Застосування мезопрогестинів j 867, j 1042 або j 912 для жіночої контрацепції, фармацевтична композиція та набір (варіанти)

1. Застосування мезопрогестину, вибраного з J 867, J 912, J 1042, як компонента для приготування фармацевтичного засобу, призначеного для жіночої контрацепції. 2. Застосування мезопрогестину за п. 1 без використання будь-якої іншої фармацевтичної діючої речовини. 3. Застосування мезопрогестину за п. 1 або п. 2 згідно з регулярним циклічним режимом введення. 4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що введення мезопрогестину здійснюють, починаючи з дня d1 аж до максимум дня d180, де день d1 являє собою перший день кровотечі жіночого менструального циклу. 5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що введення мезопрогестину здійснюють, починаючи з дня d1 до принаймні дня d21 і максимум до дня d25, де день d1 являє собою перший день кровотечі жіночого менструального циклу. 2 (19) 1 3 77150 4 26. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 1717. Фармацевтичний набір, призначений для жіно23, де стандартна добова доза містить мезопрогечої контрацепції, який містить стандартні добові стин в кількості від 1 до 25 мг, достатній для індудози мезопрогестину, вибраного з групи J 867, J кування аменореї та підтримування аменореї. 912, J 1042, де кількість стандартних доз є достат27. Фармацевтичний набір для жіночої контрацепньою для введення протягом максимум 180 днів. ції, який містить добові стандартні дози мезопро18. Фармацевтичний набір за п. 17, до якого додагестину, вибраного з групи J 867, J 912, J 1042, і ється до 7 плацебо, призначених для введення естроген або суміш естрогенів, де кількість зазнапісля мезопрогестинів, або інші засоби для забезчених стандартних доз є достатньою для введення печення 7-денного періоду часу, протягом якого протягом 21, 22, 23, 24 або 25 днів, і яка містить, мезопрогестин не вводять. крім зазначених стандартних доз, які містять ме19. Фармацевтичний набір за п. 18, яка містить 21, зопрогестин/естроген, 7, 6, 5, 4 або 3 стандартні 22, 23, 24 або 25 добових стандартних доз мезопдози, які містять тільки естроген або суміші естророгестину і 7, 6, 5, 4 або 3 - плацебо чи інших загенів, що дозволяє забезпечити загальне введенсобів для 7-, 6-, 5-, 4- або 3-денного періоду часу, ня стандартних доз протягом 28 днів. протягом якого мезопрогестин не вводять. 28. Фармацевтичний набір за п. 27, де мезопрогес20. Фармацевтичний набір за п. 18 або п. 19, що тин і естроген знаходяться в складі загальних стадодатково до стандартних дозованих форм, які ндартних доз. містять мезопрогестин, містить стандартні дози, 29. Фармацевтичний набір за п. 27, де мезопрогесякі містять естроген. тин і естроген знаходяться в складі стандартних 21. Фармацевтичний набір за п. 20, де мезопрогесокремих доз. тин і естроген знаходяться в складі загальних ста30. Фармацевтичний набір за п. 27 або п. 28, де ндартних доз. естроген являє собою етинілестрадіол, естрадіол, 22. Фармацевтичний набір за п. 20, де мезопрогесскладний ефір естрадіолу або 3-сульфамат тин і естроген знаходяться в складі стандартних етинілестрадіолу або 17 естрадіолу. 17 окремих доз. 31. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 2723. Фармацевтичний набір за п. 22, де естроген 29, де стандартна добова доза містить від 1 до 25 являє собою етинілестрадіол, естрадіол, складний мг мезопрогестину. ефір естрадіолу або 3-сульфамат 17 етинілест32. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 2731, де стандартна добова доза містить від 10 до радіолу або 17 естрадіолу. 30 мкг етинілестрадіолу або еквівалентну в біоло24. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 17гічному відношенні кількість іншого естрогену. 22, де стандартна добова доза містить від 1 до 25 33. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 27мг мезопрогестину. 30, де стандартна добова доза містить мезопроге25. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 20стин у кількості від 1 до 25 мг, достатній для інду24, де стандартна добова доза містить від 10 до кування аменореї та підтримування аменореї. 