Спосіб корекції стану гіперкоагуляції в ранньому відновному періоді первинного та повторного ішемічного інсульту

Спосіб корекції стану гіперкоагуляції в ранньому відновному періоді первинного та повторного ішемічного інсульту, що включає призначення Кардіомагнілу у дозі 75 мг один раз на добу, який відрізняється тим, що хворі з первинним та повторним ішемічним інсультом з 21-го дня від початку захворювання додатково приймають в амбулаторних умовах Пентоксифілін SR-АПО у дозі 400 мг перорально двічі на добу впродовж одного місяця. (19) (21) u201112373 (22) 21.10.2011 (24) 25.11.2011 (46) 25.11.2011, Бюл.№ 22, 2011 р. (72) ШЕВАГА ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ, КУЛЬМАТИЦЬКИЙ АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, БІЛОБРИН МАРІЯ СТЕПАНІВНА (73) ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО 3 Основний ефект АСК - пригнічення здатності тромбоцитів до агрегації та зниження схильності до тромбоутворення - досягається шляхом незворотного пригнічення в них ферменту циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), яка сприяє синтезу тромбоксану Аг - простогландина з вираженою проагрегаційною і вазоконстрікторною дією [5]. АСК призводить до втрати здатності без'ядерних тромбоцитів до агрегації протягом усього їхнього життя, яке становить 7-10 днів. Такого тривалого ефекту немає в інших антиагрегантних препаратів. Незважаючи на те, що щодня оновлюється близько 10 % всього пулу тромбоцитів, після одноразового введення АСК необхідно 5-7 днів для того, щоб хоча б половина тромбоцитів відновила свою нормальну функцію [6]. Однак терапія АСК лімітується розвитком аспіриніндукованих-гастропатій, тобто шлунковокишковими ускладненнями - ерозіями слизової оболонки, болями в епігастральній ділянці, печією, кровотечами. Існує два шляхи подолання аспіриніндукованої гастропатії. Перший - це використання кишковорозчинних форм АСК. Проте необхідно враховувати, що гастродуоденопатія лише частково пов'язана з локальним пошкоджуючим впливом АСК на слизову шлунково-кишкового тракту, а, в основному, зумовлена системною пошкоджуючою дією препарату. Власне тому використання "покритих" форм АСК не може повністю вирішити цю проблему. Результати популяційних досліджень „випадок-контроль" показали, що ймовірність виникнення кровотеч із верхніх відділів травного тракту одинакова при використовуванні кишковорозчинних, буферних форм і звичайної АСК [7]. Другим способом, який здатний зменшити гастротоксичність, є комбінування аспірину з антацидом, що не всмоктується. Найбільш перспективним в цьому відношенні є препарат Кардіомагніл, що випускається у вигляді покритих плівковою оболонкою таблеток, які містять 75 мг АСК і 15,2 мг неабсорбуючого антациду - гідроксиду магнію або 150 мг АСК і 30,39 мг гідроксиду магнію. Разом з тим, АСК не здатна повністю усунути участь кров'яних пластинок у формуванні тромбу. Саме по відношенню до АСК розглядається ефективність усіх інших антиагрегантів. Відомий спосіб профілактики ішемічного інсульту із застосуванням АСК в гострому періоді з подальшим продовженням терапії АСК після інсульту [8]. Цей спосіб дозволяє знизити смертність та ризик розвитку повторного інсульту в найкоротші терміни, а з метою підвищення переносимості і безпеки лікування АСК, рекомендує нову лікарську форму - Кардіомагніл у дозі 75 мг один раз на добу. Однак, ефективність аспірину при цереброваскулярних захворюваннях може бути дещо нижчою, ніж у хворих на ішемічну хворобу серця (зниження частоти розвитку ускладнень на 15 % та 30 % відповідно), у жінок менш виражена, ніж у чоловіків. Відомі випадки резистентності тромбоцитів до аспірину, яка може бути спадковою або виникати на фоні його прийому. Частота подібного 65308 4 феномену сягає 10-15 % випадків [9]. Сьогодні продовжують активно вивчати ефективність комбінацій аспірину з іншими антиагрегантними препаратами, які дали б змогу досягти