Спосіб одержання кетиміну (варіанти) та спосіб одержання сертраліну (варіанти)

1 Спосіб одержання І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл)3,4-дипдро-1 (2Н)-нафталініліден]метанамшу II NCH, 2 Спосіб за п 1, де кетимшовий продукт формули II, який одержують в такій реакції, пдрогенізують з утворенням суміші рацемічного цис-сертраліну і рацемічного транс-сертраліну 3 Спосіб одержання оптично чистого (+) енантюмера І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1 (2Н)нафталшіліден]метанамшу IIі NCH. ІГ або оптично збагаченої (+) суміші (+) і (-) енантюмерів цієї ж сполуки, ВІДПОВІДНО, ЩО включає взаємодію оптично чистого (+) енантюмера 4(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1 (2Н)-нафталшону Г О О о ю ю ю що включає взаємодію 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дипдро-1(2Н)-нафталінону І О Г з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (Сі-Сє) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 55°С, і в якому монометиламш розчинний або оптично збагаченої (+) суміші (+) і (-) енантюмерів цієї ж сполуки, ВІДПОВІДНО, з монометиламіном в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сє) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 55°С, і в якому монометиламш розчинний 4 Спосіб за п 3, де оптично чистий або збагачений оптичними ізомерами (+) кетимшовий продукт 55504 формули IIі або збагачену оптичними ізомерами (+) суміш (+) і (-) енантюмерів цієї ж сполуки, яка утворюється в такій реакції, пдрогенізують, щоб отримати оптично чисту (+) суміш цис(+)сертралшу і транс(+)сертралшу або збагачену оптичними ізомерами (+) суміш цис(+)сертралшу, транс(+)сертралшу, цис()сертралшу і транс(-)сертраліну 5 Спосіб за п 1, де використовують надлишок монометиламіну відносно тетралонового початкового матеріалу 6 Спосіб за п 1, де реакцію проводять при температурі в діапазоні приблизно від 50°С до 120°С і тиску в межах приблизно від атмосферного тиску до 100 псі (680 кПа) 7 Спосіб за п 1, де розчинник вибирають з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, нбутанолу, т-бутанолу, фенолу і бензилового спирту 8 Спосіб за п 1, де розчинником є метанол 9 Спосіб за п 1, де розчинником є ізопропанол 10 Спосіб за п 1, де розчинником є н-пропанол 11 Спосіб за п 1, де розчинником є етанол 12 Спосіб за п 2, де кетимшовий продукт формули II пдрогенізують in situ в тому ж спирті, в якому він був утворений, щоб одержати суміш рацемічного цис-сертраліну і рацемічного транс-сертраліну 13 Спосіб за п 3, де використовують надлишок монометиламіну відносно оптично активного тетралонового початкового матеріалу 14 Спосіб за п 3, де реакцію проводять при температурі в діапазоні приблизно від 50°С до 120°С і тиску в межах приблизно від атмосферного тиску до 100 псі (680 кПа) 15 Спосіб за п 3, де розчинник вибирають з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н бутанолу, т-бутанолу, фенолу і бензилового спирту 16 Спосіб за п 3, де розчинником є метанол 17 Спосіб за п 3, де розчинником є ізопропанол 18 Спосіб за п 3, де розчинником є н-пропанол 19 Спосіб за п 3, де розчинником є етанол 20 Спосіб за п 4, де кетимшовий продукт формули IIі пдрогенізують in situ в тому ж спирті, в якому він був утворений, щоб одержати оптично чисту суміш цис(+)сертралшу і транс(+)сертралшу або збагачену оптичними ізомерами (+) суміш цис(+)сертралшу, транс(+)сертраліну, цис()сертралшу і транс(-)сертраліну 21 Спосіб одержання суміші рацемічного циссертраліну і рацемічного транс-сертраліну, що включає взаємодію сполуки формули І, яка описана в п 1, з монометиламіном, газоподібним воднем і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сє) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 55°С, і в якому монометиламш розчинний 22 Спосіб одержання оптично чистої (+) суміші цис(+)сертралшу і транс(+)сертралшу або збагаченої оптичними ізомерами (+) суміші цис(+)сертралшу, транс(+)сертралшу, цис()сертралшу і транс(-)сертралшу, що включає реакцію