30мкг етинілестрадіолу або еквівалентну в біологічному відношенні кількість іншого естрогену. Даний винахід стосується галузі контрацепції. Конкретніше, він стосується застосування мезопрогестинів для приготування фармацевтичного засобу для жіночої контрацепції, фармацевтичної композиції, призначеної для жіночої контрацепції, і способу забезпечення жіночої контрацепції, який передбачає введення жінці, що потребує контрацепції, ефективних кількостей мезопрогестину. Для жіночої пероральної контрацепції застосовуються різні фармацевтичні композиції. Найбільш розповсюдженою формою перорального контрацептива є пігулка, шо включає як естроген, так і прогестин, так звана комбінована пероральна контрацептивна композиція. Очевидно, що дія прогестину полягає в блокаді вивільнення гонадотропіну (інгібування овуляції); компонент, що являє собою естроген, забезпечує контроль ендометрію, зменшуючи кровотечу, яка виникає. Крім того, існуть контрацептивні композиції, що включають тільки прогестин. Однак композиції, які містять тільки прогестин (тобто пігулки, що містять тільки прогестерон, POP) мають ширший спектр побічних дій, ніж комбіновані композиції, насамперед, вони викликають більш інтенсивну кровотечу. У результаті цього сьогодні у функції пероральних контрацептивів бажаніше застосовують комбіновані композиції [Sheth та ін., Contraception, 25 243 (1983)]. Антипрогестини (також називані «антагоністами прогестерону» або «антигестагенами») являють собою клас сполук, які блокують рецептор прогестерону. Наприклад, RU 486 (міфепристон) є антагоністом рецептора прогестерону. RU 486 зв'язується з рецептором прогестерону і блокує зв'язування прогестерону з його рецептором. При введенні на лютеїновій фазі менструального циклу RU 486 індукує маткову кровотечу. Засоби, відомі з існучого рівня техніки, мають здатність або інгібувати овуляцію на відповідній стадії менструального циклу, або сповільнювати дозрівання ендометрію. На моделях з використанням приматів було продемонстровано, що як однократна ін'єкція антипрогестину RU 486 (5мг/кг і. m.) на пізній фолікулярній фазі, так і введення RU 486 пероральним шляхом один раз на тиждень у 5 77150 6 дозі 25мг, запобігає овуляції [Collins та ін., J. Clin. ної композиції, призначеної для жіночої контрацеEndocrinol. Metab., 63: 1270-1276, 1986; Danforth та пції, використовують мезопрогестини. ін, Contraception, 40: 195-200, 1989]. їх можна застосовувати як у функції єдиної діДекількома групами дослідників з використанйової речовини, яка має фармацевтичну активням різних протоколів дослідження, які відрізняність, так і в комбінації з естрогеном. ються режимами і дозами, було продемонстроваЗгідно з одним із об'єктів винаходу, мезопроно, що RU 486 також інгібує овуляцію в жінок гестини застосовують або індивідуально, або у [Shoupe та ін., Am. J. Obstet. Gynecol., 157: 1421комбінації з естрогеном, за регулярним періодич1426, 1987; Liu та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65: ним режимом введення доз. Це означає, що вве1135-1140; Luukkainen та ін., Fertil. Steri)., 49 961дення мезопрогестинів здійснюють за однаковими 963, 1988]. або такими, що чергуються, циклами введення Для інших антагоністів прогестерону, відмінних доти, доки існує потреба у контрацепції. від RU 486, також була виявлено здатність інгібуЦикл починається з уведення стандартної довати овуляцію [Zelinsku-Wooten Μ.В., Slayden O.D., зи, яка містить мезопрогестин або мезопрогесChwalisz К, Hess D.L., Brenner R.M, Stouffer R.L, тин/естроген, після чого щодня здійснюють увеChronic treatment of female cycling rhesus monkeys дення наступних стандартних доз. Кожен цикл with low-doses of antiprogestin ZK 137 316: закінчується періодом, протягом якого не вводять Establishment of regimes that permits normal стандартних доз із умістом дійової речовини (дні menstrual cyclicity, Hum. Reprod., 13: 259-267 «вільні від пігулок»), або протягом якого вводять (1998a)]. плацебо. У результаті було запропоновано кілька підхоВ альтернативному варіанті у випадку введендів для розробки антиовуляційних стратегій, які ня мезопрогестину/естрогену цикл уведення мождозволяли б забезпечувати контрацепцію за дона завершувати введенням стандартних додаткопомогою антагоністів прогестерону. вих доз, які містять тільки естроген. Також були описані підходи до забезпечення Новий цикл уведення починають у перший контрацепції, засновані на використанні RU 486 як день після завершення фази «вільної від пігулок» інгібітора імплантації. або фази плацебо, відповідно, або після фази, При так званому «LН+2»-лікуванні [Swahn та протягом якої здійснювали введення стандартних ін., "The luteal effect of RU 486 