(r)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]хроман для лікування екстрапірамідальних порушень руху (варіанти), фармацевтична композиція та набір

Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху та/або для виробництва лікарського препарату для лікування несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, та/або для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних симптомів (ЕПС), які індуковані нейролептиками. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман, його фізіологічно прийнятні солі (US 5,767,132, стовпчик 9, рядки з 6 по 32) і спосіб (US 5,767,132, Приклад 19), за допомогою якого його/їх можна одержати, відомі з Патенту США US 5,767,132. Сполуку, на яку тут посилаються, описано в патенті як комбінований селективний антагоніст допамінового рецептора D2 й антагоніст рецептора 5-НТ1A. Таким чином, описане застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)3-піридилметиламінометил]-хроману і його фізіологічно прийнятних та адитивних солей для виробництва лікарського препарату для профілактики і контролю наслідків інфаркту головного мозку (apoplexia cerebri), таких як удар та ішемія головного мозку, для профілактики і контролю порушень у головному мозку, наприклад, мігрені, особливо, при геріатрії за способом, який подібний до деяких алкалоїдів ріжка, при лікуванні станів тривоги, напруженості і депресії, полових дисфункцій, які викликані центральною нервовою системою, при розладах сну або поглинання їжі, або для лікування психозу (шизофренії). Додатково, вони придатні для зниження когнітивних неповноцінностей, для поліпшення сили навчання і пам'яті і для лікування хвороби Альцгеймера. Їх також можна застосовувати для лікування побічних ефектів при лікуванні підвищеного тиску, в ендокринології і гінекології, наприклад, для лікування акромегалії, гіпогонадизма, вторинної аменореї, пременструального або синдрому небажаної родильної лактації. Винахід мав перед собою мету представити нові застосування для (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)3-піридилметиламінометил]-хроману і його фізіологічно прийнятних солей. Тут описано, що (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман і його фізіологічно прийнятні солі мають суттєво кращі фармакологічні властивості, ніж сполуки, які відомі раніше. Було виявлено, що (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або фізіологічно прийнятні солі також мають терапевтичну активність проти екстрапірамідальних порушень руху, таких як ідіопатична хвороба Паркінсона, синдроми Паркінсона, дискінетичний, хореатичний чи дистонічний синдроми, тремор, синдром Жиля де ла Торетта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг або хвороба Уілсонса, а також екстрапірамідальних рухових порушень [синонім - екстрапірамидальні симптоми (ЕПС)], які викликані нейролептиками. Додатково було виявлено, що (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил]хроман або фізіологічно прийнятні солі має терапевтичну дію проти несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, зокрема, проти допаміноміметичних несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона або синдромах Паркінсона. Більш того, було виявлено, що (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил]хроман або фізіологічно прийнятні солі виявляють надзвичайно низьку здатність викликати екстрапірамидальні побічні ефекти. Екстрапірамидальні моторні побічні ефекти, наприклад у гризунів, вимірюються здатністю ліків індукувати каталепсію. Каталепсію визначають як стан, при якому тварина продовжує залишатися в ненормальній [нефізіологічній "некомфортабельній") позі протягом тривалого часу [наприклад: М.Е. Stanley і S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393394; C.J.E. Niemegeers і P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216]. Наприклад, якщо задня лапа пацюка знаходиться на піднятому рівні, наприклад, на платформі, яка піднята на 3см над рівнем землі, нормальний пацюк негайно забирає задню лапу з платформи на рівень землі. Каталептичний пацюк залишається в цій неприродній позі навіть протягом декількох хвилин. Хоча (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або фізіологічно прийнятні солі мають допамінантагоністичний механізм дії, який полягає у індукованні екстрапірамідальних моторних побічних ефектів [C.J.E. Niemegeers і P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216], несподівано було виявлено, що (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман не викликає ніякої каталепсії у пацюків при дозах до 500-кратного розміру, у порівнянні з дозами, які ефективні на тваринних моделях, які показові для вищезгаданих терапевтичних показань. Ще більш несподівано, (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман чи фізіологічно прийнятні солі крім всього іншого, здатні запобігати каталепсії, яку викликано традиційними противодопамінергічними ліками, і навіть знижують вже існуючу каталепсію, яку викликано традиційними противодопамінергічними ліками, такими як галоперидол; дози для такого противокаталептичного ефекту знаходяться в тому ж діапазоні доз, що виявляє себе як ефективний на тваринних моделях, які показові для раніше згаданих терапевтичних показань. Вигідні впливи на екстрапірамидальну рухову систему раніше були описані для інших ліків, які мають антагоністичну дію по відношенню 5-НТ1A. Наприклад, буспирон, який є за своєю природою анксолітичними ліками, виявляє помірні протидискінетичні властивості у прогресивних пацієнтів із хворобою Паркінсона [В. Kleedorfer й ін., J Neural Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati й ін., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82]. Основний механізм дії полягає, очевидно, у стимуляції рецепторів 5-НТ1А у нігральному і стріатальному шляхах. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроман і його фізіологічно прийнятні солі є набагато (у 30 разів) більш сильними агоністами на рецепторі 5-НТ1А з 1С50 у 1нмоль/л (ІС50 буспирона: 30нмоль/л) . Більш того, (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман і його фізіологічно прийнятні солі виявляють антагонізм по відношенню до D2 при підвищених дозах, що являє собою додаткову перевагу в порівнянні з традиційними агоністами 5-НТ1А, такими як буспирон. З одного боку, антагонізм по відношенню D2 знижує ризик психотичних реакцій, які викликані стимуляцією рецепторів серотоніна і, з іншого боку, посередньо підкреслює властивості D1 спільно прийнятого неселективного агоніста D1/D2 L-допи. Більш селективна стимуляція рецепторів D1 відома як вигідна при лікуванні дискінезів при хворобі Паркінсона [PJ. Blanchet й ін., J Neural Transm, 1995, 45 (Дод.): 103-112]. Таким чином, як агоністичні відносно 5-Η1Α, так й антагоністичні відносно D2 властивості (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, вносять вклад у сприятливі впливи на екстрапірамідальну рухову систему. Фармакологічний профіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману і його фізіологічно прийнятні солі, більш того, відрізняються високою афінністю по відношенню до допамінового рецептора D3. Рецептор D3, очевидно, приймає участь у патогенезі дискінезії. Так, про зв'язок між генетичним поліморфізмом допамінового рецептора D3 та схильністю до розвитку пізньої дискінезії було повідомлено нещодавно [Segmann й ін. 1999, Моl-Psychiatry 4: 247]. Додатково, у пацієнтів із хворобою Паркінсона з L-допаіндукованою дискінезією, очевидно, виявляється підвищена щільність допамінових рецепторів D3. Таким чином, взаємодія (R)-(-)-2-[5(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей з допа міновим рецептором D3 є додатковим важливим механізмом, який веде до сприятливих впливів на екстрапірамидальну систему, зокрема, при лікуванні дискінезії. Дія атипового нейролептика клозапіну подібна до екстрапірамидальних впливів, однак його побічні ефекти не нагадують побічні ефекти R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі. Це, зокрема, стосується протикаталептичних властивостей. Нещодавні дослідження доводять, що клозапін підвищує дискінезії при хворобі Паркінсона [F. Perelli q ін., Acta Neural Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak й ін., Lancet, 1999, 353: 2041-2041]. Крім цього, клозапін відомий як такий, що дає безліч інших сприятливих впливів на екстрапірамидальні порушення руху, такі як пізня дискінезія, тремор, хвороба Хантінгтона, синдром Туретта, акатизія і допаміноміметичний психоз [С. Pfeiffer й Μ.L Wagner, Am J Hosp Pharm. 1994, 51: 3047-3053]. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль поліпшують ці типи порушень руху, і навіть без ризику фатальних побічних ефектів, які властиві клозапіну, зокрема, агранулоцитоз і гострий нефрит [J. Alvir й ін., N Engi J Med, 1993, 329:162-167; Т. J. Elias й ін.. Lancet, 1999,354: 1180-1181]. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху. Кращою сіллю (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману є (R)-(-)-2-[5(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману гідрохлорид. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману гідрохлорид. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його біосуміних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом або ад'юнктом для лікування екстрапірамідальних порушень руху. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль, яку застосовують для лікування екстрапірамідальних порушень руху, зокрема, для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона, синдромів Паркінсона, дискінетичних, хореатичних чи дистонічних синдромів, екстрапірамідальних моторних негативних ефектів нейролептиків, тремору, синдрому Жиля де Туретта, балізму, міоклонусу, синдрому утомлених ніг або хвороби Уілсона, та/або яку застосовують для лікування несприятливих ефектів ідіопатичної хвороби Паркінсона або синдромів Паркінсона, включаючи лікарські композиції, як зазначено нижче, переважно приймається в дозах від 0,1 до 100мг, переважно, між приблизно 1 і 20мг. Композицію можна приймати один чи більш рази на день, наприклад, 2, 3, або 4 рази на день. Конкретна доза для кожного пацієнта залежить від різних факторів, наприклад, від активності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, від полу, дієти, часу і способу прийому, від рівня виділень, комбінації фармацевтичних речовин і від складності конкретного порушення, до якого застосовується терапія. Оральне застосування є кращим, але також можна використовувати парентеральні шляхи застосування (наприклад, внутрішньовенний і черезшкірний). Ліками проти хвороби Паркінсона є традиційні ліки, такі як L-допа (ліводопа) і L-допа в сполученні з бензарезидом або карбидопа, антагоністи допамину, такі як бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигідро-a-ергокриптин чи лізурид, плюс усі ліки, що діють через стимуляцію допамінових рецепторів, інгібітори катехол-0метилтрансферази (КОМТ), такий як ентакапон або толкапон, інгібітори моноаміноксидази (ΜΑΟ), такий як селегілін, та антагоністи N-метил-D-аспарагатових (NMDA) рецепторів, такі як амантадин або будипін. Побічні ефекти згаданих ліків проти хвороби Паркінсона являють собою всі типи дискінезій, такі як хореїчна, дистонічна, балістична і міоклонічна дискінезії, а також моторні (у відповідь) флуктуації або психотичні стани. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона. Лікування побічних ефектів традиційних ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, визначається на модифікованій тваринній моделі мавпи, яка страждає на хворобу Паркінсона, згідно з PJ. Blanchet і ін., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Мавпам уводять повторювані ін'єкції 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину (МФТП), що приводить до виникнення у них хвороби Паркінсона. Тварин із хворобою Паркінсона хронічно лікують за допомогою стандартної терапії Lдопою згідно PJ. Blanchet і ін., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Довгочасне лікування L-допою викликає екстрапірамидальні моторні побічні ефекти і психотичні стани, що якісно та кількісно аналізуються за допомогою Шкали Ненормальних Мимовільних Рухів [P.J. Blanchet і ін., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) для різних частин тіла (обличчя, шия, тулуб, кожна кінцівка), а також за допомогою оцінки психотичних станів шляхом спостереження за увагою мавп, реактивністю і рухливістю. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман знижував загальні дискінезії хорейного типу і дистонічні дискінезії, а також психотичні стани. Типове дослідження для визначення ефективності сполук за винаходом відносно несприятливих ефектів при хворобі Паркінсона описано далі. 40 пацієнтів обох полів із просунутою ідіопатичною хворобою Паркінсона, яка ускладнена дискінезією "пікової дози", брали участь у подвійному сліпому перехресному дослідженні. Основним критерієм включення були стадія Хоена та Яра ³2,5 [літ.: Hoehn Η.Μ. і ін. Neurology 1967; 17: 427-442], вік 40-75 років, тривалість симптому щонайменше 5 років, а також лікування L-допою як мінімум 3 роки. Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або плацебо призначали як "добавку" до традиційного лікування хвороби Паркінсона, яке залишалося незмінним протягом усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрували протягом 3 тижнів у діапазоні від 2,5 до 10мг b.i.d. Потім лікування підтримували постійним протягом 1 тижня. Перед початком титрування і наприкінці періоду лікування проводили відмовлення від L-допи згідно P. Damier і ін. [Movement Disord, 1999,14 (Дод. 1), 54-59] , використовуючи відеозапис. Головною результативною мірою протоколу є середнє значення дискінезії під час першої години "включеного" стану після відмовлення від L-допи. Таким чином, дослідник аналізує щохвилини складність дискінезії (0=відсутня, 4=сильні замикаючі мимовільні рухи) від 0 до 4 у сімох частинах тіла (верхні і нижні кінцівки, обличчя, тіло, шия). Після закінчення 2-тижневого промивного періоду дві лінії вивчення перетиналися і протокол повторювали. Статистичний аналіз середніх значень дискінезії показує істотне поліпшення при лікуванні гідрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроману. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хвороби Паркінсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману чи одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при ідіопатичній хворобі Паркінсона. Більш того, даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона. Типовою тваринною моделлю ідіопатичної хвороби Паркінсона є мавпи, які страждають на хворобу Паркінсона, згідно з PJ. Blanchet і ін., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Мавпам уводять повторювані ін'єкції 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагидропіридину (МФТП), що приводить до виникнення у них хвороби Паркінсона. Симптоми Паркінсона якісно аналізують із застосуванням Шкали Недієздатності Університету Лаваля [В. Gomez-Mancilla і ін. , 1993; Mov. Disord. 8:144-150], вимірюючи такі симптоми: поза, рухливість, лазіння, хода, утримання їжі, видавані звуки, грумінг, соціальна взаємодія. (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман знижував симптоми Паркінсона і підвищував загальну активність. Типове дослідження для визначення ефективності сполук за винаходом при лікуванні ідіопатичної хвороби Паркінсона описано далі. 180 пацієнтів обох полів з ідіопатичною хворобою Паркінсона брали участь у подвійному сліпому дослідженні. Основним критерієм включення були стадія Хоена і Яра ³2,0 [Hoehn Η.Μ. і ін. Neurology 1967; 17: 427-442], вік 50-80 років, тривалість симптому щонайменше 5 років. Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману чи плацебо призначали як "добавку" до традиційного лікування хвороби Паркінсона, яке залишалося незмінним протягом усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрували протягом 4 тижнів у діапазоні від 2,5 до 10мг b.i.d. Потім лікування підтримували постійним протягом 1 тижня. Перед початком титрування, наприкінці періоду лікування і через 2 тижні після закінчення титраційного періоду проводили аналіз усіх пацієнтів, використовуючи Оцінну шкалу хвороби Паркінсона [ОІПХП (UPDRS), частини з І по V згідно з S. Fahn і ін., у: Recent developments in ParKinson's disease, том. 2, MacMillan health information 1987, 153-163]. Це дозволяє одночасно визначити позитивну дію (R)-(-)-2-[5-{4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, зокрема, гідрохлориду (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману, на загальну моторну функцію, на дистонію, моторні флуктуації, а також на психоз. Більш того, ефективність при лікуванні тремору показана за допомогою ОШХП. Статистичний аналіз балів ОІПХП показує істотне клінічне поліпшення при лікуванні гідрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил]-хроману. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Таким чином винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона, при якому фізіологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3 -піридилметил-амінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку (R)- (-)-2- [5- (4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона. Обмежуючим фактором лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-допи та/або агоністів допаміну часто є випадки психозу або дискінезії, а також інші моторні флуктуації. Було виявлено, що (R) -(-) -2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль підсилюють протипаркінсонистський ефект ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, не викликаючи екстрапірамідальних побічних ефектів. Таким чином, додаткова терапія (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]хроманом або його фізіологічно прийнятною сіллю, зокрема, гідрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману на даний час відкриває можливість підвищити дози L-допи та/або агоністів допаміну, та/або всіх інших ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, з метою протидіяти періодам недостатньої рухливості (фазам "викл.") без викликання вищезгаданих побічних ефектів. Це являє собою абсолютно новий підхід у лікуванні хвороби Паркінсона, який веде до суттєвих переваг для пацієнтів. Таким чином, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає як активні речовини (і) (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятну сіль, і (іі) щонайменше одні ліки проти хвороби Паркінсона, у сполученні з одним чи більш фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Зокрема, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає як активні речовини (і) гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману і (іі) L-допу чи Lдопу у сполученні з бензеразидом чи карбидопою, у сполученні з одним чи більш фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Співвідношення відповідних кількостей (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і традиційних ліків проти хвороби Паркінсона в такий спосіб варіюється відповідно. Переважно, вагове співвідношення (R)-(-)-2-[5-{4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і традиційних ліків проти хвороби Паркінсона коливається від 1:1 до 1:100, переважно від 1:10 до 1:90 і найбільше переважно від 1:40 до 1:60. Іншим об'єктом даного винаходу є додаткове застосування (R) - (-)-2- [5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроману або однієї з його фізіологічно прийнятних солей і традиційних ліків проти хвороби Паркінсона для одержання лікарської комбінації, яке має перед собою ціль підсилювати протипаркінсонистський ефект згаданих ліків проти хвороби Паркінсона. За винаходом, термін "лікарська комбінація" має відношення або до фармацевтичної композиції, як зазначено вище, у якій два активних компоненти або сполуки є суттєвими складовими цієї композиції, або до набору, що включає дві окремі композиції, одна з яких включає (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його фізіологічно прийнятних солей у якості єдиного активного компонента, а друга включає щонайменше одні з ліків проти хвороби Паркінсона як активну сполуку. Якщо лікарська комбінація знаходиться у вигляді набору, прийом двох композицій, що складають цей набір, хоча і проводиться окремо, але є одночасним при комбінованій терапії. Переважно застосовувати (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман у виді гідрохлориду. Несприятливі ефекти ліків проти хвороби Паркінсона, як зазначено вище, додатково відомі, зокрема, при синдромах Паркінсона. Синдроми Паркінсона являють собою, наприклад, множинні системні атрофії (МСА), синдром Стіла-Річардсона-Олжевського (прогресивна супрануклеарна плазія), кортико-базальну дегенерацію, оливо-понто мозочкову атрофію або синдром Шая Драгера. (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль придатні для лікування синдромів Паркінсона, зокрема, множинних системних атрофій. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів синдромів Паркінсона. Даний винахід далі відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування синдромів Паркінсона. Типовою тваринною моделлю є резерпінізований пацюк або миша [наприклад, M.S. Starr і B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel і ін., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes і ін., Mov. Disord., 1998; 13: 228233]. Резерпін є сильним спалювачем моноамінів та дає майже повну акінезію у обох видів тварин. Через 24 години після введення помітно, що відстань пересування і час активності практично дорівнює нулеві, при вимірі традиційними мірками активності. (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували акінезію у залежності від дози, тобто, відновлювали відстань пересування і час активності практично до рівня нормальних тварин. Ще однією тваринною моделлю на даний час є пацюки, у яких викликано стріатонігральну дегенерацію, згідно з G.K. Wenning і ін., J. Neural Transm. Дод., 1999; 55: 103-113. Пацюки отримують унілатеральну ін'єкцію 6-гідроксидопаміну у ліву середню частину переднього мозку, після чого слідує ін'єкція глюконової кислоти в іпсилатеральний стріатум, що викликає нігростріатальну дегенерацію. Дегенерація веде до обертального поводження, до потреби допаміноміметиків, таких як апоморфін або амфетамін. Обертальне поводження виміряється за допомогою автоматичного записуючого пристрою. Обертальне поводження, яке індуковане апоморфіном чи амфетаміном, було залежним від дози і антагонізоване (R)-(-)-2-[5-{4фторофеніл}-3-піридилметиламінометил]-хроманом або його фармацевтично прийнятною сіллю. Множинна системна атрофія (МСА) є наслідком експансивної нейродегенерації в екстрапірамідальній та автономній нервовій системах, що веде до акінетичного синдрому Паркінсона з вегетативними розладами. На відміну від ідіопатичної хвороби Паркінсона, щільність центральних рецепторів допаміну помітно знижена, і таким чином, пацієнти з МСА погано відповідають на допамінергічні ліки. Оскільки (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль діють переважно через рецептори серотоніну на екстрапірамидальну систему, вони здатні поліпшити моторну активність у пацієнтів, яких, в основному, не можна вилікувати. Типове вивчення ефективності сполук за винаходом на пацієнтах із МСА включає 30 пацієнтів обох полів із тривалістю синдрому мінімум 5 років та істотним зниженням центральних допамінових рецепторів при позитрон-емісійному томографічному (ПЕТ) скануванні. Схема дослідження подібна до описаної вище для хвороби Паркінсона. Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або плацебо титрують у якості "добавки" до традиційного лікування (діапазон доз від 2,5 до 20мг b.i.d.)· Перед початком титрування і наприкінці періоду лікування проводять повний аналіз ОШХП кожного пацієнта (вимірювання первинних показників). Після 2-тижневого промивного періоду дві лінії дослідження перетинають і протокол повторюють. Статистичний аналіз ОШХП показує істотне клінічне поліпшення при лікуванні гідрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-{4-фторофеніл}-3-піридилметил-амінометил] -хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при синдромах Паркінсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил] хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амфнометил]-хроману або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування негативних ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при синдромах Паркінсона. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування синдромів Паркінсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування синдромів Паркінсона. Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування дискінетичних та/або хореатичних синдромів. Дискінетичні та/або хореатичні синдроми являють собою, наприклад, хворобу Хантингтона, незначну хорею або хорею вагітності. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]хроман або його фізіологічно прийнятна сіль, зокрема, придатні для лікування хвороби Хантингтона. Типовою тваринною моделлю є системна 3-нітропропіоновокислотна (3-НП) модель у пацюків, згідно з C.V. Borlongan і ін.. Brain Res., 1995; 697: 254-257. Пацюків обробляють ін'єкціями селективного стріатального нейротоксину 3-НП і.р. на кожний четвертий день [C.V. Borlongan і ін.. Brain Res. Protocols, 1997; 1:253-257]. Після двох ін'єкцій 3-НП пацюки виявляють нічну гіперактивність, проявляючи синдроми ранньої хвороби Хантингтона, тоді як пацюки, які оброблені чотирма ін'єкціями 3-НП, виявляють нічну акінезію (гіпоактивність), проявляючи синдроми пізньої стадії хвороби Хантингтона. Нічну активність автоматично вимірюють у традиційних клітках для активності за допомогою інфрачервоних променів. (R)-(-)-2[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували як нічну гіперактивність, так і акінезію. Типовий експеримент для встановлення впливу сполук за винаходом на хорею, добровільну моторну активність і функціональну недієздатність у пацієнтів із хворобою Хантингтона включає 32 генетично продіагностованих пацієнта. Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроману або плацебо вводять у якості "добавки" до традиційного лікування, яке залишається незмінним під час усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрують протягом періоду в 3 тижні в діапазоні від 2,5 до 20мл. b.i.d. Потім лікування ліками проводять незмінним протягом 1 тижня. Проводять аналізи за тиждень до експерименту та в останній день експерименту. Хорею оцінюють, використовуючи Шкалу ненормальних мимовільних рухів [ШНМР, W. Guy, у: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537], уніфіковану оцінну шкалу хвороби Хантингтона [УОШХХ, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 13 6-42], висновки роблять за відеозаписами. Добровільна моторна активність аналізується із застосуванням рухової шкали УОІПХХ. Пацієнти та їхні партнери заповнюють анкету, яка стосується функціональної недієздатності. Статистичний аналіз показує істотне поліпшення добровільної і мимовільної моторної активності у пацієнтів із хворобою Хантингтона при лікуванні (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроманом чи його фізіологічно прийнятною сіллю. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування дискінетичних та/або хореатичних синдромів, зокрема, для лікування хвороби Хантингтона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування дискінетичних та/або хореатичних синдромів. Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування дистонічних синдромів. Дистонічні синдроми являють собою, наприклад, спазматичну кривошию, судоби при письмі, блефароспазм, синдром Мейджа або допачутливу дистонію. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль, зокрема, придатні для лікування спазматичної кривошиї та/або блефароспазму. Типовою моделлю є мутантний дистонічний хом'як, згідно з A. Richter і W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. У таких генетично дистонічних хом'яків приступи дистонії провокують, витягаючи тварину з домашньої клітки і поміщаючи її на баланс. Дистонічний синдром складається з послідовності ненормальних рухів, а сила окремих симптомів оцінюється за системою балів. (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль у залежності від дози знижували силу дистонічних синдромів. Щоб продемонструвати ефективність сполук за винаходом при дистонічних синдромах, проводили двічі сліпе контрольоване плацебо дослідження на пацієнтах із шийною дистонією (спазматична кривошия), які не переносять ін'єкцій токсину ботуліну. Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-{4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману титрували як описано вище, у діапазоні від 2,5 до 20мг b.i.d. Застосовували західну шкалу оцінки спазматичної кривошиї Торонто [ЗШОСКТ, C.L. Cornelia і ін., 1997, Movement Disord, 12: 570-575] для первинного показового виміру. У пацієнтів, яких було оброблено (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроманом або однією з його фармацевтично прийнятних солей відзначали істотне поліпшення балів ЗШОСКТ. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування дистонічних синдромів, зокрема, спазматичної кривошиї та/або блефароспазму, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3 піридилметиламінометил] -хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування дистонічних синдромів. Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками. Екстрапірамидальні моторні розлади, індуковані нейролептиками, являють собою, наприклад, ранню дискінезію, дистонію, акатизію, паркінсонізм, зокрема, брадикінезію або пізню дискінезію. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль придатні, зокрема, для лікування акатизії та/або пізньої дискінезії та/або паркінсонізму. Типовою тваринною моделлю є викликана нейролептиками негнучкість м'язів у пацюків, згідно S. Wolfarth і ін. Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Пацюкам давали традиційний нейролептичний лікарський засіб галоперидол, який підсилює м'язовий тонус. М'язовий тонус електрохімічно вимірювали як опір пасивному згинанню і розширення задньої кінцівки. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-аміно-метил]-хроман або його фармацевтично прийнятна сіль знижували м'язовий тонус, посилений галоперидолом. Ще однією типовою тваринною моделлю є сенситизована нейролептиками мавпа, згідно з D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Мавпи, яких кілька разів обробляли традиційними нейролептиками, є високочутливими до наступної дози нейролептичних ліків. Після обробки мавпи негайно виявляли екстрапірамідальні моторні побічні ефекти, такі як дистонія, дискінезії, акатизія, а також брадикінезія, що вимірювали за системою оцінки. Уводили традиційний нейролептичний лікарський засіб. Коли з'являлися згадані раніше екстрапірамідальні моторні побічні ефекти, уводили (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]хроман або його фармацевтично прийнятну сіль; (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл) -3-піридил-метиламіно-метил] -хроман у залежності від дози знижував екстрапірамідальні моторні побічні ефекти. Пізня дискінезія є звичайним побічним ефектом довгочасного лікування нейролептиками. Типовий експеримент для дослідження ефективності сполук за винаходом при пізній дискінезії описаний далі. Для дослідження брали 32 пацієнта із шизофренією (DSM-Ш-К) віком 25-60 років з довгочасним стабільним антипсихотичним лікуванням (тривалість щонайменше 5 років). Гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або плацебо вводять у якості "добавки" до традиційного лікування, що залишається незмінним під час усього дослідження. Дозу змішаних ліків титрують протягом періоду в 3 тижні в діапазоні від 2,5 до 20мл. b.i.d. Потім лікування лікарськими засобами проводять при двічі сліпих умовах протягом 2 тижнів. Через 2 тижні промивного періоду ліки, що тестують, обмінюють. Проводять аналізи пізньої дискінезії, використовуючи Шкалу ненормальних мимовільних рухів (ШНМР, див. вище) і шкалу екстрапірамідальних побічних ефектів Паркінсонізму (ОШХП), див. вище), проводять попередню і наступну обробку. Бали ШНМР під час лікування гідрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроману суттєво нижче, ніж під час періоду плацебо. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками, зокрема, акатизії та/або пізньої дискінезії, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування екстрапірамідальних синдромів, індукованих нейролептиками. Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування тремору. Тремор включає всі типи треморів, такі як ессенційний тремор, активований фізіологічний тремор, мозочковий тремор, ортостатичний або тремор, індукований ліками. (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроман або його фізіологічно прийнятна сіль є особливо корисними для лікування ессенційного тремору та/або індукованого ліками тремору. Як типові тваринні моделі застосовують або генетично мутантних тварин, або моделі тварин, у яких тремор індукується фармакологічним агентом [для огляду: Н. Wilms і ін., Mov. DisoflOd., 1999; 14: 557-571]. Типові генетичні моделі у мутантних тварин являють собою Синдром Кампуса у свині Пієтрайна, згідно A. Richter і ін. [Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213] або мутантної миші Вівера, згідно з J.R. Simon і В. Ghetti [Моl. Neurobiol., 1994; 9: 183-189]. У моделі Синдрому Кампуса ці мутантні свині виявляють тремор з високою частотою при стоянні і під час пересування, але не під час, коли вони знаходяться у лежачому стані, або відпочинку. Аналіз тремору проводять за допомогою акселерометричного запису. У мутантних мишей Вівера дегенеративна мозочкова атрофія знаходиться у зв'язку з тремором, нестабільністю ходи, а також у завалюванні на бік після декількох кроків. Нестабільність ходи і завалювання ведуть до дуже зниженої пересувної активності, яку вимірюють за пройденою відстанню і часом, який витрачено на ходьбу, в традиційних клітках для активності. (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман чи одна з його фармацевтично прийнятних солей поліпшила Синдром Кампуса у свині Пієтрайна, тобто, знизила тремор при стоянні і під час пересування, а також підсилила пересувну активність у миші-мутанта Вівера. Типовою тваринною моделлю індукованих ліками треморів є індукований оксотреморитом тремор [наприклад, Н. Hallberg і O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement і W.R. Dyck, J. Pharmacol. Мет. 1989; 22: 25-36]. Оксотреморин індукує тремор, що виміряється по оцінній шкалі. (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман або одна з його фармацевтично прийнятних солей інгібували індуковані оксотреморином тремори. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметиламінометил]-хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2- [5- (4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування треморів, зокрема, ессенційних треморів та/або індукованих ліками треморів, при якому фармакологічно прийнятною сіллю є гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил] -хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування тремору. Даний винахід відноситься до застосування (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметиламінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, моноклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона. Типовою тваринною моделлю для моноклонуса є моноклонус, викликаний гострим гіпоксичним випадком, згідно з D.D. Truong і ін., Mov. Dsioflod., 1994; 9: 201-206]. У цій моделі постгіпоксичного моноклонуса пацюки перетерплюють зупинку серця протягом 8 хвилин, і після цього їх реанімують. Міоклонусові судоби відбуваються спонтанно, але їх також можна провокувати додатковою стимуляцією з погіршенням через кілька днів після зупинки серця. (R)-(-)2-[5-(4-фторо-феніл)-3-піридил-метил-аміно-метил]-хроман або одна з його фармакологічно прийнятних солей у залежності від дози знижували кількість спонтанних і штучно викликаних міоклонических судоб. Краща сіль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману. Таким чином, винахід відноситься до застосування для виробництва лікарського препарату для лікування екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона, у якому фармакологічно прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3піридилметил-амінометил]-хроману. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроман або одну з його біосумісних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом чи ад'юнктом для лікування екстрапірамідальних порушень руху, які обирають із групи, що складає синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг і хворобу Уілсона. Екстрапірамидальні порушення руху, такі як синдром Стіла-Річардсона-Олжевського (прогресивна супрануклеарна плазія), кортикобазальна дегенерація, оливо-понто мозочкова атрофія, синдром Шая Драгера, незначна хорея, хорея вагітності, судоби при письмі, блефароспазм, синдром Мейджа, допа-чутлитва дистонія, синдром Жиля де Туретта, балізм, міоклонус, синдром утомлених ніг, а також хвороба Уілсона недостатньо часто зустрічаються, щоб проводити подвійні сліпі дослідження. Однак, нестаток у ліках у цій області уражає, оскільки на даний момент не розроблено