких діючих речовин при їх включенні в матрикс з пролонгованим вивільненням можуть бути проблеми, пов'язані зі стабільністю У цьому випадку доцільно зупиняти вибір на виготовленні таблеток, що містять концентричні шари Кінетичні характеристики вивільнення діючої речовини у всіх випадках залежать від точного складу шару, що розглядається Кінетичні характеристики вивільнення можна змінювати шляхом ВІДПОВІДНОГО підбору природи і КІЛЬКОСТІ ексципієнтів, що входить до складу обох шарів Однією З ОСНОВНИХ характеристик першого шару є те, що він швидко розпадається в МІСЦІ введення На відміну від цього, другий шар є біологічно нерозкладним Його матрикс є інертним в тому значенні, що він не вступає у взаємодію з навколишнім середовищем Матрикс другого шару зберігає свою фізичну і хімічну ЦІЛІСНІСТЬ протягом всього часу пролонгованого вивільнення діючої речовини, незалежно від зміни значень рН 55503 Оскільки перший шар дуже швидко розпадається при контакті з водним середовищем, таким, як фізіологічне середовище, легко зрозуміти, чому вивільнення першої діючої речовини є практично миттєвим У випадку другого шару, оскільки матрикс, який його складає, є шертним(вш не розпадається і не розбухає у водному середовищі), вивільнення другої діючої речовини відбувається внаслідок вилуговування і дифузії Навколишнє водне середовище поступово проникає в інертний пористий матрикс і потім поступово це водне середовище розчиняє діючу речовину, яка диспергована в інертному матриксі Оскільки механізм дифузії за своєю природою є повільним, то можна зрозуміти, чому в цьому випадку вивільнення діючої речовини є пролонгованим У той час як механізм розкладання першого шару взагалі не залежить або лише незначно залежить від природи діючої речовини, зрозуміло, що більший або менший ступінь гідрофільності діючої речовини другого шару може впливати на кінетичні характеристики вилуговування/дифузія Проте винахід не обмежений природою діючих речовин Кожний шар може містити різні ДІЮЧІ речовини Однак, ВІДПОВІДНО до конкретного варіанту втілення винаходу, перший і другий шари містять одну і ту ж діючу речовину Зокрема, ДІЮЧІ речовини можуть бути вибрані з будь-якої речовини з наступних груп(для позначення діючих речовин використані міжнародні незапатентовані назви) лікарські засоби, ефективні при астмі, такі, як 2-етоксиметил-4-(ЗН)-птеридшон і бронхолітичні засоби, такі, як теофілін, і/або деякі протизапальні агенти або антипстамінні препарати типу кетотифену, лікарські засоби, ефективні при лікуванні діабету і пов'язаних з ним показань неврологічного, нефролопчного, очного або васкулярноготипу Як приклад, можна навести метформін, пполіпідемічні агенти, такі, як фенофібрат або правастатин і антиатеросклеротичні агенти взагалі, лікарські засоби, ефективні при лікуванні алкоголізму, такі, як акампросат, периферичні аналгетики, наприклад, ПОХІДНІ параамшофенолу, такі, як парацетамол, саліційовані ПОХІДНІ, такі, як аспірин, дифлунізал, ПОХІДНІ пропюнової кислоти, такі, як ібупрофен, фенопрофен, кетопрофен, ПОХІДНІ амінохшоліну, такі, як флоктафенш, ПОХІДНІ піразолону, такі, як норамідопірин, центральні аналгетики, такі, як декстропоксифен, кодеїн, морфін, петидин, декстроморамід, бупренорфін, налбуфін, пентазоцин, антисмазматичні засоби, такі, як тиємоніум, дифемерин, флороглуцинол, тримебутин, пінаверіум, прифініум, нестероідні протизапальні засоби такі, як, наприклад ПОХІДНІ арилпролюнової кислоти, такі, як кетопрофен, ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен, алмінопрофен, тіапрофенова кислота/ ПОХІДНІ арилоцтової кислоти, такі, як диклофенак, фентіазак, ПОХІДНІ арилкарбонової кислоти, такі, як фенбуфен і етодолак, ПОХІДНІ антранілової кислоти або фенамати, такі, як ніфлумінова кислота і мефенамова кислота, ІНДОЛЬНІ ПОХІДНІ, такі, як індометацин і оксаме тацин, оксиками, такі, як піроксикам, теноксикам, піразолвмісні ПОХІДНІ, такі, як фенілбутазон, ПОХІДНІ індену, такі, як суліндак, стероїдні протизапальні засоби, такі, як, кортикоїди преднізонового, преднізолонового і метилпреднізолонового типу, антибіотики р-лактамового типу, такі, як пеніциліни, цефалоспоринового типу, такі, як цефуроксимаксетил, типу інгібіторів р-лактамази, такі, як клавуланова кислота, аміногликозидного типу, такі, як