Похідні 3-арил-2,5-дигідрокси-1,4-бензохінону, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 79448 4 розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу, аміно (неA- R 3 являє собою необов'язково заміщену нафтиобов'язково заміщеного однією або більше лінійльну груп у, і її стереоізомери, де вони присутні, і ними або розгалуженими (С1-С6)алкільними грутакож її адитивні солі з фармацевтично прийнятпами), нітро, лінійного або розгалуженого (С1ною кислотою або основою, за винятком 2,5С6)ацилу, (С1-С2)алкілендіокси і фенілокси, дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4гетероарильна група, як повинно бути зрозуміло, бензохінону і 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-фенілявляє собою ароматичну моно- або біциклічну гру1,4-бензохінону. пу, яка має від 5 до 12 кільцевих членів і містить 4. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 і R2 являють один, два або три гетероатоми, вибраних з кисню, собою атом водню, її стереоізомери, а також адиазоту і сірки, де гетероарил може бути необов'язтивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою ково заміщений одним або більше однаковими або або основою. різними атомами або групами, вибраними з атомів 5. Сполука формули (І) за п. 1, де Аr являє собою галогену і груп: лінійного або розгалуженого (С1арильну груп у, її стереоізомери, а також адитивні С6)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1основою. С6)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщено6. Сполука формули (І) за п. 1, де А- R3 являє сого однією або більше лінійними або розгалуженибою арилетенільну гр упу, її стереоізомери, а також ми (С1-С6)алкільними групами), нітро, лінійного або адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кисрозгалуженого (С1-С6)ацилу, (С1-С2)алкілендіокси і лотою або основою. фенілокси. 7. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 22. Сполука формули (І) за п. 1: (4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4O бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або основою. Ar R2O 8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)-1,4бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевA OR1 R3 тичнo прийнятною кислотою або основою. O , (I) 9. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2де: [(Е)-2-(4-фторфеніл)етеніл]-3,6-дигідрокси-5R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, феніл-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з кожний являє собою атом водню або лінійну або фармацевтичнo прийнятною кислотою або оснорозгалужену (С1-С6)ацильну або лінійну або розгавою. лужену (С1-С6)алкільну групу, R3 являє собою ари10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою льну, гетероарильну, дициклопропілметильну або 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(E)-2бензгідрильну груп у, фенілетеніл]-1,4-бензохінон, а також її адитивні Аr являє собою арильну або гетероарильну гр упу, солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або А являє собою гр упу, вибрану з: основою. 11. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою CR4 CR5 , 2,5-дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-2-фенілетеніл]-1,4, C , C бензохінон, а також її адитивні солі з фармацевR4 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з бензохінотичнo прийнятною кислотою або основою. новим кільцем, і являє собою атом водню або лі12. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою нійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(Е)-2R5 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радикалом фенілетеніл]-1,4-бензохінон, а також її адитивні R3, і являє собою атом водню або групу, вибрану з солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, арилу і основою. гетероарилу, і її стереоізомери, де вони присутні, і 13. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою також її адитивні солі з фармацевтично прийнят2,5-дигідрокси-3-[(Е)-1-метил-2-фенілетеніл]-6ною кислотою або основою, за винятком 2,5феніл-1,4-бензохінон, а також її адитивні солі з дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)фармацевтичнo прийнятною кислотою або осно1,4-бензохінону. вою. 3. Сполука формули (І) за п.1: 14. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою O 2-(3-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(Е)-2фенілетеніл]-1,4-бензохінон, а також її адитивні Ar R2O солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або основою. 15. Сполука, яка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6A OR1 R3 дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон, а також її адиO , (I) тивні солі з фармацевтичнo прийнятною основою. 16. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де: R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, який відрізняється тим, що сполуку формули (II): кожний являє собою атом водню або лінійну або Ar розгалужену (С1-С6)ацильну або лінійну або розгаOH лужену (С1-С6)алкільну груп у, Аr являє собою ариO , (II) льну груп у, 5 79448 де Аr є таким же, як визначено для формули (І), піддають реакції зі сполукою формули (III): O R 6 O 3 H A OR Cl , (VI) , (III) O де R являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)груп у, з одержанням сполуки формули (IV): OR O O O , (IV) O Ar OR1 O R3 Ar A , OR1 O де Аr і R є такими, як визначено вище, яку циклізують в умовах основи, потім, якщо бажано, з реактивом ацилювання або алкілування, з одержанням сполуки формули (V): O O O O Ar де А і R3 є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (VII): (V) де Аr є таким, як визначено вище, і R1 є таким, як визначено для формули (І), яку піддають реакції зі сполукою формули (VI): Даний винахід відноситься до нових похідних 3-арил-2,5-дигідрокси-1,4-бензохінонону, способу їх приготування, фармацевтичних композицій, які їх містять і до їх застосування як антидіабетичних засобів. 3-арил-2,5-дигідрокси-6-(2-фенілетеніл)-1,4бензохінон був описаний в [журналі Liebigs Ann. Chem. 1986, 195-204] з його потенційною протипухлинною активністю і його антиоксидантною активністю. Похідні за даним винаходом виявляють інсуліномімсгичні властивості, такі як зростання в аутофосфорплюванні інсулінового рецептора і протеїнкінази В. Резистентність до інсуліну являє собою дуже складний синдром, що виявляє недостатності на різних рівнях внутрішньоклітинного сигнального каскаду інсуліну. В доповнення до зниження кількості інсулінових рецепторів [Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th edition, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992] очевидною с альтерація в активності кінази інсулінового рецептора. Така пострецепторна недостатність проявляється, з одного боку, у фосфорилюванні тирозину IRS1 і, з іншого боку, у взаємодії IRS1/PI3 кінази [Y. Le MarchandBrastel, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1999, 107, 126-132], таким чином обмежуючи активацію протеїнкінази В, ключового ензиму у використанні глюкози [Burgering et al., Nature, 1995, 376 (6541), , (VII) де А, Аr, R1 і R2 є такими, як визначено вище, яку піддають умовам основи і потім, якщо бажано, дії реактиву ацилювання або алкілування, з одержанням сполуки формули (І), яку очищують відповідно до звичайної техніки очищення і необов'язково розділяють на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення. 17. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-15 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним носієм. 18. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування як ліків при лікуванні хвороб, пов'язаних з дерегуляцією глікемії. 19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування як антидіабетичних ліків. 599-602] і в апоптозі [Franke T.F., Cell, 1997, 88,435-437]. Властивості сполук за даним винаходом відносно інсулінового рецептора і протеїнкінази В таким чином надають їм великої значущості у лікуванні хвороб, пов'язаних з дерегуляцією глікемії. Вони можуть бути особливо застосовані для лікуванні діабету (діабети типу І або II). Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (І): де: R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, Аr являє собою арильну або гетероарильну груп у, А являє собою гр упу, вибрану з: 7 79448 8 - R4 заміщує а том вуглецю, зв'язаний з бензоляє собою двохзв'язковий геометричний ізомер хінононовим кільцем, і являє собою атом водню або оптичний ізомер. лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, Переважний варіант за даним винаходом від- R5 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радиноситься до сполук формули (І): калом R3, і являє собою атом водню або групу, вибрану з лінійного або розгалуженого (С1С6)алкілу, арилу і гетероарилу, R3 являє собою арильну, гетероарильну, дициклопропілметильну або бензгідрильну групу, або A-R3 являє собою необов'язково заміщену нафтильну груп у, і в такому випадку Аг являє собою арильну груп у, де: і до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також R1 і R2, які можуть бути однаковими або різнидо їх адитивних солей з фармацевтично прийнятми, кожний являє собою атом водню або лінійну ною кислотою або основою, або розгалужену (С1-С6)ацильну або лінійну або за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону, R3 являє собою арильну, гетероарильну, ди2,5-дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)-6-(2-нафтил)циклопропілметильну або бензгідрильну гр упу, 1,4-бензохінону і 2,5-дигідрокси-3-(2-нафтил)-6Аr являє собою арильну або гетероарильну феніл-1,4-бензохінону. груп у, Арильна група, як повинно бути зрозуміло, явА являє собою гр упу, вибрану з: ляє собою фенільну, біфенілільну, нафтильну або тетрагідронафтильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами або групами, вибираними з атомів галогену і груп лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалужено- R4 заміщує а