більшої ефективності у лікуванні ішемічного інсульту. В основу корисної моделі поставлене завдання забезпечити більшу ефективність лікування первинного та повторного інсульту в ранньому відновному періоді з метою вторинної профілактики шляхом корекції системи гемостазу. Поставлене завдання вирішується тим, що у способі корекції стану гіперкоагуляції в ранньому відновному періоді первинного та повторного ішемічного інсульту, що включає призначення Кардіомагнілу у дозі 75 мг один раз на добу, згідно з корисною моделлю, хворі з первинним та повторним ішемічним інсультом з 21-го дня від початку захворювання додатково приймають в амбулаторних умовах Пентоксифілін SR-АПО у дозі 400 мг перорально двічі на добу впродовж одного місяця. Відмінними особливостями способу, що заявляється, є спрямованість терапії на корекцію гіперкоагуляції як патогенетичної основи судинних захворювань головного мозку, що проявляється порушенням взаємовідношення різних компонентів, які знаходяться в судинній стінці та тромбоцитах і впливають на систему мікроциркуляторного гемостазу. Максимальна частота повторних інсультів спостерігається в ранньому періоді після перенесеного захворювання та в 15 разів перевищує ризик первинного інсульту, а локальна і генералізована гіперкоагуляція, пошкодження церебральних структур, що беруть участь у регуляції гемостазу, сприяють поглибленню вже виниклих порушень згортання крові і, відповідно, тягнуть за собою зміну в системі природних антикоагулянтів та фібринолізу. Вогнища розпаду тканини мозку в результаті ішемії є джерелом надходження в кров тканинного фактора та інших активних речовин, що володіють прокоагулянтними властивостями. Усе це призводить до прогресивного нарощування коагулопатичного потенціалу крові, стійкої гіперкоагуляції, що неминуче веде до порушення балансу гемостазу, зриву протизгортаючих механізмів. Немалу частку в структурі лікувальних призначень пацієнтам з цереброваскулярною патологією складають препарати, які мають поєднаний вплив на тонус мозкових судин і гемостаз. Одним із добре вивчених та широко застосовуваних в неврології вазоактивних і антиагрегантних засобів є пентоксифілін (Трентал) [10]. З 70-х років XX століття препарати пентоксифіліну використовуються в клінічній практиці, а покази до їх призначення постійно розширюються по мірі накопичення даних про нові властивості цієї речовини. Альтернативні форми випуску (таблетки та розчин для ін'єкцій в ампулах з таким же дозуванням діючої речовини) дають можливість застосовувати препарат як при гострих станах, так і в амбулаторній практиці, в тому числі використовуючи перехід від парентерального до перорального прийому. Вважається, що основні фармакологічні ефекти пентоксифіліну (Тренталу) пов'язані з його здатністю пригнічувати активність фосфодіестерази 4 5 типу, внаслідок чого у тромбоцитах та еритроцитах збільшується вміст циклічного 3,5аденозинмонофосфату, при тому що концентрація іонів кальцію всередині клітини значно знижується. Зазначені властивості забезпечують значний вплив препарату на стан мікроциркуляції за допомогою підвищення пластичності еритроцитів і пригнічення агрегації тромбоцитів. Крім того, пентоксифілін знижує підвищену концентрацію фібриногену в плазмі крові і посилює фібриноліз, сприяючи зниженню в'язкості цільної крові. Активуючи вироблення простацикліну, пентоксифілін сприяє зменшенню вираженості спазму судинної стінки, тому забезпечує помірно виражений ефект периферичної вазодилатації. У ході подвійного сліпого плацебо контрольованого дослідження, в якому 64 пацієнти отримували щодня протягом 6 місяців по 400 мг пентоксифіліну, було отримано зменшення вираженості системної запальної відповіді, яка обумовлена здатністю препарату знижувати концентрацію в плазмі крові прозапальних медіаторів ФНП- та Среактивного білка і одночасно підвищувати вироблення протизапальних медіаторів, зокрема інтерлейкіну-10 [11]. Застосування комбінації кардіомагнілу з пентоксифіліном в ранньому відновному періоді первинного та повторного інсульту допомагає підвищити ефективність лікування та сприяє покращенню показників судинно-тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу, зменшенню реологічних і мікроциркуляторних порушень. Спосіб здійснюють таким чином. У гострому періоді первинного або повторного ішемічного інсульту після встановлення діагнозу відповідно до критеріїв ВООЗ, результатів комп'ютерно-томографічних методів дослідження та дослідження стану системи гемостазу, призначають традиційну базисну терапію, що включає прийом Кардіомагнілу (виробник Nycomed Danmark Asp, Данія) 75 мг один раз на добу протягом трьох тижнів. У ранньому відновному періоді, з 21-го дня, в амбулаторних умовах пацієнти продовжують прийом Кардіомагнілу 75 мг на добу та додатково призначають Пентоксифілін SR-АПО (ЗАО НПЦ „Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод", Україна) по 400 мг перорально двічі на добу впродовж одного місяця. Ілюстрацією клінічного спостереження може бути дослідження системи гемостазу 40 хворих (24 чоловіків і 16 жінок) з первинним ішемічним інсуль 65308 6 том, віком від 36 до 80 років (середній вік 60,23±11,90) і 40 пацієнтів (20 чоловіків і 20 жінок) з повторним ішемічним інсультом, віком від 43 до 78 років (середній вік - 63,08±9,61), які в гострому періоді інсульту перебували на стаціонарному лікуванні в 2-му неврологічному відділенні КМК ЛШМД м. Львова в 2007-2010 роках, а після виписки, в ранньому відновному періоді, продовжували профілактичне лікування інсульту в амбулаторних умовах. У кожній групі хворі були поділені на дві підгрупи: перша - 20 хворих (12 чоловіків і 8 жінок) з первинним ішемічним інсультом і 20 хворих (11 чоловіків і 9 жінок) з повторним ішемічним інсультом, які з метою вторинної профілактики протягом одного місяця в ранньому відновному періоді продовжували приймати Кардіомагніл у дозі 75 мг на добу, друга - 20 хворих (12 чоловік і 8 жінок) з первинним ішемічним інсультом і 20 хворих (9 чоловіків і 11 жінок) з повторним ішемічним інсультом, які в складі комбінованої антитромбоцитарної терапії разом з Кардіомагнілом у дозі 75 мг на добу почали приймати з 21 доби Пентоксифілін SR-АПО у дозі 400 мг 2 рази на добу. Через 1 місяць усім пацієнтам знову проводились лабораторні дослідження стану гемостазу. Контрольну групу склали 43 практично здорових людей (20 чоловіків і 23 жінки), віком від 38 до 72 років (середній вік57,53±10,17). Стан системи гемостазу досліджували та оцінювали за такими показниками: вміст тромбоцитів крові (ТР) фазово-контрастним методом; вміст фібриногену (ФГ) за Gauss; фактор Віллебранда (vWF); протромбіновий час за A.Quike з розрахунком міжнародного нормалізованого відношення (МНВ); антитромбін III (AT III) за Hensen, Loeliger в модифікації К.М. Бишевського; розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК) о-фенантроліновим методом; активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) за Caen і співав.; тромбіновий час за Biggs, Macforlane з розрахунком тромбінового індексу (ТІ); спонтанний еуглобуліновий фібриноліз (ЕЛ) тест-наборами фірми „Simko Ltd"; активність системи протешу С (ПС) [12]; ступінь агрегації тромбоцитів (АТР) агрескрин-тестом. Показники визначались за допомогою реактивів фірми "Технология Стандарт" (Росія). Статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням пакету статистичних програм Statistica 6.0. 7 65308 8 Таблиця 1 Показники системи гемостазу до та після лікування у підгрупах хворих з первинним ішемічним інсультом Показник коагулограми Контрольна група n=43 Доба обстеження 1 21 ТР, г/л 340,86±20,07 51 1 21 АТР, % 103,28±8,85 51 1 21 vWF, % 105,93±8,53 51 1 21 МНВ 0,98±0,02 51 Первинний інсульт 1-а підгрупа 2-а підгрупа Кардіомагніл + ПентокКардіомагніл n=20 сифілін n=20 296,40±42,24 298,00±39,11 р0,05 р>0,05 р1