неоміцин, макролідного типу, такі, як спіраміцин, еритроміцин, тетрациклінового типу, такі, як МІНОЦИКЛІН і доксициклін, сульфамідного типу, такі, як сульфадіазин, хінолоновоготипу, такі, як пефлоксацин, протитуберкульозні засоби, такі, як ізоніазид, ріфампіцин, етамбутол, піразинамід, ПОЛІЄНОВІ протигрибкові агенти, такі, як амфотерицин В, ністатин, імідазолвмісні протигрибкові агенти, такі, як міконазол, кетоконазол, флуконазол, флуцитозин, грізеофульвін, антивірусні агенти, що відносяться до типу, що включає зідовудин, ацикловір, адамантан, такі, як рімантадин, амантадин Д мороксидин, р-адреноблокуючі засоби, такі, як ацебутолол, целіпролол, атенолол, бетаксолол, метопролол, бізопролол, пропанолол, надолол, тимолол, тертатолол, соталол, піндолол, пенбутолол, картеолол, оксипренолол, лабеталол, нітровані ПОХІДНІ, такі, як динітрат ізосорбіду, мононітрат ізосорбіду, тетранітрат пентаеритритилу, тетранітрат еритритилу, протианпнозні засоби типу сиднонімшу, такі, ЯК МОЛСИДОМІН І ЛІНСИДОМІН, кардіотонічні засоби, такі, як орципреналін, або, в альтернативному варіанті, типу дипталіну, такі, як дигоксин, диптоксин, сечогінні засоби, такі, як фуросемід, буметанід, клопамід, типутіазиду, такі, як пдрохлортіазид, ксіпамід, типутієнілової кислоти, такі, як індапамід, циклетанш, спіронолактон, канренон, амілорид, тріамтерон, інгібітори ферментів, що беруть участь в перетворенні, такі, як каптоприл, еналаприл, лізиноприл, періндоприл, хіпалаприл, раміприл, беназеприл, інгібітори кальцію, такі, як ніфедіпін, нікардіпін, нітрендіпін, дилтіазем, верапаміл, бепрідил, антиппертензивні засоби, такі, як рилменідин, клонідин, метилдопа, дипдралазин, празозин, ураДІПІЛ, МІНОКСИДІЛ, антиаритмічні засоби, такі, як ХІНІДІН, дизопі 55503 рамід, цибензолш, пропафенон, флекашід, априндін, надоксолол, мексилетин, бретиліум, амюдарон, антиішемічні засоби, такі, як нафтидрофурил, триметазидин, пентоксифилін, ніцерголін, буфломедил, дипдроерготоксин, дипдроергокристин, дипдроергокриптин, моксисиліт, раубазин, вінкамін, папаверин, нікотинова кислота, венотомічні засоби, такі, як вітамін Р, коректори гіпотензії, такі, як гептамінол, гормони, такі, як тиреоідні гормони типу левотироксину натрію, лікарські засоби, які стимулюють гастродуоденальну моторну функцію, такі, як цисаприд, домперидон, протиблювотні засоби, такі, як метоклопрамід, метопімазин, аліпразид, одансетрон, скополамін, противиразкові агенти, такі, як ранітидин, фамотидин, нізатидин, 'циметидин, омепразол, противиразкові засоби простагландинового типу, такі, як мізопростол, сукралфат, гідроксид алюмінію, антидіарейні засоби, такі, як лоперамід, дифеноксилат, лікарські засоби, які посилюють ріст бактеріальної флори і які посилюють зростання дріжджової флори, кишкові антисептики, такі, як нітрофуран, контрацептиви, такі, як остропрогестогени, антианемічні засоби, такі, як залізо, антипстамінні препарати, такі, як фенотіазин, вітаміни, такі, як тіамін, нікотинамід, піридоксин, біотин, аскорбінова кислота, ціанкобаламш, ретинол, холекальциферол, антиепілептичні засоби, такі, як валпронова кислота, фенітош, карбамазепін, етосукцимід, прогабід, вігабатрин, засоби від мігрені, такі, як оксеторон, індорамін, ерготамін, ПОХІДНІ ріжків жита, такі, як дипдроерготамш, метисерпд, трицикличні ПОХІДНІ, такі, як пізотифен, антикоагулянти, такі, як агенти, які перешкоджають прояву біологічної активності вітаміну К, засоби проти хвороби Паркінсона, такі, як леводопа, селеплин, лісурид, бромкриптин, біпериден, орфенадрин, проциклідин, тропатепін, скополамін, анксюлітичні засобі, які є похідними бензодіазепінів, такті, як клотіазепам, тофісопам, оксазепам, алпразолам, лоразепам, бромазепам, празепам, буспірон, алпідем, пдроксизин, мепробамат, фебарбамат, антидепресанти, такі, як хінупрамш, десипрамін, іміпрамш, кломіпрамш, амітриптилін, вілоксазин, амінептин, флувоксамін, флуоксетин, тіанептин, оксафлозан, мапротилін, міансерин, тразодон, медифоксамш, толоксатон, IMAOs, ГІПНОТИЧНІ засоби, такі, як зопіклон, золпідем і ПОХІДНІ бензодіазепіну, такі, як флунітразепам, нітразепам, тріазолам, ПОХІДНІ фенотіазину, такі, як ніапразин, доксиламш, ПОХІДНІ барбітурату, такі, як бутобарбітал, амобарбітал, фенобарбітал, засоби, які нормалізують функцію