том вуглецю, зв'язаний з бензого (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1хінононовим кільцем, і являє собою атом водню С6)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеноабо лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, го однією або більше лінійними або розгалужени- R5 заміщує атом вуглецю, зв'язаний з радими (С1-С6)алкільними групами), нітро, лінійного або калом R3, і являє собою атом водню або групу, розгалуженого (С1-С6)ацилу, (С1-С2)алкілендіокси і вибрану з лінійного або розгалуженого (С1фенілокси. С6)алкілу, арилу і гетероарилу, Необов'язково заміщена нафтильна група, як і до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також повинно бути зрозуміло, являє собою нафтильну до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятгруп у, заміщену або незаміщену одним або більше ною кислотою або основою, однаковими або різними атомами або групами, за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4вибраними з атомів галогену і груп лінійного або метоксифеніл)-6-(2-фенілетеніл)-1,4-бензохінону. розгалуженого (С1-С6)алкілу, гідрокси, лінійного Інший варіант за даним винаходом відноситьабо розгалуженого (С1-С6)алкокси, лінійного або ся до сполук формули (І): розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами), нітро, лінійного або розгалуженого (С1С6)ацилу, (С1-С2)алкілендіокси і фенілокси. Гетероарильна група, як повинно бути зрозуміло, являє собою ароматичну моно- або біциклічну гр упу, яка має від 5 до 12 кільцевих членів і містить один, два або три гетероатоми, вибраних з де: кисню, азоту і сірки, де гетероарил може бути неR1 і R2, які можуть бути однаковими або різниобов'язково заміщений одним або більнге однакоми, кожний являє собою атом водню або лінійну вими або різними атомами або групами, вибраниабо розгалужену (С1-С6)ацильну або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, ми з атомів галогену і груп лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, гідрокси, лінійного Аr являє собою арильну груп у, або розгалуженого (С1-С6)алкокси, лінійного або A-R3 являє собою необов'язково заміщену нарозгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу, аміно (нефтильну груп у, обов'язково заміщеного однією або більше лінійі до їх стереоізомерів, де вони присутні, і також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами), нітро, лінійного або розгалуженого (С1ною кислотою або основою, С6)ацилу, (С1-С2)алкілендіокси і фенілокси. Серед за винятком 2,5-дигідрокси-3-(4гегероарильних груп можуть бути згадані, без метоксифеніл)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінону і 2,5будь-якого обмеження, групи тієнільна, піридильдигідрокси-3-(2-нафтил)-6-феніл-1,4-бензохінону. Переважні R1 і R2 групи являють собою атом на, фурильна, піролільна, імідазолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, ізотіазолільна, водню. хінолільна, ізохінолільна, піримідинільна групи. Аr переважно являє собою арильну групу і Стереоізомер, як повинно бути зрозуміло, явбільш конкретно незаміщену або заміщену фені 9 79448 10 льну або нафтильну груп у. Навіть більш конкретно, Аr являє собою фенільну або нафтильну групу, кожна з яких незаміщена або заміщена атомом галогену, таким як хлор або бром, наприклад. де R являє собою лінійну або розгалужену Переважні групи A-R3 являють собою незамі(R1)груп у, для одержання сполуки формули (IV): щену або заміщену нафтильну гр упу і арилетенільну груп у, і більш конкретно незаміщену або заміщену фенілетенільну групу. Замісники нафтильної і фенілетенільної груп переважно являють собою атоми галогену, такі як хлор, бром або фтор. Навіть більш конкретно, даний винахід відноде Аr і R є такими, як визначено вище, яку циситься до наступних сполук формули (І): клізують в умовах основи, потім, якщо бажано, з 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)реактивом ацилювання або алкілування, для оде1,4-бензохінон, ржання сполуки формули (V): 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2-нафтил)1,4-бензохінон, 2-[(Е)-2-(4-фторфеніл)етеніл]-3,6-дигідрокси-5феніл-1,4-бензохінон, 2-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(Е)-2фенілетеніл]-1,4-бензохінон, 2,5-дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-2-фенілетеніл]1,4-бензохінон, 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(Е)-2де Аr є таким, як визначено вище, і R1 є таким, фенілетеніл]-1,4-бензохінон, як визначено для формули (І), яку піддають реакції 2,5-дигідрокси-3-[(Е)-1-метил-2-фенілетеніл]-6зі сполукою формули (VI): феніл-1,4-бензохінон, і 2-(3-хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-[(Е)-2фенілетеніл]-1,4-бензохінон. Стереоізомери і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук винаходу утворюють невід'ємну частину де А і R3 є таким, як визначено для формули даного винаходу. (І), Серед фармацевтично прийнятних основ модля одержання сполуки формули (VII): жуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, третбутиламін. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кисла, оцтова кислота, трифтороцтова кисла, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислоде А, Аr, R1 і R3 є такими, як визначено вище, та, глутарова кислота, фумарова кислота, винна яку піддають основним умовам і потім, якщо кислота, малеїнова кисла, лимонна кислота, аскобажано, дії реактиву ацилювання або алкілування, рбінова кислота, метансульфонова кисла, камфодля одержання сполуки формули (І), рна кисла, щавлева кислота. яку очищують відповідно до звичайної техніки Даний винахід також відноситься до нової очищення і необов'язково розділяють на стереосполуки 3-арил-2,5-дигідрокси-1,4-бензохінонону, ізомери відповідно до звичайної техніки роздіяка являє собою 2-(4-бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5лення. феніл-1,4-бензохінон і до її адитивних солей з фаСполуки формули (II) можуть бути одержані рмацевтично прийнятною основою. або реакцією сполуки формули (VIII): Даний винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (І), який відрізняється тим, що сполуку формули (II): де Аr є таким же, як визначено для формули (І), піддають реакції зі сполукою формули (III): де Аr є таким, як визначено для формули (І), з трис(триметилсилілокси)етиленом у присутності кислоти Льюїса, або реакцією сполукиформули (IX): 11 79448 12 де Аr є таким, як визначено для формули (І), з 10ммол сполуки, одержаної на попередній пероцтовою кислотою у присутності трихлориду Стадії, у розчині в диметилформаміді повільно осмію. додають краплями, при -20°С, до 20,5ммол 1,8В доповнення до того, що сполуки за даним діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену у розчині в диметивинаходом є новими, вони володіють цінними фалформаміді. Після перемішування протягом 2,5 рмакологічними властивостями. Вони володіють годин при -15°С реакційну суміш повільно виливаінсулінміметичиими властивостями, які роблять їх ють у розчин 1М хлористоводневої кислоти при корисними у лікуванні хвороб, пов'язаних з дере0°С. Утворений осад відфільтровують, промивагуляцією глікемії, таких як діабети типу І або II. ють і погім висушують для одержання очікуваного Даний винахід також відноситься до фармацепродукту. втичних композицій, які містять як активний інгреТочка плавлення: 175-176°С. дієнт щонайменше одну сполуку формули (І) з Стадія D: 3-Гідрокси-6-фенілпропеніліден-4одним або більше відповідним інертним, нетоксифенілпіран-2,5-діон чним ексципієнтом. Серед фармацевтичних ком10ммол цинамальдегіду додають до 10ммол позицій відповідно до даного винаходу можуть сполуки, одержаної на попередній Стадії, у льодябути згадані більш конкретно ті, які придатні для ній оцтовій кислоті. Реакційну суміш потім нагріорального, парентерального (внутрішньовенного, вають при 60°С, доки вона не розчиняється, і потім внутрішньом'язового або підшкірного) або назальдодають декілька крапель концентрованої хлорисного введення, таблетки або драже, під'язикові товодневої кислоти і температуру доводять до таблетки, желатинові капсули, коржики, супозито90°С. Після перемішування протягом 2 годин сурії, креми, мазі, шкірні гелі, препарати для ін'єкцій, міш охолоджують до 0°С і додають суміш 1/1 ефіпитні суспензії і т.д. ру і гексану. Одержаний осад відфільтровують і Корисне дозування залежить від природи і потім висушують для одержання очікуваного проскладності розладу, шляху введення, а також віку і дукту. ваги пацієнта і будь-яких пов'язаних лікувань. ДоТочка плавлення: 231-232°С. зування знаходиться в межах від 0,5мг до 2г за Стадія Е: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-224год. за одне або більше введень. фенілетеніл]-1,4-бензохінон Приклади, які слідують нижче, ілюструють ви100мл 30% розчину метанолату натрію в менахід, і не призначені для його обмеження будьтанолі за вагою додають при температурі навкояким чином. лишнього середовища до 10ммол сполуки, одерВихідні матеріали, які використовуються, явжаної на попередній Стадії, у розчині в метанолі. ляють собою відомі продукти або продукти, пригоПісля перемішування протягом 15 хвилин реакційтовані відповідно до відомих методик приготуванну суміш повільно виливають в розчин 1М хлорисня. товодневої кислоти при 0°С. Осад відфільтровуСтруктури сполук, які описуються у Прикладах, ють і потім промивають і висушують для були визначені відповідно до звичайних спектроодержання очікуваного продукту. метричних методик (інфрачервоне випромінюванТочка плавлення: 259-260°С. ня, ЯМР, мас-спректрометрія). Mac-спектрометрія: MSm/z (%) = 318,20 (100), Приклад 1: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-2199,15 (40), 115,10 (36). фенілетеніл]-1.4-бензохінон Приклад 2: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-2-(4Стадія А: 1-Гідрокси-3-фенілацетон хлорфеніл)-етеніл]-1,4-бензохінон 0,3ммол гідрованого трихлориду осмію і потім