сполуки формули Г, яка описана в п 3, з монометиламіном, газоподібним воднем і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сє) ланцюгом та інших спиртів, що мають в умовах реакції таку точку кипіння, яка вище приблизно 55°С, і в якому монометиламш розчинний Винахід відноситься до нового спрощеного способу отримання відомої сполуки - кетимшу Точніше, винахід відноситься до синтезу N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1 (2Н)нафталшіліден]метанамшу, вирішальної проміжної сполуки при утворенні цис-(13)(43)-І\І-метил-4(3,4дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрапдро- 1-нафталшамшу (сертралшу) Гідрохлорид сертралшу є активним інгредієнтом в антидепресанті Zoloft Спосіб, що найбільш широко використовується для комерційного отримання N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу, що приводить до цис-(13)(43)[-Нметил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрапдро-1 нафталшамшу (сертралшу), включає реакцію конденсації 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1(2Н)нафталшону з монометиламіном, яка каталізується чотирьоххлористим титаном, як описано W R Welch, Jr et al , в Патенті США №4536518 і в Journal of Medical Chemistry, Vol 27, №11, p 1508, 1984 Однак, проблема безпеки (внаслідок високої реактивності з водою) і небезпечні побічні продукти (а саме, двоокис титана, гідрохлорид монометиламіну), пов'язана із застосуванням чотирьоххлористого титана, спонукають до розгляду альтернативних агентів дегідратації, щоб виключити утворення небезпечних побічних продуктів Переваги, пов'язані з усуненням утворення твердих побічних продуктів, включають не тільки підвищену безпеку, але також збільшену продуктивність, зумовлену виключенням необхідності фільтрування побічних продуктів з реакційної суміші Спосіб фільтрування двоокису титана і пдрохлориду монометиламіну на звичайних комерційне доступних розділових пристроях є дуже тривалим Альтернативний спосіб для N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу описують в Патенті США №4855500 J С Spavins, в якому використовують депдратуючі властивості молекулярних сит ВІДПОВІДНИХ меш, щоб посилити реакцію конденсації між 4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1(2Н)-нафталшону і монометиламіну Молекулярні сита ВІДПОВІДНОГО типу (особливо, сита, що мають розмір приблизно З Ангстрема) контактують in situ з сумішшю 4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1(2Н)-нафталшону і монометиламіну і поглинають воду, утворену в реакції конденсації Як тільки реакція конденсації в основному завершується з утворенням N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу, насичені водою молекулярні сита необхідно ВІДДІЛИТИ фільтруванням від продукту, що містить розчин, до виділення кетимшового продукту Крім того, якщо використані сита будуть 55504 використовувати повторно, їх потрібно регенерувати Спосіб даного винаходу представляє новий і корисний шлях синтезу І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дипдро1(2Н)нафталініліден-]метанамшу, який, як відомо, є корисною проміжною сполукою в синтезі сертраліну Цей новий спосіб включає реакцію конденсації між 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1 (2Н)-нафталшоном і монометиламіном в такому розчиннику, як алканол або суміш двох, або більше алканолів Природа розчинника і розчинність І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дипдро 1 (2Н)нафталшіліден-)метанамшу в розчиннику є такими, що реакційна рівновага сприятливо зсувається у бік кетимшового продукту, а саме, N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро 1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу Таким чином, отримують бажаний кетимін з прийнятною мірою чистоти і високим виходом без додання гетерогенного каталізатора такого як, наприклад молекулярні сита Тому цей новий, одностадійний шлях синтезу N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4дипдро-1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу з 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дипдро-1 (2Н)-нафталшону позбавлений описаних вище недоліків, притаманних способу із застосуванням чотирьоххлористого титана Крім того, усунена необхідність додання депдратуючого агента (наприклад, чотирьоххлористого титана або молекулярних сит або інших добавок, що посилюють дегідратацію), що було пов'язано з подальшим видаленням побічних продуктів або використаних сит з суміші завершеної реакції Цей винахід відноситься до способу отримання І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл) -3, 4-дипдро 1 (2Н)нафталшіліден-]метанаміну, зображеного нижче, NCH, що включає реакцію 4-(3,4-дихлорфеніл) -3, 4дипдро-1 (2Н)-нафталшону, зображену нижче і що згадується в описі як "тетралон", о мін Прикладами придатних для використання в способах даного винаходу розчинників є бензиловий спирт, фенол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, т-бутанол, ізобутанол, н-бутанол і метанол Переважними розчинниками для застосування в способах цього винаходу є вищеописані спирти, що характеризуються тиском пару, який при умовах реакції становить приблизно 1 атмосферу або нижче Особливий аспект даного винаходу стосується вищеописаного способу, в якому утворений кетиміновий продукт формули II пдрогенізують з утворенням суміші рацемічного цис-сертраліну і рацемічного транс-сертраліну Терміни "сертралін" і "цис(+)сертралш", що використовуються в описі, обидва відносяться до цис-(13)(43)-М-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4тетрапдро-1 -нафталінамшу Термін 'транс(+) сертралін" що використовується в описі, відноситься до TpaHC-(1R)(4S)-Nметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4тетрапдро-1нафталінамшу Термін "цис (-) сертралін", що використовується в описі, означає цис-(1Р)(4Р,) -ІЧ-метил-4- (3,4дихлорфеніл) -1, 2, 3, 4-тетрапдро-1-нафталінамш Термін "транс (-) сертралін", що використовується в описі, означає TpaHC-(1S)(4R)-N-MeTnn-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрапдро-1нафталінамш Термін "рацемічний цис сертралін", що використовується в описі, відноситься до оптично неактивної суміші цис (+) сертраліну і цис (-) сертраліну Термін "рацемічний транс сертралін", що використовується В ОПИСІ, ВІДНОСИТЬСЯ ДО ОПТИЧНО неактивної суміші транс (+) сертраліну і транс (-) сертраліну Термін "рацемічний сертралін", що використовується в описі, означає оптично неактивну суміш рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну Цей винахід також відноситься до способу отримання оптично чистого (+) енантюмеру N-[4(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро 1 (2Н)нафталшіліден-]метанаміну, зображеного нижче, NCH, ІГ з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних спиртів з нормальним або розгалуженим (Сі-Сє) ланцюгом і інших спиртів, що мають в умовах реакції таку точку кипіння, яка виявляється приблизно вищою за 55°С, і в якому розчинний монометила або оптично збагаченої (+) суміші (+) і (-) енантюмерів тієї ж сполуки, ВІДПОВІДНО, що включає реакцію оптично чистого (+) енантюмеру 4- (3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1 (2Н)нафталінону, зображеного нижче 8 55504 транс (+) сертраліну, цис (-) сертраліну і транс (-) сертраліну, що включає реакцію сполуки формули Г, представленої вище, з монометиламіном, газоподібним воднем (тобто в атмосфері водню) і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сє) ланцюгом і інших спиртів, що мають таку точку кипіння в умовах реакції, яка приблизно вище за 55°С, і в якому розчинний монометил амін Інші особливі напрями цього винаходу відносяться до вищезазначених способів, для яких розчинник вибирають з фенолу, бензилового спирту, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, ізобутанолу і метанолу Термін "(Сі-Сє) алкіл", що використовується в описі, відноситься до насичених вуглеводневих радикалів з нормальним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що містить від 1-6 