тимуса, такі, як ЛІТІЙ, вальпромід/ нейролептики, такі, як тюксантен, пімозид, локсапін, карпіпрамш, ПОХІДНІ фенотіазину, такі, як хлорпромазин, тюрідазин, флуфеназин, ПОХІДНІ 8 бутирофенону, такі, як галоперидол, пенфлуридол, піпамперон, бенперидол, ПОХІДНІ бензаміду, такі, як сульпірид, амісульпірид, тіаприд, сультоприд, антиметаболіти, такі, як метотрексат, меркаптопурин, флуороурацил, цитарабін, пдроксосечовина, аспарапназа, алкілувальні агенти, такі, як бусулфан, піпоброман, прокарбазин, азотовмісні ПОХІДНІ,гірчиці, такі, як хлорамбуцил, циклофосфамід, естрамустин, мелфалан, ломустин, фотемустин, протиракові стероїди, такі, як метоксипрогестерон, гестонорон, норетистерон, діетилстилбестрол, діенестрол, і більш загальний клас пептидів, які мають терапевтичну активність Як діюча речовина також може бути вибрана фармацевтичне прийнятна сіль будь-яких з перерахованих вище діючих речовин, що здатна утворювати солі Вміст ДІЮЧОЇ речовини в першому шарі повинен визначатися залежно від патологи, що підлягає лікуванню Цей вміст може бути високим, можливо, щоб вміст діючої речовини складав до 99% в перерахунку на загальну масу першого шару, наприклад, від 1 до 99,0мас %, переважно від 85 до 95мас % в перерахунку на загальну масу першого шару Другий шар може містити до 98,5мас % діючої речовини, наприклад, від 1 до 95мас %, ще більш переважно від 60 до 80% Численні композиції з дуже швидким вивільненням ВІДОМІ в даній галузі і тому фахівці в даній галузі можуть легко приготувати перший шар Фахівці в даній галузі можуть вибрати, зокрема, компоненти першого шару так, щоб гарантувати швидкий його розпад при контакті з водою або з фізіологічними середовищами Наприклад, відомо, що в цей тип шару можна вводити розпушувач — речовину, роль якої полягає в здатності спричиняти руйнування таблетки в присутності води або фізіологічних середовищ Ці розпушувачі, як правило, вводять в цей шар в КІЛЬКОСТІ від 0 до 15мас%, переважно від 2 до 5мас % Прикладами таких розпушувачів є альпнова кислота, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, безводний колоїдний двоокис кремнію, кроскармелоза натрію, кросповідон, гуарова камедь, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, полакрилін калію, целюлоза, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, альгінат натрію, натрійгліколят крохмалю, крохмаль і шипучі суміші, розпушуюча дій яких відома в даній галузі Шипучі суміші є частиною сполук, які здатні швидко спричиняти руйнування першого шару, особливо, коли останній контактує з кислотами шлункового соку Ці суміші, як правило, містять карбонати або бікарбонати лужного металу або лужноземельного металу або гліцинкарбонат натрію У шар з дуже швидким вивільненням можуть бути введені ІНШІ добавки, такі, як розріджувачі, зв'язувальні агенти, замаслювачі, антиоксиданти, барвники, підсолоджувальні речовини, коригенти і підкислювачі, змочувальні агенти, пдрофілізуючі 55503 агенти, такі, як сорбіт і циклодекстрини, агенти для регулювання осмотичного тиску, такі, як маніт, речовини для корекції значення рН, стабілізуючі агенти, такі, яктрегалоза і маніт, адсорбуючі речовини, хелатуючі агенти і пасиватори, і СТІЙКІ ДО ДІЇ шлункових соків ексципієнти для утворення плівкового покриття типу ацетилфталату целюлози і поліметакрилатів Як приклад, може бути вибраний будь-який один з наступних розріджувачів карбонат кальцію, сульфат кальцію, сахароза, декстрати, декстрин, декстроза, дипдрат дикальційфосфату, каолін, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сорбіт, крохмаль, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, тальк, трикальційфосфат і лактоза, або, як альтернативний варіант, комбінація цих речовин Із зв'язувальних речовин потрібно навести гуміарабік, трагакантову камедь, гуарову камедь, альпнову кислоту, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, декстрин, желатин, пдроксіетилцелюлозу, пдроксипропілцелюлозу, рідку глюкозу, силікат магнію і алюмінію, мальтодекстрин, повідон, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, крохмаль і зеїн Замаслювачі — це сприяючі ковзанню речовини(такі, як безводний колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, силікат магнію, целюлоза, крохмаль, тальк або трикальційфосфат) або в альтернативному варіанті