Очікуваний продукт одержують згідно з метоповільно, краплями, 20ммол 30% розчину пероцдикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинатової кислоти в етилацетаті, додають до 10ммол мальдегід на 4-хлор-цинамальдегід на Стадії D. алілбензолу, розчиненого в суміші ацетонітрилу, Точка плавлення: 244-245°С. дихлорметану і води. Після додавання здійснюють Mac-спектрометрія: MS m/z (%) = 325,7 (22), перемішування протягом 3 годин при температурі 351,7 (100), 235,86 (8), 323,87 (32). навколишнього середовища і потім реакційну суПриклад 3: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(Е)-2-(4міш виливають у водний 5% розчин бісульфіту бромфеніл)етеніл]-1,4-бензохінон натрію. Після екстрагування дихлорметаном оргаОчікуваний продукт одержують згідно з метонічні фази об'єднують, промивають, висушують і дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинавипаровують. Одержаний залишок очищують хромальдегід на 4-бром-цинамальдегід на Стадії D. матографією на силікагелі (елюент: гекТочка плавлення: 240-241°С. сан/етилацетат 7/3) для одержання очікуваного Мас-спектpометрія: MS m/z (%) = 397,35 (100), продукту. 396,95 (46) Точка плавлення: 42-43°С. Приклад 4: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6Стадія В: (2-Окср-3-фенілпропіл)етил оксалат (фенілетиніл)-1,4-бензохінон 11,6ммол триетиламіну і потім 10,4ммол хлоОчікуваний продукт одержують згідно з меториду етил оксалілу додають при 0°С до 10ммол дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинасполуки, одержаної на попередній Стадії, у розчині мальдегід на 3-феніл-2-пропіналь на Стадії D. в тетрагідрофурані. Після перемішування протяПриклад 5: 2-[(1Е)-3,3-Дициклопропіл-1гом 3 годин суміш екстрагують етилацетатом, і пропеніл]-3,6-дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон потім органічну фаз у промивають, висушують і Очікуваний продукт одержують згідно з метовипаровують, для одержання очікуваного продукту дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинау формі олії. мальдегід на (2Е)-4,4-дициклопропіл-2-бутеналь Стадія С: 3-Гідрокси-4-фенілпіран-2,5-діон на Стадії D. 13 79448 14 Приклад 6: 2-(2,2-Дифенілвініл)-3,6жаний залишок очищують хроматографією на сидигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон лікагелі (елюент: ефір/нафтовий е фір 6/4) і потім Очікуваний продукт одержують згідно з метоперекристалізовують для одержання очікуваного дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинапродукту. мальдегід на 3,3-дифенілакрилальдегід на СтаСтадія В: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5дії D. [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон Точка плавлення: 212-213°С. Очікуваний продукт одержують згідно з метоПриклад 7: 2,5-Дигідрокси-3-[(Е)-2-(2дикою, описаною на Стадіях В -D Прикладу 1, понафтил)етеніл]-6-феніл-1,4-бензохінон чинаючи зі сполуки, одержаної на попередній СтаОчікуваний продукт одержують згідно з методії. дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинаТочка плавлення: 258-259°С. мальдегід на (2Е)-3-(2-нафтил)-2-пропеналь на Приклад 14: 2,5-Дигідрокси-3-(4Стадії D. феноксифеніл)-6-[(Е)-1-фенілетеніл]-1,4Точка плавлення: 263-264°С. бензохінон Приклад 8: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-(2Очікуваний продукт одержують згідно з метофенілциклопропіл)-1,4-бензохінон дикою, описаною у Прикладі 13, замінюючи Очікуваний продукт одержують згідно з мето(4~хлорфеніл)ацетил хлорид на (4-феноксидикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинафеніл)ацетил хлорид на Стадії А. мальдегід на карбальдегід 2-фенілциклопропану Приклад 15: 2,5-Дигідрокси-3-[(Е)-2на Стадії D. фенілетеніл]-6-(2-піридил)-1,4-бензохінон Приклад 9: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(Z)-2Очікуваний продукт одержують згідно з метофенілетеніл]-1,4-бензохінон дикою, описаною у Прикладі 13, замінюючи (4Очікуваний продукт одержують згідно з метохлорфеніл)ацетил хлорид на 2-піридилацетил дикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинахлорид на Стадії А. мальдегід на (2Z)-3-феніл-2-пропеналь на Стадії Приклад 16: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5D. (2-нафтил)-1,4-бензохінон Приклад 10: 2,5-Дигідрокси-3-[(Е)-1-метил-2Стадія А: 4-(4-Хлорфеніл)-3-гідрокси-піран-2.5фенілетеніл]-6-феніл-1,4-бензохінон діон Очікуваний продукт одержують згідно з метоМетодика є такою ж, як і на Стадіях В і С Придикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинакладу 1, як вихідний матеріал використовують мальдегід на (2Е)-2-метил-3-феніл-2-пропеналь на сполуку, одержану на Стадії А Прикладу 13. Стадії D. Стадія В: 4-(4-Хлорфеніл)-3-гідрокси-6-(2Точка плавлення: 205-206°С. нафтилметилен)піран-2.5-діон Приклад 11: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-[(1Е)-2Розчин 0,922ммол сполуки, одержаної на Стафеніл-1-пропеніл]-1,4-бензохінон дії, і 0,922ммол 2-нафтальдегіду в 2,45мл льодової Очікуваний