administration during доз, що містять тільки естроген. the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal В усіх випадках день 1 у першому циклі ввеparameters and endometrium", Human Reproduction, дення являє собою перший день кровотечі в жіно5, 4: 401-408 (1990)] через 2 дні після настання чому менструальному циклі, у якому починають піка LH (LH означає гормон, який лютеніїзує) ввоуведення контрацептива. дять однократно RU 486 у дозі, що інгібує овуляОдин із варіантів здійснення контрацепції з вицію. Таким чином, дійову речовину вводять тільки користанням тільки мезопрогестину передбачає після овуляції на лютеїновій фазі менструального введення стандартних доз, які містять мезопрогесциклу (лютеальна контрацепція). тин, максимум аж до дня 180. При безперервному У WO 93/23020 описано метод контрацепції, щоденному введенні (1-25мг мезопрогестину/день) заснований на застосуванні конкурентних антагоіндукується і підтримується оборотна аменорея ністів прогестерону. Антагоніст прогестерону, який Контрацептивна дія обумовлена впливом мезопвводять у бажаному варіанті пероральним шляхом рогестину на ендометрій (супресія ендометрію). У у дозі, меншій від дози, що дозволяє інгібувати результаті цього ендометрій виявляється не готоовуляцію, і дози, яка має абортивну дію, дозволяє вим для імплантації заплідненої яйцеклітини. Для забезпечувати контрацепцію в жінок шляхом інгіздійснення контрацептивної дії виявляється достабування імплантації. Метод не чинить шкідливого тнім уводити мезопрогестин у дозах, необхідних впливу на жіночий менструальний цикл і не супродля попередження імплантації. Можна також заводжується ризиком аборту імплантованої раніше стосовувати дозу мезопрогестину, яка чинить інгізаплідненої яйцеклітини або ембріона. Введення бувальну дію на овуляцію, однак це не є істотним антагоніста прогестерону здійснюють принаймні для досягнення контрацептивної дії та індукції і один раз на фолікулярній фазі жіночого менструапідтримки аменореї. льного циклу (тобто до овуляції). У у бажаному У у бажаному варіантіму варіанті контрацепваріантіму варіанті введення здійснюють щодня цію, засновану на введенні тільки одного мезопроабо з регулярними інтервалами в кілька днів, нагестину, здійснюють протягом максимум 3 місяців приклад, щотижня чи з інтервалом 3 або 4 дні між (це дозволяє перевірити надійність методу). окремими введеннями дійової речовини. У порівнянні з іншими режимами контрацепції, У WO 94/18982 описано метод інгібування запри яких застосовують тільки прогестини, описапліднення ооциту, який полягає у введенні ссавцений вище режим уведення приводить до більш ві, що знаходиться на стадії овуляції, антипрогессприятливого характеру кровотечі. У порівнянні з тину в кількості, яка має інгібувальну дію щодо уведенням мініпілюль (пігулки, що містять тільки запліднення. Зазначена кількість не є достатньою прогестерон) і застосуванням підшкірних імпланані для запобігання овуляції, ані для порушення татів, які містять прогестин (Norplan), у цьому вирегулярності менструального циклу яєчника ссавпадку спостерігаються менші кровотечі. ця. У у бажаному варіантіму варіанті лікарський Методи, засновані на застосуванні антагоніста засіб уводять щодня. прогестерону, описані у WO 93/23020 і WO Згідно з одним із об'єктів даного винаходу, у 94/18982, дозволяють підтримувати нормальний функції компонента при одержанні фармацевтичцикл. 7 77150 8 Згідно з наступним варіантом здійснення конткровотечі, яка зазвичай пов'язана з хронічним зарацепції, введення тільки одного мезопрогестину стосуванням прогестину. Дози компонента, що здійснюють безперервно протягом періоду часу, являє собою прогестин, використовувані для так що становить більше 3 місяців, наприклад, протязваного «режиму введення міншілюль», уводять гом 1-3 років. Оскільки мезопрогестин придушує протягом 30-180 днів, при цьому компонент, який ріст ендометрію і знижує крихкість судин ендометявляє собою мезопрогестин, уводять протягом 1рію, його можна застосовувати постійно. Крім того, 30 днів. при цьому досягається стан, який характеризуєтьПри використанні мезопрогестину менструася хронічною, але оборотною аменореєю. льна кровотеча може мати місце або її може не Наступний варіант здійснення контрацепції з бути. Однак у результаті послідовного застосуванвикористанням тільки одного мезопрогестину пеня прогестину/мезопрогестину кількість випадків редбачає введення стандартних доз, які містять раптової кровотечі істотно зменшується. мезопрогестин, аж до 21-, 22-, 23-, 24- або 25-го Режими регулярного періодичного введення дня, після чого йде 7-, 6-, 5-, 4- або 3-денний перімезопрогестину, необов'язково у комбінації з естод, протягом якого дійову речовину не вводять, рогеном, докладно проілюстровані на Фіг.2. а.