агенти, які сприяють наданню антифрикційних властивостей(такі, як стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, пдрогенізовані рослинні олії, парафін, стеарат магнію, поліетиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, фумарова кислота, стеаринова кислота або стеарат цинку і тальк) Як приклад антиоксидантів, фахівці можуть вибрати будь-який з таких сполук аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, фумаровую кислоту, пропілгалат, аскорбат натрію і метабісульфіт натрію, альфа-токоферол, яблучну кислоту, третбутил-4-метоксифенол(ВНА) і ВТН Кращими змочувальними речовинами є докусат натрію і лаурилсульфат натрію, які є анюногенними поверхнево-активними речовинами, бензалконійлорид, бензетоній хлорид і цетримід, які є катюногенними поверхнево-активними речовинами/ гліцерилмоноолеат, ефіри жирних кислот і полюксіетиленсорбітану, ПОЛІВІНІЛОВИХ спиртів) і сорбітанів, які є неюногенними поверхневоактивними речовинами З регуляторів рН ВІДОМІ підкислювальні агенти типу, наприклад, лимонної кислоти, соляної кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, а також підлуговувальні агенти типу, наприклад, моноетаноламіну, діетаноламшу і триетаноламшу, цитрату натрію, бікарбонату натрію, дипдрату цитрату натрію Прикладами адсорбуючих речовин є бентоніт, безводний колоїдний двоокис кремнію, каолін, силікат магнію і алюмінію, мікрокристалічна целюлоза і целюлоза Як хелатуючі агенти і пасиватори можуть застосовуватися моногідрат лимонної кислоти, еде 10 това кислота, динатріфосфат, первинний кислий фосфат натрію, цитрат калію, винна кислота і дипдрат цитрату натрію КІЛЬКОСТІ ЦИХ добавок відповідають таким, які звичайно застосовується в даній галузі Як правило, зв'язувальна речовина може складати від 0,5 до 2 мас %, найкраще від 2 до 5мас % в перерахунку на масу першого шару Замаслювачі переважно входять до складу першого шару в КІЛЬКОСТІ ВІД 0,01 до Юмас % Як правило, КІЛЬКІСТЬ стійких до дії шлункових соків ексципієнтів, призначених для утворення плівкового покриття, змінюється від 0,5 до 9мас % Потрібно зазначити, що всі вище перелічені добавки, крім розпушувачів, також можуть входити в аналогічних пропорціях до складу шару з пролонгованим вивільненням Крім того, шар з пролонгованим вивільненням може містити розріджувачі, вибрані з групи, що включає гліцерилпальмітостеарат, пдрогенізовані рослинні олії, поліметакрилати, хлорид калію і хлорид натрію Крім того, в шар з пролонгованим вивільненням можуть входити зв'язувальні речовини, такі, як карбомер, етилцелюлоза, пдрогенізовані рослинні олії, пдроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза і поліметакрилати Але основними компонентами другого шару з пролонгованим вивільненням є полімерні матеріали, які зумовлюють його інертні і біологічно нерозкладні властивості ВІДПОВІДНО ДО винаходу, полімерними матеріалами, що розглядаються, є нерозчинні у воді(але які не створюють гелю при зануренні у водне середовище) полімери або сополімери, які виводяться організмом в інтактній формі Ці полімери можуть виконувати роль зв'язувальної речовини в композиції другого шару Такі матеріали, зокрема, представлені полівінілхлоридами, сополімерами вінілацетату і вінілхлориду, сополімерами акрилонітрилу і вшіліденхлориду, полідиметилсилоксанами і сополімерами, які отримані з (мет)акрилових кислот Сополімери, які отримані з (мет)акрилових кислот, включають сополімери похідних метакриловоі кислоти і сополімери похідних акрилової кислоти і похідних метакрилової кислоти Як ПОХІДНІ (мет)акрилових кислоти найкращими є ефіри ВІДПОВІДНО ДО кращого варіанту здійснення винаходу, біологічно нерозкладний інертний полімерний матеріал вибирають з групи, що включає сополімери етилакрилату і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метил акрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилметакрилату, сополімери метакрилової кислоти і етилакрилату, сополімери метакрилової кислоти і метилметакрилату ВІДПОВІДНО ДО винаходу "етиламоній" означає радикал, вибраний з групи, що включає амонюетил, Сі-С4алкіламонюетил, ди-Сг С4алкіламонюетіл і три-Сі-С4алкіламонюетил Переважно етиламоній означає триметиламонюетильний радикал Такі продукти надходять в продаж, наприклад, від компанії Rohm 11 Потрібно також навести