атомів вуглеводу, і до насичених вуглеводневих (С-і-Сє) радикалів, що містять як циклічний, так і нормальний або розгалужений фрагмент Спосіб даного винаходу, а також застосування кетимшових продуктів таких способів при синтезі сертраліну ілюструють в наступних схемах і описують нижче Схема І або оптично збагачену (+) суміш (+) і (-) енантюмерів тієї ж сполуки, ВІДПОВІДНО, з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сє) ланцюгом і інших спиртів, що мають таку точку кипіння при умовах реакції, яка вище приблизно 55°С, і в якому монометиламш розчинний Інший аспект даного винаходу відноситься до способу, описаного безпосередньо вище, в якому оптично чистий або збагачений оптичними ізомерами (+) кетимін формули IIі, отриманий таким способом, пдрогенізують з утворенням оптично чистої (+) суміші цис (+) сертраліну і транс (+) сертраліну, або збагаченої оптичними ізомерами (+) суміші цис (+) сертраліну, транс (+) сертраліну, цис (-) сертраліну і транс (-) сертраліну Даний винахід також відноситься до способу отримання суміші рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну, що включає реакцію сполуки формули І, зображеної вище, з монометиламіном, газоподібним воднем (тобто в атмосфері водню) і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних спиртів з нормальним або розгалуженим (С-і-Сб) ланцюгом і інших спиртів, що мають в умовах реакції точку кипіння, яка приблизно вище за 55°С, і в якому розчинний монометиламш Даний винахід також стосується способу отримання оптично чистої (+) суміші цис (+) сертраліну і транс (+) сертраліну або збагаченої оптичними ізомерами (+) суміші цис (+) сертраліну, NCH, ЕЮН Рацемічний (±) І NHCH, NHCH, ш (±ї Рацемічний цис Рацемічний транс сертралін сертралїн ІЇ1А ШВ 10 55504 NHCH, NHCH, NHCH3 D(-)* Мигдалева кислота о но — с —сн вон Ш Рацемічний цис сертралш IIIA Рацемічний транс сертралін он Відділений цис (+) сертралін IV НІВ Схема 2 NHCH 3 NHCH, ынсн 3 Мигдалева кислота о ЕЮН С) Рацемічний цнс сертралін IIIA Рааемічкий транс сертраяік Відділений цис (+} сертралш rv он 55504 Схема 3 (продовження) 11 NHCH, Оптично чистий цнс ізомер чис (+} сертраліну, вільна основа ІІІА' NC HH Згідно З способом даного винаходу, для утворення кетимшу реакцію звичайно проводять в нижчому алканоловому розчиннику Переважно реакцію проводять, використовуючи надлишок монометиламшу відносно 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дипдро-1(2Н)-нафталінону Найбільш переважно проводять, використовуючи етанол в якості розчиннику і діапазон між 2,5 і 9,5молей монометиламшу на моль 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро1(2Н)-нафталшону Цю реакцію здійснюють при температурах, що коливаються приблизно від кімнатної температури до 120°С, переважно реакцію проводять при температурі приблизно між 40°С і 60°С Переважний тиск реакції залежить від молярного співвідношення монометиламшу, що використовується, а також тиску пару спиртового розчинника, і звичайно розташовується в області приблизно від атмосферного тиску до 60 псі (408кПа) Реакцію найбільш оптимально проводять у вибраному апараті високого тиску, хоча для належного закінчення реакції успішно застосовують умови при атмосферному тиску При вищеописаних умовах реакцію продовжують до такого часу, коли вона в основному завершиться, часу який звичайно складає приблизно від шести до двадцяти годин Для застосування NHCH, Оптично чистий тракс ізомер транс (+} сертраяіну, вільна основа ШВ' ВІДПОВІДНО ДО ЦІЄЇ заявки, найбільш переважні, сприяючі проведенню реакції розчинники включають первинні, вторинні або третинні спирти, такі як етанол, метанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, а також такі спирти, як фенол, заміщені феноли, бензиловий спирт, заміщені бензилові спирти У зв'язку з цим переважні властивості вищезазначених спиртів включають низький тиск пару, а також високу розчинність в них монометил аміну Також вважають, що мінімальна розчинність бажаного продукту (N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро 1(2Н)-нафталшіліден]метанамшу) в такому розчиннику сприяє підвищенню швидкості реакції, а також сприяє більш легкому виділенню продукту фільтруванням і оптимальному виходу Незважаючи нате, що немає необхідності, депдратуючі агенти, такі як молекулярні сита, можна додати до середовища, що переганяється, щоб поліпшити вихід і швидкість бажаної кетимшової реакції 12 Оптично чистий гідрохлорид щ е (+) сертраліну IV По закінченню кетимшової реакції при вищезазначених особливих умовах, необхідний продукт, а саме І\І-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дипдро 1 (2Н)нафталшіліден]-метанамш, може бути виділений простим способом за допомогою фільтрування або концентрування, і/або заміщення розчинника іншим прийнятним розчинником, таким як гексан, з подальшим фільтруванням твердого кетимшового продукту Альтернативно і переважно, отриману спиртову кетимшову суміш без виділення направляють безпосередньо на наступну стадію синтезу в отриманні сертраліну, де каталітичну гідрогенізацію кетимшу з утворенням суміші рацемічного цис і рацемічного транс сертраліну (штермедіат наступної стадії в синтезі сертраліну) проводять з тим же спиртом в якості розчинника Гідрогенізацію до рацемічного цис і рацемічного транс сертраліну можна успішно здійснити за допомогою пдроамінування або після закінчення утворення кетимшу, або паралельно з утворенням кетимшу Метод пдроамшування включає скріплення рацемічного 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дипдро-1(2Н)нафталшона з монометиламшом (ідеально 2,5 до 3,5 молярних еквівалентів) і ВІДПОВІДНИМ каталізатором гідрогенізації, таким як Pd/СаСОз (звичайно аж до 20% вага/вага відносно початкового матеріалу) в атмосфері водню, у вищеописаному розчиннику доти, доки не припиниться поглинання водню або іншим способом не буде показано, що реакцію закінчено Цю реакцію звичайно проводять при температурі приблизно від 20° до 100°С, переважно приблизно від 30°С до 70°С, при тиску приблизно від 20 псі (136кПа) до 100 псі (680кПа), переважно приблизно від 20 до 60 псі (136408кПа) При цих умовах рацемічний 4-(3,4дихлор-феніл) -3,4-дипдро-1 (2Н)-нафталшон перетворюють в рацемічний N-[4- (3,4-дихлорфеніл) -3,4-дипдро 1 (2Н)-нафталшіліден-]метанамш і негайно відновлюють до необхідної суміші рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну Переважний для реакції гідрогенізації діапазон температур розташовується приблизно від 20°С до 100°С, а переважна область тиску водню складає приблизно від 0 псі (ОкПа) до 100 псі (680кПа) Найбільш переважні температури розташовуються 14 13 55504 в межах області приблизно від 20°С до 50°С, а цм/пд розмінування протікають із збереженням найбільш переважний тиск водню знаходиться в стереохімії межах області приблизно від 10 псі до 60 псі (68У новому способі даного винаходу пропонують 408кПа) значно спрощений шлях для N-[4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дипдро 1(2Н)-нафталшіліденПереважні каталізатори для вищеописаних ]метанамшу з 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дипдро-1 відновлення або гідро амінування включають пла(2Н)-нафталшону До того ж, описаний вище новий тину, паладій і ІНШІ прискорювачі з дорогоцінних спосіб сприяє отриманню (18-цис)-4-(3,4металів на І підкладках, таких як вуглевод, градихлорфеніл)-1,2,3,4тетрапдро-І\І-метил-1 фить, карбонат кальцію, або ІНШІ такі підкладки, нафталшамшу манделату, манделату сертраліну, всі з яких добре ВІДОМІ в індустрії каталітичної гідякий можна легко перетворити у вільну основу рогенізації сертраліну і ІНШІ фармацевтично прийнятні солі Після закінчення реакції проводять фільтрусертраліну за способом, який виключає деякі провання для видалення відпрацьованого каталізатоміжні стадії виділення Спосіб даного винаходу ра Надлишок монометиламшу видаляють перегозабезпечує вищезазначений кетимш в чистій форнкою і/або заміщенням первинного розчинника мі і з хорошим виходом, і