бо вводять протягом 7, 6, 5, 4 або 3 днів пігулки Застосування мезопрогестину за переривчасплацебо таким чином, щоб завершити 28-денний тим неперіодичним режимом введення являє социкл. Наступного дня новий цикл починають із бою застосування так званих пігулок за вимогою, уведення стандартної дози, що містить мезопрогеякі вводять тільки в момент часу, близький до постин, і т.д. лового акта, для якого потрібна контрацепція. У у При такому описаному вище режимі введення бажаному варіантіму варіанті введення здійснюмезопрогестин діє аналогічно до прогестину, блоють перед половим актом («медичний презервакуючи овуляцію та індукуючи аменорею, і привотив»). Подробиці описано у WO 93/23020. дить до відсутності кровотечі. При цьому не індуКрім того, даний винахід стосується фармацекуються раптові кровотечі. Відсутність кровотечі втичного комбінованого продукту (композиції), що обумовлена трансформацією ендометрію, виклимістить мезопрогестин у комбінації з естрогеном. каною мезопрогестином. Унаслідок цього згідно з Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичданим варіантом здійснення контрацепції, мезопний комбінований продукт (композиція), що містить рогестин варто вводити в дозі, що інгібує овулямезопрогестин у комбінації з прогестином. цію, принаймні на лютеїновій фазі жіночого менстНаступним об'єктом винаходу є фармацевтичруального циклу. ні композиції, призначені для жіночої контрацепції, Модифікацією останнього розглянутого варіащо містять стандартні добові дози мезопрогестинта здійснення (не включеною до формули винану. ходу) є введення стандартних дозованих форм, які Усі об'єкти, які стосуються фармацевтичних містять мезопрогестин, у дозі, що інгібує овуляцію, композицій за даним винаходом, описано в пунктільки протягом лютеїнової фази жіночого менсттах 25-38 формули винаходу. руальної циклу (без уведення на фолікулярній У функції мезопрогестинів за винаходом можфазі). на застосовувати серед іншого сполуки, описані у Дози мезопрогестину, що індукують аменорею, DE 4332283 і DE 4332284. можна визначати методами, відомими фахівцеві в Ці зазначені вище сполуки, наприклад, J 867 даній галузі, наприклад, шляхом клінічних дослі[4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестраджень. 4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим] і J 912 [4Зазвичай добова доза мезопрогестину стано[17 -гідрокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9вить від 1 до 25мг. дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим] (обидві споЯкщо на додаток до мезопрогестину вводять луки описано у DE 4332283) і J 900 [4-[17 естроген, то обидві дійові речовини вводять, почиметокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієннаючи з дня 1 (див вище), до дня 21, 22, 23, 24 або 11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[О25 жіночого менструального циклу, після чого або (етокси)карбоніл]оксим], J 914 [4-[17 -метоксийде 7-, 6-, 5-, 4- або 3-денний період, протягом 17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 якого дійову речовину не вводять, або 7-, 6-, 5-, 4іл]бензальдегід-(1Е)-(О-ацетил)оксим] і J 956 [4або 3-денний період, протягом якого вводять ста[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9ндартні дози, що містять тільки естроген, або 7-, 6дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[О, 5-, 4- або 3-денний період, протягом якого вво(етиламіно)карбоніл]оксим] (усі сполуки описано у дять пігулки, що містять плацебо, відповідно, для DE 4332284), являють собою сполуки, що мають завершення 28-денного циклу введення. Наступвиражену антипрогестагенну активність, і в порівного дня новий цикл починають із уведення станнянні з RU 486 характеризуються істотно меншою дартної дози, що містить мезопрогестин/естроген, i антиглюкокортикоїдною активністю. Крім того, є τ.