лише для довідки, що сополімери Eudragit RL ЗО D®, Eudragit RS ЗО D® Eudragit RL PO® Eudragit RS PO®, Eudragit RL 12 5®*, Eudragit RS 12 5® Eudragit RL 100® і Eudraщ git RS 100 , які є сополімерами ефірів акрилової кислоти і ефірів метакрилової кислоти з низьким вмістом амонійних груп Ці полімери несуть як повторювану ланку -сн2=0 С—О 0R 2 сн2 н2с— СНз де R-i, означає атом, водню або метильну групу і R2 означає метильную або етильную групу, сополімер Eudragit NE ЗО D®, який є нейтральним сополімером етилакрилату і метилметакрилату, в якому повторювана ланка має формулу -сно ОС2Н5 ОСНз сополімери Eudragit L ЗО D-55 і Eudragit L10055®, які є сополімерами метакрилової кислоти і етилакрилату, в яких повторювана ланка має формулу СНз . —CJfc СН 2 —СН А—о г ОН ОС2Н5 сополімери Eudragit L 100 , Eudragit L 12 5 , Eudragit S 100®, і Eudragit S 12 5®, які є сополімерами метакрилової кислоти і метилметакрилату, в яких повторювана ланка має формулу СНз СН2 ОН ОСН3 З цих сополімерів найкращим виявився сополімер NE ЗО D® Загалом, застосування сополімерів ефіру метакрилової кислоти і ефіру акрилової кислоти є кращим для будь-якого типу інертного матриксу Молекулярна маса застосовуваного полімерного матеріалу може змінюватися в широких межах залежно від природи мономерів, що входять в цей матеріал 55503 12 Утому випадку, коли сополімери отримують з вказаних вище акрилової і/або метакрилової кислоти, середня молекулярна маса знаходиться в діапазоні від 100000 до 1000000, краще від 130000 до 800000 Доцільно, щоб КІЛЬКІСТЬ Інертних полімерних матеріалів не перевищувала 25% від загальної маси другого шару, але не складала менше 1% від загальної маси цього шару Краще, щоб КІЛЬКІСТЬ полімерних матеріалів складала від 2,5% до 12% від загальної маси другого шару На всю таблетку може бути нанесене покриття з стійкої до дії шлункових соків або ентеросолюбильної полімерної плівки, внаслідок чого діюча речовина вивільняється тільки в дванадцятипалій кишці Як правило, полімерні речовини, що застосовуються для одержання стійкої до дії шлункових соків системи, є ацетофталат делюлози, ацетопропюнат целюлози, тримелітат целюлози або полімери або сополімери (мет)акрилових кислот Таблетки ВІДПОВІДНО до винаходу, як правило, отримують способом, що передбачає стадії грануляції з подальшим пресуванням Більш конкретно, спосіб отримання, який є об'єктом винаходу, передбачає такі стадії а) одержання гранулята першої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї першої діючої речовини, розпушувача і однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для дуже швидкого вивільнення цієї діючої речовини, б) одержання гранулята другої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї другої діючої речовини, з одного або декількох біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів і з однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для, пролонгованого вивільнення цієї діючої речовини, в) об'єднання шляхом пресування добре відомим способом двох типів гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б) так, щоб отримати таблетки, в яких перший шар, що дозволяє здійснювати дуже швидке вивільнення, отримують пресуванням гранулята, отриманого на стадії а), і в яких є другий шар, що контактує з першим шаром, цей другий шар отримують пресуванням гранулята з Пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б) Перша стадія(стадія а) ) служить для одержання гранулята, основою якого є перша діюча речовина, ця стадія після пресування дозволяє отримати перший шар, позначений як шар з дуже швидким вивільненням Друга стадія(стадія б)) служить для одержання гранулята, основою якого є ця ж діюча речовина або інша діюча речовина, ця стадія після пресування дозволяє отримати другий шар, позначений як шар з пролонгованим вивільненням Складовими цього шару є продукти, що входять в склад описаного вище біологічно нерозкладного інертного полімерного матриксу Стадія в) служить для одержання таблетки шляхом послідовного пресування гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б) Стадії а) і б) передбачають грануляцію порошкоподібних форм аморфних або кристалічних час 14 13 55503 тинок Цю грануляцію проводять добре відомим містять концентричні шари, ця стадія передбачає