19-норстероїди, галогеновані в положенні 17, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та лікарський засіб, проміжні продукти

1. 19-норстероїди загальної формули (I):

,

в якій:

R1 означає атом водню, радикал (СН2)m-Аr, (СО)-Аr, (СН2)m-Alk або (CO)-Alk,

R2 означає вуглеводневий радикал, лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,

Х означає атом галогену,

Y означає простий зв'язок, O, NH, S, SO або SО2,

Z означає атом водню або атом галогену,

n дорівнює 2, 3, 4 або 5,

або R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, групу (СН2)m'-Аr, (СН2)m'-Het або (СН2)m'-Alk,

або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, моно- або поліциклічний гетероцикл, що містить від 3 до 15 ланок, насичений або ненасичений, ароматичний або неароматичний, який може містити від 1 до 3 додаткових гетероатомів, які вибирають серед кисню, сірки і азоту, незаміщений або заміщений,

при цьому Аr означає карбоциклічну арильну групу, що містить від 6 до 18 атомів вуглецю, Het означає гетероцикл, ароматичний або неароматичний, насичений або ненасичений, що містить від 1 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 5 гетероатомів, які вибирають серед атомів кисню, азоту або сірки, Alk означає радикал, що утворюється з вуглеводню, неароматичний, лінійний, розгалужений або циклічний, насичений або ненасичений, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, при цьому радикали Ar, Het і Alk можуть бути заміщеними або незаміщеними, m і m' означають 0, 1, 2 або 3,

пунктирні лінії означають можливий другий зв'язок, а також їх солі приєднання з основами або кислотами.

2. Сполуки загальної формули (I), за п.1, а також їх солі приєднання, в якій Х означає атом фтору в положенні альфа, і пунктирні лінії не означають другий зв'язок.

3. Сполуки загальної формули (I), за п.1 або п. 2, а також їх солі приєднання, в якій R1 означає атом водню, R2 означає метил і Z означає або атом водню, або атом хлору, Y означає атом кисню, і пунктирні лінії не означають другий зв'язок.

4. Сполуки загальної формули (I), такої як визначена в будь-якому з пп.1-3, а також їх солі приєднання, в якій:

або R3 і R4, однакові або різні, означають алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,

або R3 і R4 утворять разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, один з наступних насичених гетероциклів:

.

5. Сполуки загальної формули (I) за пп.1-4, а також їх солі приєднання, в якій Х означає атом фтору в положенні альфа, R1 означає атом водню, R2 означає метил, Y означає атом кисню, Z означає атом водню або атом хлору, n дорівнює 2 або 3,

або R3 і R4, однакові або різні, означають алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,

або R3 і R4 утворять разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, один з наступних насичених гетероциклів:

і пунктирні лінії не означають другий зв'язок.

6. Сполуки за будь-яким з пп.1-5, назви яких наведені нижче:

- 17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- хлоргідрат 17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-олу,

- 17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-діетиламіно)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- 17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-піролідиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- 4-хлор-17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- 17йод-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10),16-тетраен-3-ол,

-17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(4-метил-1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- хлоргідрат 17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(4-метил-1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-олу,

- 17альфа-фтор-3-метокси-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн,

- 17альфа-фтор-3-метокси-11бета-[4-[2-(1-піролідиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн,

- 17альфа-фтор-3-метокси-11бета-[4-[2-(1-діетиламіно)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн,

- (11бета)-17хлор-11-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10),16-тетраен-3-ол,

-17альфа-хлор-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-ол,

- хлоргідрат 17йод-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10),16-тетраен-3-олу,

- лактат17альфа-фтор-11бета-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-естра-1,3,5,(10)-трієн-3-олу.

7. Сполуки загальної формули (I), за пп.1-6, які відрізняються тим, що застосовуються для отримання ліків, призначених для заміщувальної гормональної терапії менопаузи або перименопаузи, що мають лише незначну естрогенну активність або не мають естрогенної активності на маточному рівні.

8. Сполуки загальної формули (I), за п. 7, які відрізняються тим, що ліки призначені для профілактики або лікування остеопорозу.

9. Спосіб отримання сполук загальної формули (I), описаний в п.1, який відрізняється тим, що сполуки формули (II),

,

в якій:

R2 і Z такі, як визначено вище, RA означає одну з наступних груп:

,

,

,

в яких Y, n, R3 і R4 такі, як визначені перед цим, і Hal означає атом галогену, піддають після можливого захисту і/або активації гідроксильних груп впливу:

або а) агента, поновлюючого кетогрупу в положенні 17, щоб отримати сполуки формули (IIIa):

,

б) потім галогенуючого агента, внаслідок чого отримують сполуки формули (І'а):

,

яка відповідає деяким сполукам формули (I), коли RA означає -Ph-Y- (СН2) n-NR3R4,

або а) гідразину, щоб отримати сполуку формули (ІІІb):

,

б) потім галогенуючого агента, внаслідок чого отримують сполуку формули (І'b):

,

яка відповідає деяким сполукам формули (I), коли RA означає -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4,

потім сполуки формул (II), (IIIa), (ІІІb), (I'а) або (I’b), в захищеній або в незахищеній формі, піддають, якщо бажають або якщо необхідно, одній або декільком з наступних реакцій:

- зняттю захисту із захищеної гідроксильної групи або захищених гідроксильних груп,

- ацилюванню/алкілуванню гідроксильної групи або гідроксильних груп,

- впливу HNR3R4, можливо, в формі солі, якщо RA означає групу -Ph-Y-(СН2)n-Hal або активовану групу -Ph-Y-(СН2)n-OН,

- солеутворенню.

10. Спосіб за п. 9 для отримання сполук загальної формули (I), описаної в п. 2, в якій Х означає атом фтору в положенні 17альфа, і пунктирні лінії не означають другий зв'язок, який відрізняється тим, що  галогенуючий агент являє собою 1-перфторбутансульфонілфторид.

11. Лікарський засіб, що являє собою щонайменше одну із сполук загальної формули (I), описаної в п.1, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами або основами.

12. Лікарський засіб, що являє собою щонайменше одну із сполук загальної формули (I), описаної в будь-якому з пп.2-5, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами.

13. Лікарський засіб, що являє собою сполуки, визначені в п. 6, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами.

14. Лікарський засіб за п.13, призначений для профілактики або лікування остеопорозу.

15. Лікарський засіб за п.13, призначений для серцево-судинного захисту.

16. Фармацевтична композиція, що містить один або декілька лікарських засобів, визначених в будь-якому з пп. 11, 12 або 13.

17. Сполуки загальних формул (І’а), (ІІІb) і (I'b), таких як визначені в п. 9 або п. 10, як проміжні продукти.