д. дані про те, що ці сполуки мають (непрямі) антиесЯкщо у функції естрогену використовують етитрогенні дії, що виявляється в зменшенні маси нілестрадюл, то його застосовують у кількості від матки в морських свинок, які мають менструаль10 до 30мкг на день, або використовують еквіваний цикл. лентну в біологічному відношенні кількість іншої Такі властивості мають чинити особливо сприсполуки. ятливий вплив на патологічно модифіковані тканиМезопрогестини можна вводити після прогесни, ріст яких стимулюють естрогени (осередки в тину. При такому режимі контрацепції компонент, ендометрії, міоми й т.ін). який містить мезопрогестин, запобігає раптовій 9 77150 10 Опис цих додатків не стосується застосування Endocrinology, стор. 345-346, 1947]. нових сполук для жіночої контрацепції або фармаА) Оцінювання агоністичних властивостей мецевтичних композицій, призначених для цієї мети. зопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах Прогестагенну активність сполук, яка є дуже (Фіг.1А) важливою для здійснення контрацепції за даним Прогестагенну активність сполук J 867, J 956, J винаходом, також зовсім не описано у зазначених 1042 [4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3заявках. Крім того, у зазначених заявках не навеоксоестра-4,9-дієн11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[Одено ніяких даних про величину ефективної дози, (етилтіо)карбоніл]оксим] (заявка на німецький паяку варто застосовувати для лікування зазначених тент 19809845.6)] і RU 486 (у діапазоні доз: 0,003станів. 100мг/кролика) оцінювали на примованих за доЗа даним винаходом, мезопрогестини являють помогою естрадіолу ювенільних кроликах після собою сполуки, що мають як агоністичну, так і аноброблення протягом 4 днів шляхом підшкірного тагоністичну активність in vivo щодо рецептора (s.c.) введення зазначених сполук за відсутності прогестерону (PR). Так само, як прогестини й анпрогестерону. Прогестагенна дія мезопрогестинів типрогестини, мезопрогестини мають високу афінспостерігалася при використанні доз, які складаність зв'язування з PR. Однак мезопрогестини мають 0,03мг/ кролика або вище. Прогестерон індують фармакодинамічні властивості, відмінні від кував трансформацію ендометрію в дозах, що властивостей як прогестинів, так і антипрогестинів. становлять 0,1мг або вище, при цьому максимальНаявність у мезопрогестинів прогестеронної агоніна дія спостерігалася при використанні дози 1 стичної активності, яку можна вимірювати in vivo мг/кролика (приблизно бал 4 за шкалою МакФайза допомогою зазвичай застосовуваних біологічла). Жоден з тестованих мезопрогестинів (J 1042, них тестів, являє собою основну властивість цього J 867, J 956) не дозволяв досягти максимальної нового класу PRM. Однак, рівень цієї активності дії, характерної для прогестерону. J 956 викликав знаходиться нижче від рівня активності прогестеу цьому досліді двофазну реакцію, при цьому макрону в тій ділянці, де залежність реакції від дози симальний бал за шкалою МакФайла складав 1,5 виходить на плато. Уведення мезопрогестинів не при введенні дози 0,3-1мг/кролика. дозволяє зберігати вагітність у вагітних гризунів, Б) Оцінювання антагоністичних властивостей що зазнали оваріектомії, таких як миші й пацюки. мезопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах При оцінюванні прогестагенної та антипрогес(Фіг.1Б) тагенної дій на кроликах за допомогою класичного Аналогічним чином антипрогестагенну активбіологічного аналізу, а саме тесту МакФайла [Н. ність сполук J 867, J 956, J 1042 та RU 486 (у діаSelye, Textbook of Endocrinology, стор. 345-346, пазоні доз: 0,001-100мг/кролика) оцінювали на 1947], прогестерон характеризується максимальпримованих за допомогою естрадіолу ювенільних ним балом 4 за шкалою МакФайла (за визначенкроликах після оброблення протягом 4 днів шляням). Однак при обробленні мезопрогестином за хом підшкірного (s.c.) уведення зазначених сполук відсутності прогестерону в дозах, придатних для у присутності прогестерону (1мг/кролика, s.c). Анклінічного застосування при зазначених у заявці типрогестагенна дія мезопрогестинів і RU 486 попоказаннях (тобто 0,01-30мг/кролика), одержують чинала виявлятися при використанні дози 0,3бал МакФайла, що перевищує бал, одержуваний 1мг/кролика (бали за шкалою МакФайла: 0 - відсупри використанні будь-якої дози RU 486, тобто тність трансформації, 4 - повна трансформація). вище за 0,5-1,0, у бажаному варіанті 2,0-3,0, але Антипрогестагенна активність мезопрогестинів при істотно нижче від бала 4 у тій ділянці, де залежвикористанні максимальних придатних для клінічність реакції від дози виходить на