продукт одержують згідно з метооцтової кислоти нагрівають при 60°С, доки не віддикою, описаною у Прикладі 1, замінюючи цинабудеться розчинення. Додають декілька крапель мальдегід на (2Е)-3-феніл-2-бутеналь на Стадії D. концентрованої хлористоводневої кислоти, темпеТочка плавлення: 227-228°С. ратур у доводять до 90°С і реакційну суміш переПриклад 12: 2,5-Діацетокси-3-феніл-6-[(Е)-2мішують протягом 6 годин. Після охолодження до фенілетеніл]-1,4-бензохінон температури навколишнього середовища колбу 100ммол оцтового ангідриду додають краплязанурюють в льодяну баню і додають 10мл суміші ми, при 0°С, до 10ммол сполуки Прикладу 1 у роздіетилового ефіру і гексану (1/1). Вказаний у загочині в піридині, і потім реакційну суміш доводять ловку продукт одержують у формі жовтого порошдо температури навколишнього середовища. Піску після фільтрування. ля перемішування протягом однієї години реакційТочка плавлення: 274-275°С. ну суміш виливають на лід і потім екстрагують диСтадія С: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5-(2хлорметаном. Органічну фазу промивають, нафтил)-1,4-бензохінон висушують, фільтрують і потім випаровують, а 6мл 30% розчину метанолату натрію за вагою одержаний залишок очищують хроматографією на в метанолі додають при температурі навколишсилікагелі (дихлорметан/етанол 98/2) для одернього середовища до суспензії 0,66ммол сполуки, жання очікуваного продукту. одержаної на Стадії В, у мінімальній кількості безПриклад 13: 2-(4-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5водного метанолу. Після перемішування протягом [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон 1 години реакційну суміш повільно виливають в Стадія А: 1-(4-Хлор феніл)-3-гідуоксіацетон 40мл розчину 1М хлористоводневої кислоти, охоПовільно додають до 10ммол (4лодженого заздалегідь до 0°С. Одержаний осад хлорфеніл)ацетил хлориду 25ммол відфільтровують, промивають водою і висушують трис(триметилсилілокси)етилену і потім декілька протягом ночі з використанням ексикатора. Вказакрапель ТіСI4. Після перемішування протягом 3 ний у заголовку продукт одержують у формі кашгодин при температурі навколишнього середовитаново-коричневого порошку після перекристаліща додають 14,5мл 3/7 суміші 0,6Μ хлористоводзації з суміші тетрагідрофуран/гексан. невої кислоти і діоксану. Реакційну суміш потім Точка плавлення: 302-303°С. нагрівають при 90°С протягом 10хв. і згодом довоПриклад 17: 2,5-Дигідрокси-3,6-ди-(2-нафтил)дять до температури навколишнього середовища. 1,4-бензохінон Після екстрагування об'єднані органічні фази проСтадія А: (Нафт-2-іл)ацетил хлорид мивають, висушують і потім випаровують, а одерСуміш 30ммол нафт-2-ілоцтової кислоти і 5мл 15 79448 16 тіонілхлориду нагрівають зі зворотним холодильКаштаново-коричневий порошок. ником під атмосферою аргону протягом 12 годин. Точка плавлення: 242-243°С. Після охолодження реакційної суміші і випаровуПриклад 21: 2-(6-Бром-2-нафтил)-3,6вання одержаний залишок додають до безводного дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон метиленхлориду, доки надлишок тіонілхлориду не Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але буде видалений, для одержання вказаного у загопочинаючи з алілбензолу і (6-бром)-2ловку продукту у формі жовтої олії. нафтальдегіду. Стадія В: 1-Гідрокси-3-(2-нафтил)ацетон Приклад 22: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-[3При температурі навколишнього середовища, (трифторметил)феніл]-1,4-бензохінон під струменем аргону, повільно додають Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але 71,45ммол трис(триметилсилілокси)етилен до починаючи з (3-трифторметилфеніл)ацетил хло28,58ммол (нафт-2-іл)ацетил хлориду (одержаного риду і нафтальдегіду. на Стадії А). Після перемішування протягом 5 гоПриклад 23: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6-(4дин при 90°С суміш охолоджують і потім повільно нітрофеніл)-1,4-бензохіион додають суміш 12мл 0,6Μ хлористоводневої кисМетодика є такою ж, як і у Прикладі 13, але лоти і 30мл діоксану. Реакційну суміш нагрівають починаючи з (4-нітрофеніл)ацетил хлориду і нафпри 90°С протягом 10 хвилин і потім охолоджують і тальдегіду. екстрагують декілька разів діетиловим ефіром. Приклад 24: 2-(4-Бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5Органічні фази об'єднують і промивають підряд (6-метокси-2-нафтил)-бензо-1,4-хінон насиченим водним розчином гідрокарбонату наМетодика є такою ж, як і у Прикладі 13, але трію і насиченим водним розчином хлориду напочинаючи з (4-бромфеніл)ацетил хлориду і (6трію. Органічну фазу висушують над сульфатом метокси)-2-нафтальдегіду. натрію, фільтрують і насичують з використанням Приклад 25: 2,5-Діацетокси-3-(4-бромфеніл)-6роторного випарника. Одержаний залишок хрома(2-нафтил)-1,4-бензохінон тографують на силікагелі з використанням як елюМетодика є такою ж, як і у Прикладі 12, але енту суміші етилацетат/гексан в пропорціях 6/4. починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 19. Вказаний у заголовку продукт одержують після Приклад 26: 2-(3-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5перекристалізації з гексану. (2-нафтил)-1,4-бензохінон Точка плавлення: 109-110°С. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але Стадія С: 3-Гідрокси-4-(2-нафтилі)-піран-2,5починаючи з (3-хлорфеніл)ацетил хлориду і нафдіон тальдегіду. Методика є такою ж, як і на Стадіях В і С ПриТочка плавлення: 258-259°С. кладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на СтаПриклад 27: 2-[(Е)-2-(4-Фторфеніл)етеніл]-3,6дії В. дигідрокси-5-феніл-1,4-бензохінон Вказану у заголовку сполуку одержують у фоМетодика є такою ж, як і у Прикладі 1, але із рмі жовтого порошку після перекристалізації з сузаміною цинамальдегіду на 4-фтор-цинамальдегід міші СН2Сl2/гексан. на Стадії D. Точка плавлення: 196-197°С. Точка плавлення: 250-251°С. Стадія D: 2,5-Дигідрокси-3,6-ди(2-нафтил)-1,4Приклад 28: 2-(4-Бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5бензохінон [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон Методика є такою ж, як і на Стадіях В і С ПриМетодика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з кладу 16, починаючи зі сполуки, одержаної на використанням як вихідного матеріалу (4Стадії С. бромфеніл)ацетил хлориду. Вказану у заголовку сполуку одержують у фоТочка плавлення: 262-263°С. рмі темнорожевого порошку після перекристалізаПриклад 29: 2-(2-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5ції з суміші тетрагідрофуран/гексан. [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон Точка плавлення: 328-329°С. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з Приклад 18: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5використанням як вихідного матеріалу (2(2-нафтил)-1,4-бензохінон хлорфеніл)ацетил хлориду. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але Точка плавлення: 266-268°С. починаючи з (4-фторфеніл)ацeтил хлориду і нафПриклад 30: 2-(3-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5тальдегіду. [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон Каштаново-коричневий порошок. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з Точка плавлення: 300-301°С. використанням як вихідного матеріалу (3Приклад 19: 2-(4-Бромфеніл)-3,6-дигідрокси-5хлорфеніл)ацетил хлориду. (2-нафтил)-1,4-бензохінон Точка плавлення: 210-211°С. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але Приклад 31: 2,5-Дигідрокси-3-[(Е)-1-метил-2починаючи з (4-бромфеніл)ацетил хлориду і наффенілетеніл]-6-(2-нафтил)-1,4-бензохінон тальдегіду. Методика є такою ж, як і на Стадіях D і Ε ПриКаштаново-коричневий порошок. кладу 1, але починаючи зі сполуки, одержаної на Точка плавлення: 312-313°С. Стадії С Прикладу 17 і замінюючи цинамальдегід Приклад 20: 2-(2-Хлорфеніл)-3,6-дигідрокси-5на (2Е)-2-метил-З-феніл-2-пропеналь на Стадії D. (2-нафтил)-1,4-бензохінон Точка плавлення: 217-218°С. Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але Приклад 32: 2,5-Дигідрокси-3-(2-нафтил)-6починаючи з (2-хлорфеніл)ацетил хлориду і наф[(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон тальдегіду. Методика є такою ж, як і на Стадіях D і Ε При 17 79448 18 кладу 1, але починаючи зі сполуки, одержаної на тестуванні. Наприкінці періодів інкубування ензиСтадії С Прикладу 17. матичні реакції одразу припиняють сумішшю інгібіТочка плавлення: 247-248°С. торів протеази (апротинін, пепстатин, антипраїн, Приклад 33: 2-(4-Хлорфеніл)-5-(2,2лейлептин, AEBSF) і зразки занурюють в лід при дифенілвініл)-3,6-дигідрокси-1,4-бензохінон 4°С. Методика с такою ж, як і у Прикладі 13, але Фосфорилювання інсулінових рецепторів (IP) і починаючи з (4-хлорфеніл)ацетил хлориду і 3,3фосфорилювання протеїнкінази В вимірювали за дифенілакрилальдеііду. допомогою імуноблот-аналізу, як зазначено нижче. Точка плавлення: 253-254°С. IP екстрагують над лектином паростки пшениПриклад 34: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5ці; зразки потім піддавали електрофорезу на 7,5% [(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон поліакриламідному гелі і піддавали електричному Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з перенесенню на мембрану PDVF у напівсухій сисвикористанням як вихідного матеріалу (4темі. Після блокування мембрани інкубують антифтор феніл)ацетил хлориду. фосфо тирозиновим антитілом (p-tyr(PY99), ref Точка плавлення: 259-260°С SC7020, Santa Cruz) і хемілюмінесценцію, пов'язаПриклад 35: 2,5-Дигідрокси-3-(3-метилфеніл)ну з кон'югованим антитілом, детектують камерою 6-[(Е)-2-фенілетеніл]-1,4-бензохінон LAS 1000 (Fujifilm). Після дегідридизації і потім Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але з регідридизації антиінсуліновим рецептором антивикористанням як вихідного матеріалу (3тіла b субодиниці (b subunit antibody (Psubunit, ref метилфеніл)ацетил хлориду. 