має значну перевагу, що іншим ВІДПОВІДНИМ розчинником, таким як альтерполягає в усуненні пов'язаних з каталізатором денативний спирт, тетрапдрофуран, метилетилкетон гідратації побічних продуктів, описаних вище, таабо толуол ких як двоокис титана, пдрохлорид монометиламіОтриманий розчин І\І-метил-[4-(3,4ну і виснажені молекулярні сита Усунення дихлорфеніл)-1, 2, 3, 4-тетрапдро 1-нафталінамшу побічних продуктів особливо поліпшує як безпеку, можна обробити ВІДПОВІДНОЮ КИСЛОТОЮ І необхідну так і економічність способу Чотирьоххлористий сіль цис-І\І-метил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4- теттитан є таким, що дорого коштує, а також небезперапдро-1-нафталшаміну виділяють фільтруванчним Також такою, що дорого коштує виявляється ням належна і безпечна обробка побічних продуктів Альтернативно і найбільш переважно, розчин реакції Крім того, спосіб цього винаходу дозволяє рацемічного І\І-метил-[4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4направляти отриману проміжну сполуку кетимшу тетрапдро-1-нафталінамш може бути хирально безпосередньо на наступні дві стадії синтезу сертрозділений за допомогою скріплення з ВІДПОВІДНОЮ раліну, найбільш прийнятне в звичайному розчиноптично чистою кислотою, такою як (D) (-)нику, виключаючи таким чином необхідність видімигдалева кислота, щоб отримати сіль мигдалевої лення штермедіату кетимшу і поліпшуючи кислоти цис (+) сертраліну, яку потім можна ізолюзагальну економічну ДОЦІЛЬНІСТЬ комерційного вати фільтруванням Виділену сіль потім можна отримання сертраліну пдролізувати з утворенням вільної основи сертраліну, що характеризується такою ж стереохімією, Приклад 1 яку потім можна перетворити в ІНШІ форми фарОтримання імша сертраліну через утворення мацевтичне прийнятних солей сертраліну з такою манделата сертраліну в етанолі ж стереохімією, включаючи сіль хлористоводневої Тетралон (63,6г, 1 молярний еквівалент) змікислоти, використовуючи способи добре ВІДОМІ шують з етанолом (безводний, 2В, 250мл) у відпофахівцям в даній області відному апараті високого тиску, забезпеченому мішалкою і джерелом водню Суміш охолоджують Якщо вищезазначений спосіб здійснюють, як до 0°С і додають монометиламін (21,1г, 3,1 моляпредставлено в схемі 3, використовуючи оптично рних еквівалентів) глибинним способом Суміш чистий (або збагачений оптичними ізомерами) (+) нагрівають до 50°С-55°С і перемішують при цих тетралон в якості початкового матеріалу і вищеумовах приблизно протягом 16 годин або доти, описані умови реакції, то в результаті отримують доки не буде показано за допомогою ВІДПОВІДНОГО оптично чистий (або збагачений оптичними ізомеі аналізу, що сталося >95% перетворення в імш рами) ІМІН (+) сертраліну формули II , який потім Потім суміш охолоджують до 20°С-22°С, додають без окремої стадії розділення можна перетворити каталізатор, паладій/карбонати кальцію у вільну основу сертраліну, яка потім може бути (Pd/СаСОз), (1-2% вага/вага відносно тетралону) і перетворена, в необхідну сіль хлористоводневої знебарвлююче вуплля(2-5% вага/вага до тетралокислоти або іншу сіль сертраліну ну), і суміш герметизують в атмосфері водню при4-(3,4-Дихлорфеніл) -3,4-дипдро-1 (2Н)близно до 50 псі (340кПа) Вміст нагрівають до нафталінонкетон, який є початковим матеріалом в температури між 25°С і 40°С, щоб поліпшити швиспособі утворення кетимшу даного винаходу, може дкість гідрогенізації Реакція продовжується доти, бути легко синтезований фахівцями в даній обласдоки не припиниться поглинання водню, або доки ті, при використанні звичайних ХІМІЧНИХ реагентів і не буде показано, що реакційна суміш містить не загальноприйнятих методів органічного синтезу, більше 3% загального тетралону, що не прореагутаких як методи, представлені в загальних рисах вав та імш Після завершення реакції, суміш охоW М Welch, Jr et al , в Патенті США №4536518 або лоджують до температури нижче за 25°С і фільтJournal of Medicinal Chemistry, Vol 27, №11, руванням видаляють вугілля і каталізатор