плато. ного застосування доз (тобто 3-30мг/кролика) виАктивність мезопрогестинів як антагоністів явилася нижчою від активності RU 486. прогестерону також оцінюють у тесті МакФайла з У дослідах на морських свинках, використовувикористанням дози прогестерону, яка викликає ваних як модель, що дозволяє надійно пророкувадію, що відповідає балу МакФайла в діапазоні від ти абортивні впливи на людей [W. Elger, S. Beier, 3 до 4. Мезопрогестин у значній мірі інгібує дію K. Chwalisz, Μ. Fähnrich, S.H. Hasan, D. Henderson, прогестерону, однак максимальне інгібування виG. Neef, R. Rohnde, Studies on the mechanism of являється меншим від того, яке індукується RU action of progesterone antagonists, J. Steroid 486 або іншими чистими антипрогестинами (наBiochem., 25: 835-845 (1986)], уведення мезопроприклад, онапристоном). гестинів J 867, J 956, J 1042 у дозах до Мезопрогестини стабілізують функцію PR на 100мг/кг/день приводило до максимального рівня проміжному рівні активності, і, таким чином, являабортивної дії, що становить 20%. ють собою перспективний засіб для нових клінічВ) Оцінювання абортивних дій них застосувань у гінекологічній терапії. АналогічФізіологічні передумови: них функціональних станів не можна досягти за Морська свинка вважається придатною модопомогою прогестинів або антипрогестинів. деллю для вивчення вагітності і пологів у людини Результати фармакологічних досліджень, які [W. Elger, Μ. Fähnrich, S. Beier, S.S. Quing, K. демонструють можливість застосування мезопроChwalisz, Endometrial and myometrial effects of гестинів при показаннях, зазначених у даному progesterone antagonists in pregnant guinea pigs, описові Am. J. Obstet. Gynecol., 157: 1065-1074 (1987); W. Антагоністичні й агоністичні властивості мезоElger, G. Neef, S. Beier, M. Fähnrich, M. Grundel, J. прогестинів щодо PR оцінювали на кроликах, приHeermann, A. Malmendier, D. Laurent, C.P. Puri, мованих естрогеном, за допомогою тесту МакФайMM. Singh, S.H. Becker, Evaluation of antifertility ла за методом, описаним у Selye [Textbook of activities of antigestagens in animal model, у С Ρ Puri 11 77150 12 i Van Look PFA (ред-ри), Current Concepts in виражений синергізм при використанні антипрогеFertility Regulation and Reproduction, Wiley Eastern стинів і простагландинів щодо індукції пологів [див. Limited, New Delhi, crop 303-328; W. Elger, Μ. цитовані вище роботи, а також W. Elger, S. Beier, Fähnnch, S. Beier, S. S. Quing, К. Chwalisz, Prostaglandine und Antigestagene fur den Mechanisms of action of progesterone antagonists in Schwangerschaftabbruch (Prostaglandins and pregnant guinea pigs, Contraception, 6: 47-62, W. antigestagens for pregnancy termination (1983), ніElger, К. Chwalisz, Μ. Fähnrich, S. Η. Hasan, D. мецький патент DE 3337450 12; Ρ. Van Look, M. Laurent, S. Beier, E. Ottow, G. Neef, R. Ε. Garfield, Bygdeman, Antiprogestational steroids a new Studies on labor-conditioning and labor-inducing dimension in human fertility regulation. Oxford effects of antiprogesterones in animal model, у: R. Ε. rewiews of reproductive medicine, 11: 2-60 (1989)]. Garfield (ред-р), Norwell, стор. 153-175 (1990)]. МеОцінювання активності, що індукує пологи: ханізм дії антипрогестинів, який приводить до абоФіг.3. рту, у цих видів тварин полягає в ініціації пологів і Обробку вагітних морських свинок здійснювапотім видаленні проембріона. Абортивні впливи, ли на 43 і 44 день вагітності і проводили спостеякі здійснюються на пацюків на дуже ранній стадії реження аж до 50-го дня вагітності. Результати вагітності, скоріше відбивають інгібувальні впливи оброблення різними сполуками наведено в таблина імплантацію, а не на ініціацію скорочень матки. ці 1 і на Фіг.3. Для моделі, що розглядається, хараДослідження, проведені на пацюках, використовуктерним є те, що видалення плоду відбувається ваних у функції модельних тварин, приводять до через кілька днів після обробки. Дані також свід«переоцінки» можливостей антипрогестинів щодо чать про те, що мезопрогестини мають набагато припинення вагітності в людей. Навпаки, при виконижчу абортивну активність, ніж RU 486. Установристанні у функції моделі морських свинок незалено, що з погляду рівнів абортивних активностей лежно від доз антипрогестину виявлено велику протестовані сполуки можна розташувати в такий кількість випадків настання вагітності, аналогічно спосіб RU 486>J956>J867, J912>J1042. Розбіжносдо