достатніх терапій. Таким чином, відкриті спостереження в декількох обраних пацієнтів являють собою адекватний спосіб показати ефективність (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил] -хроману або його фізіологічно прийнятної солі. Усі фармацевтичні препарати, які застосовують для лікування екстрапірамідальних порушень руху та/або для лікування несприятливих ефектів ліків проти хвороби Паркінсона при екстрапірамідальних порушеннях руху, включаючи лікарську комбінацію, можна застосовувати як фармацевтики в людській і ветеринарній медицині. Композиції за винаходом переважно приймаються парентерально, а ще краще орально, хоча інші шляхи прийому, наприклад, такі як ректальне застосування, не виключені. Придатними ексципіентами є органічні чи неорганічні речовини, які придатні для ентерального (наприклад, орального), парентерального або топікального введення, і які не реагують з (R)-(-)-2[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроманом та/або однією з його біосумісних солей, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, гліцеролтриацетат, желатин, вуглеводи, такі як лактоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, перолейне желе. Форми, які застосовують для орального прийому являють собою, зокрема, таблетки, пігулки, таблетки з цукровим покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, рідини або краплі, форми для ректального прийому являють собою, зокрема, розчини, переважно масляні або водяні розчини, більш того, суспензії, емульсії або імпланти, а також форми для топікального прийому, які являють собою черезшкіряні пластири, мазі, креми або порошки. 1-[4-(5-цианоіндолЗ-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазин та/або одна з його фармацевтично прийнятних солей може також бути ліофілізований, а отримані ліофілізати можуть застосовуватися, наприклад, для одержання ін'єкційних продуктів. Вищезгадані препарати можуть бути в стерилізованій формі та/або включати допоміжні речовини, такі як згладжувачі, консерванти, стабілізатори та/або зволожуючі агенти, емульгатори, солі для модифікування осмотичного тиску, буферні речовини, барвники та/або інші активні інгредієнти, наприклад, один або більше вітамінів. Препарати можуть, при бажанні, бути розроблені для повільного вивільнення (R)-(-)-2-[5-(4фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману чи його біосумісної солі. Приклади, які наведені далі, відносяться до фармацевтичних продуктів. Приклад А. Флакони. Розчин 100г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі і 5г гідрогенфосфату динатрію в 3л двічі дистильованої води доводять до рН6,5 за допомогою 2н соляної кислоти, стерилізують фільтрацією, вносять у флакони, ліофілізують у стерильних умовах і закупорюють у стерильному виді. Кожен флакон включає 5мг активного інгредієнта. Приклад В. Супозиторії. Суміш 20г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі розтоплюють з 100 г соєвого лецитину і 1400г олії какао, суміш виливають у форми і дають їй охолонути. Кожен супозиторій включає 20мг активного інгредієнта. Приклад С. Розчин. Розчин готують з 1г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, 9,38г NaH2PO4 * 2H20, 28,48 NaH2PO4 * 12Η20 і 0,1 хлориду бензалконію в 940 мл двічі дистильованої води. рН доводять до 6,8, розчин доводять до 1л і стерилізують опроміненням. Цей розчин можна застосовувати у виді очних крапель. Приклад D. Мазь. 500мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі змішують з 99,5г петролейного желе в асептичних умовах. Приклад Е-1. Таблетки. Суміш 1кг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0,1кг стеарату магнію таблетують традиційним способом, таким чином, що кожна таблетка включає 10мг активного інгредієнта. Приклад Е-2. Таблетки. Суміш 20г гідрохлориду (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметйл-амінометил]-хроману, 1кг L-допи, 250г бензеразиду, 4кг лактози, 1,6кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0,1кг стеарату магнію таблетують традиційним способом, таким чином, що кожна таблетка включає 0,2мг гхдрохлориду (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридил-метил-амінометил]-хроману, 10мг L-допи і 2,5 бензеразиду. Приклад F. Таблетки з цукровим покриттям. Суміш таблетують аналогічно Прикладу Е, а таблетки потім покривають традиційним способом покриттям із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвника. Приклад G. Капсули. 2кг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі вносять у желатинові капсули традиційним способом, таким чином, що кожна капсула включає 20мг активного інгредієнта. Приклад Н. Ампули. Розчин 1кг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману чи його фізіологічно прийнятної солі у 60л двічі дистильованої води стерилізують фільтрацією, вносять в ампули, ліофілізують у стерильних умовах і закупорюють у стерильному вигляді. Кожна ампула включає 10мг активного інгредієнта. Приклад І. Спрей для інгаляції. 14г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофеніл)-3-піридилметил-амінометил]-хроману або його фізіологічно прийнятної солі розчиняють у 10л ізотонічного розчину NaCI, розчин вносять у комерційно доступні спреєві контейнери з помпою. Розчин можна розпорошувати в рот чи ніс. Одне натискання (приблизно 0,1мл) відповідає дозі в приблизно 0,14мг.