Потім p1506, 1984 надмірний монометиламін видаляють перегонкою Як ілюструють в схемі 3, застосування оптично під вакуумом з етанолу, заміщенням свіжим етачистого тетралона в якості початкового матеріалу нолом (2В, безводний) Як тільки рівень залишков реакції утворення кетимшу усуває необхідність вого монометиламшу стає нижче за 0,1% вавідділення потім вільної основи рацемічного сертга/об'єм, додають мигдалеву кислоту (30,0г, раліну тому, що як реакція утворення кетимшу, так 0,9молярних еквівалентів) і суміш кип'ятять Необі вищеописані реакції пдрогеніза 16 15 55504 хідний манделат цис (+) сертраліну кристалізують 95% чистотою Як інший варіант, в спорідненому з суміші при повільному охолоджуванні приблизно експерименті, до охолодженої реакційної суміші до 5°С, щоб контролювати виборчу кристалізацію додають Pd/СаСОз-каталізатор і знебарвлююче Продукт виділяють фільтруванням і промивають вугілля, а ІМІН пдрогенізують до вільної основи охолодженим етанолом Енантюмерну кислоту і рацемічного сертраліну за способом, подібним чистоту суміші можна підвищити перекристалізацівищеописаному для варіантів з етанолом і метаєю з етанолу, тоді як застосування при перекриснолом талізації вугілля являє собою додатковий контроль Приклад 4 забарвлення продукту Звичайний вихід з тетраВідновлювальне амінування з утворенням вілону перекристалізованого манделата становить льної основи рацемічного сертраліну в етанолі 38% від ваги початкового матеріалу рацемічного Тетралон (120г, 1 молярний еквівалент) змітетралону шують з етанолом (2В, безводний, 600 мл) у відповідному апараті високого тиску і вміст охолоПриклад 2 джують до 0°С Додають монометиламін (43г, 3,4 Отримання іміна сертраліну через утворення молярних еквівалента) і Ре/СаСОз-каталізатор (3% манделата сертраліну в метанолі вага/вага відносно тетралону), в апараті створюТетралон (63,6г, 1 молярний еквівалент) зміють тиск водню до 50 псі (340кПа), в той час як шують з метанолом (250мл) у відповідному апарасуміш нагрівають до 50°С Суміш зберігають при ті високого тиску, забезпеченому мішалкою і джецих умовах приблизно протягом 10 годин, після релом водню Суміш охолоджують до 0°С і чого в суміші звичайно виявляють 92% цис плюс додають монометиламін (21,1г, 3,1 молярних еквітранс рацемічного сертраліну, приблизно 4,5% валентів) глибинним способом Суміш нагрівають тетралону, 2% іміна і менше за 1% дехлорованих до 50°С-55°С і перемішують при цих умовах припобічних продуктів Потім фільтруванням видаляблизно протягом 16 годин або доти, доки не буде ють каталізатор з подальшою перегонкою під вапоказано за допомогою ВІДПОВІДНОГО аналізу, що куумом для видалення надмірного монометиламісталося >95% перетворення в ІМІН Суміш потім ну Додають мигдалеву кислоту (65,8г, 0,9 охолоджують до 20°С-22°С, додають Pd/СаСОзмолярних еквівалентів) і продукт виділяють з подікаталізатор (1-2% вага/вага відносно тетралону) і бним виходом і якістю згідно з вищенаведеним знебарвлююче вугілля (2-5% вага/вага відносно описом утворення манделата сертраліну в етанолі тетралону) і суміш герметизують в атмосфері вод(приклад 1) ню приблизно при 50 псі (340кПа) Реакцію продовжують до тих пір, поки не припиниться поглинанПриклад 5 ня водню, або поки не буде показано, що Утворення іміна сертраліну в пропіловому реакційна суміш містить не більше за 3% від загаспирті льного тетралону, що не прореагував та ІМІН ПісТетралон (140г, 1 молярний еквівалент) зміля закінчення реакції, суміш охолоджують до темшують з н-пропіловим спиртом (700мл) у відповідператури нижче за 25°С і фільтруванням ному апараті високого тиску Суміш охолоджують видаляють вугілля і каталізатор Потім надмірний до -5°С і додають монометиламін (100г, 6,7 молямонометиламін видаляють за допомогою замірних еквівалентів) Суміш нагрівають до 100°С і щення у вакуумі метанолу, за допомогою заміщенперемішують при цих умовах протягом 12 годин ня свіжим метанолом Як тільки буде показано, що Після ЦЬОГО часу суміш охолоджують до -15°С, а рівень залишкового монометиламіну став нижче за продукт ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням з 92% виходом 0,1% вага/об'єм, додають мигдалеву кислоту і >95% чистотою (30,0г, 0,9молярних еквівалентів) і суміш кип'ятять Приклад 6 Необхідний манделат цис (+) сертраліну кристаліОтримання іміна сертраліну через утворення зують з суміші при повільному охолоджуванні прирацемічного пдрохлориду сертраліну в етанолі близно до -10°С Продукт ізолюють фільтруванням Тетралон (63,6г, 1 молярний еквівалент) зміі промивають охолодженим метанолом Чистоту шують з етанолом (безводний, 2В, 250мл) у відпоенантюмеру і чистоту суміші можна підвищити відному апараті високого тиску, забезпеченого перекристалізацією з або метанолу, або етанолу, мішалкою і джерелом водню Суміш охолоджують тоді як використання вугілля при перекристалізації до 0°С і додають монометиламін (21,1г, 3,1 моляявляє собою додатковий контроль кольору продурних еквівалентів) глибинним способом Суміш кту Типовий вихід для перекристалізованого маннагрівають до 50°С-55°С і перемішують при цих делата з тетралону з метанолом в якості розчинумовах приблизно протягом 16 годин або доти, ника становить 32% доки за допомогою ВІДПОВІДНОГО аналізу не буде показано, що сталося >95% перетворення в ІМІН Приклад З Потім суміш охолоджують до 20°С-22 С, додають Утворення іміна в ізопропіловому спирті Pd/СаСОз-каталізатор (1-2% вага/вага відносно Тетралон (165г, 1 молярний еквівалент) змітетралону) і знебарвлююче вугілля (2-5% вашують з ізопропіловим спиртом (700мл) у відповіга/вага відносно тетралону) і суміш герметизують в дному певному апараті високого тиску і суміш охоатмосфері водню приблизно при 50 псі (340кПа) лоджують до -5°С до -10°С Додають Вміст нагрівають до температури між 25°С і 40°С, монометиламін (60,2г, 3,4 молярних еквівалента) і щоб збільшити швидкість гідрогенізації Реакцію суміш нагрівають до 85°С-100°С протягом 16 гопродовжують доти, доки не припиниться поглидин, після чого, як було показано, відбувається нання водню або доки не буде показано, що реак95% перетворення в ІМІН Суміш потім охолоджуційна суміш містить не більше 3% загального тетють до -15°С протягом 24 годин, а продукт ізолюралону, що не прореагував і ІМІН Після закінчення ють фільтруванням приблизно з 92% виходом і 18 17 55504 реакції, суміш охолоджують до температури нижче ном Додають хлористоводневу кислоту (35%, за 25°С і фільтруванням видаляють вугілля і ката21,5г, 1 молярний еквівалент) і рацемічний пдролізатор Надмірний монометиламш потім видаляхлорид сертраліну ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням, як ють перегонкою етанолу під вакуумом, через заописано вище для етанолу Чистоту суміші можна міщення свіжим етанолом (2В, безводний) підвищити перекристалізацією з метанолу, в той Додають хлористоводневу кислоту (35%, 21,5г, 1 час як використання вугілля при перекристалізації молярний еквівалент), а рацемічний пдрохлорид рацемічного пдрохлориду сертраліну є додаткосертраліну ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням Чистоту вим контролем кольору продукту Вихід становить суміші можна збільшити перекристалізацією з меприблизно 85% танолу, тоді як використання вугілля при перекриВсі патенти, що цитуються вище, патентні засталізації являє собою додатковий контроль коявки і публікації включені в опис в якості посиланльору продукту Типовий вихід з тетралону для ня в повному обсязі солі рацемічного І\І-метил-[4-(3,4-дихлорфеніл)Даний винахід не обмежують окремими описа1,2,3,4-тетрапдро 1-нафталінамшу хлористоводними напрямами, які призначені тільки як ілюстраневої кислоти становить 85% Альтернативно, ції індивідуальних аспектів винаходу Функціонарозчин рацемічної вільної основи в етанолі перельно еквівалентні композиції і способи входять в ганяють під вакуумом для видалення монометиоб'єм домагань за винаходом ламіну, по суті заміняючи етанол тетрапдрофура Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24