того, що спостерігається в людей [Elger та ін., ті між абортивними активностями, очевидно, є Current Concepts in Fertility Regulation and якісними. Виявилося, що підвищити низьку аборReproduction, роботу цитовано вище). Крім того, як тивну активність мезопрогестину за рахунок застоу людей, так і в морських свинок спостерігається сування більш високої дози неможливо. Таблиця 1 Результати дослідження відносної єднальної активності (RBA) і значення ED50 щодо абортивної активності, отримані на вагітних пацюках і морських свинках Сполука RU486 онапристон J867 J956 J912 J1042 RBA (%)# PR1 506 22 302 345 162 164 GR1 685 39 78 154 16 42 Абортивна активність ED50 (мг/тварину/день, s.c.) пацюк морська свинка4 0,98* 3,8 1,71* прибл. 3 0,65* >100 0,64* 20 0,36 >100 >10 »100 # - за Kaufmann; 1 - прогестерон - 100%; 2 - дексаметазон - 100%; 3 - оброблення в 5-7-й день вагітності, аутопсія на 9-й день; 4 - оброблення в 43-44-й день вагітності, аутопсія на 50-й день, * - SAS, метод пробіт-аналізу. Для застосування за даним винаходом мезопрогестин вибирають із групи, яка містить сполуки J 867, J 912, J 956, J 1042. Іншими бажаними мезопрогестинами є: 4-[17 -гідрокси-17 -(етоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим; 4-[17 -метокси-17 -(етоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим; 4-[17 -гідрокси-17 -(хлорметил)-3-оксоестра4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-оксим; 4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-(Ометил)оксим (усі сполуки описано в DE 4332283) і 4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)-[O(феніламіно)карбоніл]оксим; 4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)[пропіоніл]оксим; 4-[17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11 -іл]бензальдегід-(1Е)[бензоїл]оксим (усі сполуки описано в DE 4332284). Добова доза мезопрогестину становить від 1 до 25мг. У функції естрогенів за даним винаходом можна застосовувати будь-які сполуки, що мають естрогенну активність. - У функції естрогенів, які можна застосовувати згідно з даним винаходом, можна використовувати, наприклад, етинілестрадіол, 17 -естрадіол, а також його складні ефіри, такі як естрадіол-3 13 77150 14 бензоат, естрадіол-17-валерат, -ципіонат, вводити один раз на тиждень. ундецил ат. -енантат і/або інші складні ефіри естУ такій стандартній дозі, призначеній для вверадіолу [US-PS 2611773, US-PS 2990414, US-PS дення один раз на тиждень, мезопрогестин у ба2054271, US-PS 2225419 і US-PS 2156599] і кон'южаному варіанті присутній у складі композиції, яка говані естрогени. забезпечує пролонговане вивільнення дійової ре- У складі фармацевтичного агента за даним човини. винаходом можна також використовувати естрадіПролонгованого вивільнення мезопрогестину ол-, етинілестрадіол- і естрон-3-сульфамати, наможна досягти, як це відомо фахівцеві в даній гаприклад, естрон-N,N-диметилсульфамат, естронлузі, наприклад, за допомогою призначеної для N,N-діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-Ν,Νперорального введення стандартної дозованої диметилсульфамат, етинілестрадіол-3-N,Nформи, що являє собою складену таблетку, або за діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-Ν,Νдопомогою призначеної для перорального ввететраметиленсульфамат, естронсульфамат, естдення стандартної дозованої форми, яка має покрадіол-3-сульфамат, естрадіол-3-Ν,Νриття, що руйнується протягом певного періоду диметилсульфамат, естрадіол-3-N,Nчасу. діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-сульфамат, У результаті дериватизації, наприклад, у рещо усі є проліками відповідних 3-гідрокси-похідних зультаті етерифікації до складного ефіру вільної [W. Elger., Steroid Biochem. Molec. Biol., том 55, № гідроксильної групи функціонально активного по/3/4, 395-403, 1995; DE 4429389 Al і DE 4429397 передника, мезопрогестин, використовуваний з A1]. метою одержання фармацевтичного агента за У функції прогестинів за даним винаходом моданим винаходом, може мати більший час напівжна застосовувати будь-які сполуки, що мають життя, ніж його попередник У результаті також прогестинову активність, які можна використовувадосягають більш тривалої дії. ти для пероральної контрацепції. Приблизний пеДля цілей даного винаходу композицію, що мірелік таких сполук наведено у [В. Runnebaum та стить мезопрогестин і, необов'язково, естроген, ін., "Female Contraception: Update and Trends", готують