способом, наприклад, способом вологої грануля(І) пресування в першій камері для пресування ції всього гранулята з пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б), для одержання ядра табСпосіб грануляції передбачає п'ять основних летки, (II) пресування у другій камері для пресустадій (1) змішування різних складових в сухому вання частини, переважно 50мас % гранулята з вигляді, (II) змочування, (III) відповідна грануляція, дуже швидким вивільненням, отриманого вище на (IV) сушка і потім (V) розділення за розмірами стадії a), (III) введення у Другу камеру для пресуЗмішування в сухому вигляді є змішуванням вання і регулювання положення ядер таблеток, порошкоподібних ексципієнтів, що входять до отриманих вище на стадії (І), (IV) застосування складу гранулята острожного пресування з центруванням ядра в цій Зволоження полягає в додаванні до порошкодругій камері для пресування, (V) додавання часподібної суміші різних складових, змочувальної тини гранулята, що залишилася з дуже швидким рідини, яка може бути водою, Сі-С4алканолом,вивільненням у другу камеру для грануляції, і (VI) водним розчином зв'язувальної речовини або спільне пресування гранулята з дуже швидким спиртовим розчином зв'язувальної речовини ВІДвивільненням з таблеткою, отриманою вище на ПОВІДНО до винаходу, поняття "спиртовий розчин стадії (IV) зв'язувальної речовини" включає як спиртові, так і водно-спиртові розчини, в яких розчинник є суміПри приготуванні двошарових таблеток, що шшю одного або декількох Сі-С4алканолів або містять паралельні шари, стадія в) передбачає (І) сумішшю води і одного або декількох d острожне пресування всього гранулята з пролонС4алканолів Кращим Сі-С4алканолом є ізопропагованим вивільненням в камері для пресування, а нол Процес здійснюють в МІСИЛЬНІЙ машині, в потім (II) додавання всього гранулята з дуже швизмішувачі планетарного типу, в чані для змішувандким вивільненням в цю камеру для пресування і ня, в міксері видавлюючого або вихрового типу регулювання його положення на таблетці, яка або в змішувачі-грануляторі швидкого типу отримана вище на стадії (І), і (III) кінцеву стадію пресування таблетки На стадії а) прийнятною змочувальною рідиною є вода, Сі-С4алканол, водний розчин зв'язуВІДНОСНІ пропорції гранулята з дуже швидким вальної речовини або спиртовий розчин зв'язувавивільненням і з пролонгованим вивільненням не льної речовини, як він визначений вище, і який мають вирішального значення ВІДПОВІДНО ДО виназвичайно рекомендується для застосування в даходу ній галузі Таблетки, ВІДПОВІДНО до винаходу, можуть На стадії б) як змочувальна рідина можна вивводитися оральним або вапнальним шляхом користати водну дисперсію або органічний розчин Вони дають можливість дуже швидко вивільнятися біологічно нерозкладного(их) полімерного(их) мапершій ДІЮЧІЙ речовині, а потім вивільнення другої теріалу(ів) При цьому отримують більш гомогендіючої речовини, яке необов'язково ідентична пений розподіл матриксу Під поняттям "органічний ршій, відбувається протягом від 2 до 12год розчин" в контексті винаходу потрібно розуміти Багатошарові таблетки, ВІДПОВІДНО ДО винахорозчин біологічно нерозкладного(их) полімерноду, є найкращими, оскільки спосіб їх одержання є го(их) матеріалу(ів) в органічному розчиннику, який простим, а ексципієнти, що входять до їх складу, є є або сумішшю одного або декількох d в продажі Крім того, при їх виготовленні можна С4алканолів, або сумішшю одного або декільшляхом ВІДПОВІДНОГО підбору біологічно нерозклакох (С1-С4Лалкіл) (Сі-С4алкіл) кетонів і одного або дних інертних полімерних матеріалів змінювати декількох Сі-С4алканолів ВІДПОВІДНО ДО винаходу, профілі розчинення в дуже великому діапазоні і з кращим Сі-С4алканолом є ізопропанол Аналогічно високою точністю залежно від потреб до цього, коли використовують суміш кетону(ів) і ВІДПОВІДНО ДО кращого варіанту здійснення спирту(ів), кращими є ізопропанол і ацетон винаходу, застосовують полімерні матеріали, що належать до серії Eudragit, яка надходить в проКоли полімерним матеріалом є сополімер, даж від компанії Rohm, ці матеріали є сополімераотриманий на основі акрилової і/або метакрилової ми, отримані з метакрилової і/або акрилової кискислоти, дисперсія або розчин краще повинні мати лоти Завдяки різноманітності властивостей цих