06492, Upstate Biotechnology), загальну кількість Приклад 36: 2-(4-Етилфеніл)-5-[(Е)-2-(4IP, осаджених на блоті, вимірюють за допомогою фтор феніл)етеніл]-3,6-дигідрокси-1,4-бензохінон хемолюміпесценції і ступінь фосфорилювання Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але рецепторів пов'язують із загальною осадженою починаючи з (4-етилфеніл)ацетил хлориду і 4кількістю рецепторів. фтор-цинамальдегіду. Так само, рівень фосфорилювання протеїнкіПриклад 37: 2,5-Дигідрокси-3-[(Е)-2-(4нази В, після електрофорезу зразків на 10% поліметилфеніл)етеніл]-6-(4-нітро-феніл)-1,4акриламідному гелі, вимірюють за допомогою хебензохінон молюмінесценції після імуноблот-аналізу з Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але антитілами антифосфопротеїнкінази В (phospho починаючи з (4-нітрофеніл)ацетил хлориду і 4Akt(Ser473) antibody, ref 9271, Cell Signaling) і потім метил-цинамальдегіду. пов'язують із загальною кількістю протеїнкінази В Приклад 38: 2-(4-Фторфеніл)-3,6-дигідрокси-5(АКТ antibody, ref 9272, Cell signaling). [(Е)-2-(3-пропоксифеніл)етеніл]-1,4-бензохінон Фосфорилювання, індуковане сполуками за Методика є такою ж, як і у Прикладі 13, але даним винаходом, виражають як процент відносно починаючи з (4-фторфеніл)ацетил хлориду і 350нМ інсуліну, зафіксований при 100% активації. пропокси-цинамальдегіду. Сполуки за даним винаходом активують або Приклад 39: 2,5-Дигідрокси-3-феніл-6-{(Е)-2-[4здебільшого інсулінові рецептори або здебільшого (трифторметил)феніл]-етеніл}-1,4-бензохінон протеїнкіназу В, або активують обидва одночасно, Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, але виявляючи їх потенційну активність, як інсуліномізаміняють цинамальдегід на 4-трифторметилметичні сполуки. цинамальдегід на Стадії D. З метою прикладу, сполука Прикладу 27, при Приклад 40: 2-[4-Бромфеніл]-3,6-дигідрокси-510-5М, має процент активації 87,7% (n=1) для інсуфеніл-1,4-бензохінон лінових рецеторів і 48,9% (n=1) для протеїнкінази Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, але В. Сполука Прикладу 10, при 10-5М, мас процент заміняють цинамальдегід на 4-бромбензальдегід активації 91% (n=3) для протеїнкінази В. Сполука на Стадії D. Прикладу 30, при 10-5М, має процент активації Точка плавлення: 250-251°С. 134,4% (n=2) для інсулінових рецепторів. Фармакологічні дослідження сполук за даним Приклад В: Хронічне in vivo дослідження винаходом: 11-тижневих самиць ob/ob мишей C57BL/6, Приклад А: Активація інсулінових рецепторів випадково вибраних на основі базальної глікемії з (IP) і протеїнкінази В (РКВ): нагодованих тварин, лікують протягом 9 днів тесФармакологічний вплив сполук за даним винатованою сполукою при 10 або 20мг/кг перорально і ходом на клітинне сигналізування вимірювали in порівнюють з контрольною групою, яка одержує vitro, використовуючи клітини яєчника хом'яка, 1% НЕС. Біологічного балансу (глікемія, інсулінетрансфіковані людським інсуліновим рецептором мія, тригліцеридемія) досягають на 10-й день з (CHO-HIR). Методики, які використовували, взяті з нагодованими тваринами, останнє лікування мале [TAVARE і DENTON (1988, ВІОСНЕМ. J., 250, 509місце за день до цього. Результати виражають, як 519) і TAVARE et al. (1988, Biochem. J., 253, 783процентне відхилення по відношенню до D0 (глі788), модифіковані ISSAD et al. (1991, Biochem. J, кемія, вага тіла), порівняно з контрольною групою. 275, 15-21) і COMBETTES-SOU VERAIN et al. (1997, Одержані результати демонструють, що вага Diabetologia, 40, 533-540)]. тіла відчутно зменшується після лікування сполуПродукти вивчали в 10-5М з інкубуванням проками за даним винаходом. Зокрема, сполука Притягом двох годин при 37°С з CHO-HIR у культуракладу 16 виявляє зниження на 26,9% тоді як рельному середовищі. Негативний контроль (роззультат, одержаний для контрольної групи, чинник) і позитивний контроль (інсулін 50нМ, 5хв. становить +4,9%. Повинно бути відмічено, що інкубування) використовують одночасно в тому ж ефект, який спостерігається, є залежним від дозу 19 79448 20 вання. активність сполук за даним винаходом як інсуліГлікемія та інсулінемія також відчутно зменноміметичних агентів для застосування при лікушуються при лікуванні сполуками за даним винавання діабетів. ходом. Наприклад, для сполуки Прикладу 16 був Приклад С: Фармацевтична композиція зафіксований результат -60,7% у порівнянні з Склад для приготування 1000 таблеток, кожна +4,5% для контрольних груп з глікемією, і -84,2% у з яких містить дозу 10мг: порівнянні з контрольними групами з інсулінемією. Сполука Прикладу 1 10г Одержані результати також показують зниГідроксипропіл целюлоза 2г ження тригліцеридів при лікуванні сполуками за пшеничний крохмаль 10г даним винаходом: з метою прикладу, сполука лактоза 100г Прикладу 1 виявляє зниження на 37,8% у порівстеарат магнію 3г нянні з контрольною групою. тальк 3г Такі результати засвідчують відмінну in vivo Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601