звичайним методом, який використовують Springer-Verlag, Berlin, crop. 64-90, 109-121, 122для приготування композицій, призначених для 128 і 129-140, 1988]. Бажаними прогестинами за застосування зазначених сполук індивідуально, як даним винаходом є гестоден, прогестерон, левоописано для J 867 у DE 4332283 і для терапії з ногестрел, ацетат ципротерону, ацетат хлормадивикористанням естрогену, наприклад, Cycloнону, дроспіренон (дигідроспіроренон), норетистеProgynova. рон, ацетат норетистерону, норгестимат, Зокрема, у цьому відношенні варто послатися дезогестрел або 3- кетодезогестрел. на інформацію, яка міститься у цитованих вище У варіанті здійснення винаходу, який передбапрототипах. чає використання прогестину, прогестин є присутКрім перорального введення естрогену і мезонім у дозованій формі, призначеній для пероральпрогестину також можна вводити один або обидва ного введення, а саме, у формі таблетки, філмкомпоненти трансдермально, наприклад, за допотаблетки, капсули або пігулки. У цьому випадку могою шкірної бляшки, яка, як відомо, є найбільш композицію, що містить прогестин, готують аналопридатною для введення естрогену (Climara гічно до композицій для гормональної контрацепPatch). ції, які містять прогестини, з використанням ад'юКрім того, введення можна здійснювати за довантів, зазвичай застосовуваних для цієї мети. помогою внутрішньоматкової системи вивільнення Добова доза прогестину міститься в 0,6-6,0мг ле(порівняй Міrеnа), однак цей варіант не є бажаним воноргестрелу, 2-20мг ацетату ципротерону, 0,3за даним винаходом. 3,0мг гестогену або 0,2-2,0мг дезогестрелу, або в Введення одного чи обох компонентів можна еквівалентній цим дозам за дією кількості іншого також здійснювати у формі депо. прогестину. Нарешті, можна поєднувати усі вищевказані Визначення еквівалентних за дією доз різних шляхи введення. Наприклад, естроген можна ввовидів прогестину здійснюють відомими методами; дити трансдермально за допомогою шкірної бляшдокладний опис наведено, наприклад, у двох статки, а антагоніст прогестерону можна вводити щотях: "Probleme der Dosisgindung: Sexualhormone дня перорально або один чи кілька разів за [Problems of Dose-Finding: Sex-Hormones]", а також допомогою композиції у вигляді депо. "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Стандартна добова доза естрогену за винахоKontrazeption [Current Development in Hormonal дом міститься в 10-30мкг етинілестрадіолу або Contraception]", H. Kuhl у "Gynecologe еквівалентній у біологічному відношенні кількості [Gynecologists]", 25: 201-240 (1992). іншого естрогену В усіх варіантах здійснення мезопрогестин У кожній стандартній дозі фармацевтичної може знаходитися у вигляді стандартних доз, прикомпозиції за даним винаходом мезопрогестин у значених для перорального щоденного введення. бажаному варіанті міститься в кількості, яка при Естроген також може знаходитися у вигляді використанні протягом необхідного періоду часу є стандартних доз, призначених для щоденного педостатньою для настання аменореї. рорального введення. Згідно з бажаним варіантом здійснення мезопЯкщо стандартні дози мезопрогестину признарогестин, що являє собою фармацевтичний агент, чені для введення протягом періоду часу, що стаміститься в кожній добовій дозованій формі в кільновить 7 днів, то зазначені стандартні дози у бакості, еквівалентній 1-24мг J 867. жаному варіанті являють собою дози, які можна Еквівалентні в біологічному відношенні дози 15 77150 16 мезопрогестину можна визначати за допомогою філм-таблеток і т.д., придатних для перорального тесту МакФайла. введення, які знаходяться у блістерній упаковці, Упаковку, яка містить фармацевтичну компоабо естроген може міститися в шкірній бляшці, а зицію за даним винаходом, виготовляють таким мезопрогестин знаходитися у формі пігулок, філмчином, щоб на додаток до одного або двох компотаблеток і т.д., що знаходяться в блістерній упаконентів, що являють собою мезопрогестин і естровці або в капсулі, яка являє собою депо, яку ввоген, які знаходяться у формі, призначеній для певдять один раз) упаковка також повинна містити ного шляху введення (мезопрогестин і/або інструкції для застосування фармацевтичного агеестроген можуть знаходитися у формі пігулок, нта (вкладиш для упаковки). 17 77150 18 19 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 77150 Підписне 20 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601