в'язкість ВІД 10 ДО ЗООмПа С, найкраще від 15 до сополімерів, можна змінювати профіль вивільнен200мПа с ня діючих речовин ВІДПОВІДНО ДО кращого варіанту здійснення винаходу, розділення за розмірами здійснюють, Крім того, ці сополімери надають отриманим пропускаючи продукт через сито з розміром пор таблеткам дуже високу МІСТКІСТЬ ВІДНОСНО КОМПОвід 0,5 до 1,5мм, краще від 0,8 до 1,5мм ЗИЦІІ(МОЖЛИВІСТЬ вводити високі рівні діючих речовин) і здатність до пресування Кращий розмір пор, який використовується на кожній з стадій а) і б), становить 1,25мм Вибір таких сополімерів, крім того, визначає можливість здійснювати нанесення плівкового поПроте винахід не обмежений використанням криття на таблетки, які виготовлені з використанспособу вологої грануляції Так, фахівці в даній ням як ексципієнтів матеріалів типу Eudragit, для галузі також можуть застосовувати ІНШІ існуючі одержання стійкого до дії шлункових соків покритспособи грануляції, такі, як спосіб сухої грануляції тя Остання стадія(стадія в)) служить для одержання таблетки Об'єднання гранулятів проводять З іншого боку, ці сополімери абсолютно інертні загальноприйнятим способом, використовуючи відносно організму, що гарантує вивільнення діюгрануляти, отримані на стадіях а) і б) чої речовини незалежно від впливу на цей процес організму(і, зокрема зміни значень рН), внаслідок При приготуванні двошарових таблеток, що 16 15 55503 чого досягається надійність, безпека, якість, відПотім поступово в суміш вводять як змочуватворюваність і краща переносимість впливів при льну рідину Eudragit NE ЗО D®, яка є водною дисвведенні таблеток ВІДПОВІДНО ДО винаходу персією нейтрального сополімеру етилакрилату і метилметакрилату При необхідності додають Наведені в тексті приклади подані для кращої очищену воду для одержання правильно оформілюстрації винаходу При цьому, використовуються лених гранул, що мають агломерати Потім гранупосилання на наведені нижче креслення 1 і 2 лят сушать в псевдозрідженому повітряному шарі і Приклад 1 розподіляють за розміром за допомогою сита з а) Одержання і композиція гранулята з дуже розміром пор 1,25мм Потім З отриманим вище швидким вивільненням гранулятом перемішують протягом 40с із замасДіючою речовиною є 2-етоксиметил-4(ЗН)лювачами(тальк і стеарат магнію) птеридшон, який нижче позначений як ЕМП Для одержання гранулята з дуже швидким вив) Одержання таблеток, що містять концентвільненням, позначеного нижче як GLI-1, викорисричні шари, і так званих таблеток з паралельними товують такі компоненти, які взяті у вказаних нижшарами че співвідношеннях в перерахунку на масу Описані нижче таблетки А - Г, що мають параЕМП 94,12% лельні шари, отримують ВІДПОВІДНО до таких стадій з використанням таблетувальної машини, забезПолівшілпіролідон ЗО 2,94% печеної яйцеподібним пресом-формою, шляхом зшита карбоксиметил целюлоза 2,94% (I) острожного пресування в камері для пресувсього 100,00% вання всього гранулята з пролонгованим вивільДіючу речовину, полівшілпіролідон ЗО і карбокненням з прикладу 16), і симетил целлюлозу вводять в змішувач(II) і додавання в цю ж камеру для пресування гранулятор для змішування протягом Зхв всього гранулята з дуже швидким вивільненням з прикладу 1а) на таблетку, отриману на стадії (І), і Потім В змішувач-гранулятор вводять змочувальну рідину, тобто воду з встановленим осмоти(III) подальшого пресування всієї суміші, що чним тиском, до того часу, поки не отримують праскладається з гранулята з дуже швидким вивільвильно оформлені гранули і агломерати Потім ненням з прикладу 1а) і таблетки, отриманої вище весь продукт сушать(сушильна піч або в псевдо на стадії (І) зрідженому повітряному шарі) і розподіляють за Описані нижче таблетки Д, що містять конценрозміром за допомогою сита з розміром пор тричні шари, отримують ВІДПОВІДНО ДО таких на1,25мм ступних стадій б) Одержання і композиція гранулята з проло(а) пресування в першій камері для пресуваннгованим вивільненням ня всього гранулята з пролонгованим вивільненням з прикладу 16) для одержання ядра таблетки, Використовують таку ж діючу речовину, як і в прикладі 1 (б) пресування у другій камері для пресування Застосований біологічно нерозклад полімерчастини(приблизно половини) гранулята з дуже ний матеріал, який є Eudragit NE ЗО D®, що надхошвидким вивільненням з прикладу 1а), дить в продаж від компанії Rohm (в) перенесення таблетки, отриманої на стадії (а), у другу камеру для пресування/ Для одержання гранулята з пролонгованим вивільненням, позначеного нижче як GLP-1, вико(г) застосування острожного пресування з ристовують такі компоненти, взяті у вказаних нижцентруванням таблетки, отриманої на стадії (а), у че співвідношеннях в перерахунку на масу другій камері для пресування, ЕМП, 71,7% (д) додавання частини гранулята, що залишиТонкоподрібнена порошкоподібна лалася, з дуже швидким вивільненням з прикладу ктоза 17,20% 1 а) у другу камеру для пресування і Eudragit NE ЗО D® 8,80% (є) спільне пресування гранулята з дуже швиТальк 1,10% дким вивільненням з прикладу 1а) і таблетки, стеарат магнію 1,202% отриманої вище на стадії (г) всього 100,0% У наведеній нижче таблиці 1 наведені дані для Діючу речовину і лактозу вводять в змішувачкожної таблетки про ВІДНОСНІ КІЛЬКОСТІ використагранулятор для змішування протягом Зхв них гранулятів Таблиця 1 Таблетка (позначення) А Б В Г Д К-сть GLI грануляту, (мг) 425,0 531,2 318,7 318,7 531,2 Приклад 2 Профілі розчинення таблеток, виготовлених ВІДПОВІДНО до способу, який описаний в прикладі 1 Профілі розчинення таблеток, виготовлених К-сть GLP гранулята 558,0 697 5 976,3 697,5 558,0 Маса однієї таблетки, (мг) 983,0 1228,7 1295,0 1016,2 1089,2 ВІДПОВІДНО до способу, який описаний в попередньому прикладі, визначають за допомогою УФспектрометрм Таблетки, які підлягають тестуванню, при 37°С 18 17 55503 вносять в реаісгор, забезпечений системою для ЩІЛЬНІСТЮ контрольного розчину діючої речовини, регулювання температури і ефеїсгивною системою тобто ЕМТ, з відомою концентрацією Шляхом для перемішування, в який заздалегідь завантапростого розрахунку можна визначити загальну жено 1л води з встановленим осмотичним тиском КІЛЬКІСТЬ діючої речовини, що вивільнилася в реакторі до моменту часу t Профіль розчинення для Під час всього експерименту температуру в таблетки, що тестується, отримують, будуючи реакторі підтримують на рівні 37°С графік залежності розрахованих кількостей діючої Через певні проміжки часу, t, відбирають зразречовини, у вигляді функції від часу збору ки середовища, що містяться в реакторі, їх фільтрують через фільтр з розміром пор 0,48мкм і анаНа наведених нижче кресленнях 1 і 2 показані лізують за допомогою УФ-спектрометрм профілі розчинення, отримані для описаних вище таблеток А - Д Умови проведення аналізу за допомогою УФспектрометрм Оптичну ЩІЛЬНІСТЬ відібраних зразПриклад З ків, які розведені відомим об'ємом води з встановДотримуючись описаного в прикладі 1 спосоленим осмотичним тиском, вимірюють при 313нм бу, отримують таблетки Е-І які містять паралельні шари, склад яких наведений в таблиці 2 КІЛЬКІСТЬ ДІЮЧОЇ речовини, яка присутня в зразку, q, визначають шляхом порівняння з оптичною Таблиця 2 Таблетка (позначення) Е Ж 3 І Тип гранулята з дуже швидким вивільнення GLI-2 GLI-2 GLI-2 GLI-2 К-сть гранулята з К-сть грануляту проТип гранулята з пролондуже швидким вивілонгованим вивільгованим вивільненням льненням, (мг) ненням, (мг) 327, 9 GLP-2 836,8 546, 4 GLP-3 697,35 327,9 GLP-4 697,35 437, 15 GLP-4 557,9 Склад гранулятів з дуже швидким вивільненням, тобто GLI-2, наведений нижче ЕМП 91,5 Полившілпіролидон ЗО 4,0 Зшита карбоксиметилцелюлоза 4,0 Стеарат магнію 0,5 Всього 100, 0 Ці грануляти одержують ВІДПОВІДНО до способу, описаному в прикладі 1а) Склади гранулятів з пролонгованим вивільненням наведені нижче GLP-2 ЕМП 71,7 Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 16,0 Eudragit RSPO 10,0 Тальк 1,1 Стеарат магнію 1,2 Всього 100,0 GLP-3 ЕМП 71.7 Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 17,2 Eudragit RS30D 8,8 Тальк 1,1 Стеарат магнію 1,2 Всього 100,0 GLP-4 ЕМП 71,7 Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 17,2 Eudragit RS30D Тальк 1,1 Стеарат магнію 1,2 Всього 100,0 Ці грануляти отримують ВІДПОВІДНО ДО способу, який описаний в прикладі 16) Приклад 4 Криві розчинення для таблеток Е -1 отримують із графіків, ВІДПОВІДНО до способу, який описаний в прикладі 2, Ці криві представлені на кресленнях 3 - 6 20 55503 19 10 20 1 0 -r 00 О Таблетка А Таблетка Г Таблетка Д 8 7 900 S ФіГ.6 Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 6