Похідні амінокислот, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 77763 4 R3 являє собою атом водню або лінійну чи розгасобою (С3-С8)циклоалкільну груп у, або лінійний чи лужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково замірозгалужений (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщещену однією або більшою кількістю арильних груп, ний (С3-С8)циклоалкільною групою, і R9 являє соR4 являє собою насичену або ненасичену 7-15бою групу, вибрану з лінійного або розгалуженого членну біциклічну систему або лінійну чи розгалу(С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного карбоксижену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміщегрупою, лінійною або розгалуженою (С1ну однією або більшою кількістю арильних груп, С6)алкоксикарбонільною або карбамоїльною груабо R3 і R4, разом із атомом вуглецю, до якого вопою, і лінійного або розгалуженого (С1ни приєднані, утворюють насичену або ненасичену С6)алкілсульфонілу, заміщеного (С33-18-членну моно-, бі- або трициклічну систему, С8)циклоалкільною групою. що необов'язково містить один або більшу кіль3. Сполука формули (І) за п. 1 або п. 2, де R3 і R4, кість гетероатомів, вибраних з О, S i N, і необов'яякі можуть бути однаковими або різними, кожен зково заміщену однією або більшою кількістю одявляє собою лінійну або розгалужену (С1накових або різних груп, вибраних із галогену, С6)алкільну груп у. лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійної 4. Сполука формули (І) за п. 1 або п. 2, де R3 і R4 або розгалуженої (С1-С6)алкокси, гідроксигрупи, разом утворюють необов'язково заміщену інданілінійного або розгалуженого (С1-С6)тригалоалкілу, льну груп у або циклопентапіридильну гр упу. аміногрупи (необов'язково заміщеної однією або 5. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-4, де n більшою кількістю лінійних або розгалужених (С1являє собою 1. С6)алкільних гр уп) і карбоксигрупи, 6. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-5, де n являє собою нуль, 1 або 2, Аr являє собою фенільну групу і R5 являє собою Ar являє собою арильну або гетероарильну гр упу, амідиногрупу, необов'язково заміщену гідроксигR5 являє собою групу, вибрану з аміно-, гуанідинорупою. , ціано- та амідиногрупи, необов'язково заміщену 7. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-5, де гідроксигрупою або лінійною чи розгалуженою (С1Аr являє собою піридильну групу, заміщену меС6)алкоксикарбонільною групою, тильною групою, і R5 являє собою аміногрупу. її оптичні ізомери, а також її адитивні солі з фар8. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою мацевтично прийнятною кислотою, груп у формули -(СО)-CHR6NR8R9, де R6, R8 i R9 є гетероциклоалкільну групу розуміють як таку, що такими, як визначено для формули (І), і центр означає 3-8-членну насичену моноциклічну групу, асиметрії, утворений атомом вуглецю, який місяка містить один, два або три гетероатоми, вибратять замісники R6 і NR8R9, має R-конфігурацію. ні з кисню, азоту і сірки, розуміючи, що гетероцикл 9. Сполука формули (І) за п. 1, яка є {[(1R)-2-({2необов'язково може бути заміщений однією або [({4-амідинобензил}аміно)карбоніл]індан-2більшою кількістю однакових або різних груп, вибіл}аміно)-1-циклогексил-2-оксоетил]аміно}оцтовою раних із галогену, лінійного або розгалуженого (С1кислотою, її оптичні ізомери, а також її адитивні С6)алкілу, лінійної або розгалуженої (С1солі з фармацевтично прийнятною кислотою. С6)алкокси, оксо, гідроксигрупи, лінійного або роз10. Сполука формули (І) за п. 1, яка є етил {[(1R)-2галуженого (С1-С6)тригалоалкілу і аміногрупи (не({2-[({4обов'язково заміщеної однією або більшою кількіс[амітю лінійних або розгалужених (С1-С6)алкільних но(гідроксііміно)метил]бензил}аміно)карбоніл]індан груп), -2-іл}аміно)-1-циклогексил-2арильну груп у розуміють як таку, що означає феоксоетил]аміно}ацетатом, її оптичні ізомери, а таніл, біфеніліл або нафтил, кожна з цих груп є некож її адитивні солі з фармацевтично прийнятною обов'язково заміщеною однією або більшою кількікислотою. стю однакових або різних груп, вибраних із 11. Сполука формули (І) за п. 1, яка є {[(1R)-2-({2галогену, лінійного або розгалуженого (С1[({4-амідинобензил}аміно)карбоніл]індан-2С6)алкілу, лінійної або розгалуженої (С1іл}аміно)-1-циклогексилметил-2С6)алкокси, гідроксигрупи, лінійного або розгалуоксоетил]аміно}оцтовою кислотою, її оптичні ізоженого (С1-С6)тригалоалкілу, аміногрупи (необомери, а також її адитивні солі з фармацевтично в'язково заміщеної однією або більшою кількістю прийнятною кислотою. лінійних або розгалужених (С1-С6)алкільних гр уп) і 12. Сполука формули (І) за п. 1, яка є {[(1R)-2-({2карбоксигрупи, [({4-амідинобензил}аміно)карбоніл]індан-2і гетероарильну груп у розуміють як таку, що ознаіл}аміно)-1-ізопропіл-2-оксоетил]аміно}оцтовою чає моно- або біциклічну 5-12-членну ароматичну кислотою, її оптичні ізомери, а також її адитивні груп у, що містить один, два або три гетероатоми, солі з фармацевтично прийнятною кислотою. вибрані з кисню, азоту і сірки, розуміючи, що гете13. Сполука формули (І) за п. 1, яка є N-(4роарил необов'язково може бути заміщений одніамідинобензил)-2-[((2R)-2-циклогексил-2єю або більшою кількістю однакових або різних {[(циклогексилмегруп, вибраних із галогену, лінійного або розгалутил)сульфоніл]аміно}етаноїл)аміно]-2женого (С1-С6)алкілу, гідроксигрупи, лінійної або інданкарбоксамідом, її оптичні ізомери, а також її розгалуженої (С1-С6)алкоксигрупи, тригалометилу і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кисаміногрупи (необов'язково заміщеної однією або лотою. більшою кількістю лінійних або розгалужених (С114. Сполука формули (І) за п. 1, яка є N-(4С6)алкільних гр уп). амідинобензил)-2-[((2R)-22. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою {[(циклогексилметил)сульфоніл]аміно}-3груп у формули -(СО)-CHR6NHR9, в якій R6 являє метилбутаноїл)аміно]-2-інданкарбоксамідом, її 5 77763 6 оптичні ізомери, а також її адитивні солі з фармаO цевтично прийнятною кислотою. R1a R2 N (CH2 )n 15. Сполука формули (І) за п. 1, яка є N-(4NH Ar (Ia) R5 амідинобензил)-2-[((2R)-2R4 R3 {[ізобутилсульфоніл]аміно}-3, метилбутаноїл)аміно]-2-інданкарбоксамідом, її де R1a, R2, R3, R 4, n, Ar і R5 є такими, як визначено оптичні ізомери, а також її адитивні солі з фармавище, цевтично прийнятною кислотою. - або, коли бажано одержати сполуки формули (І), 16. Сполука формули (І) за п. 1, яка є N-(4де R1 являє собою необов'язково заміщену лінійну амідинобензил)-6-[((2R)-2або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, зі сполукою {[(циклогексилметил)сульфоніл]аміно}-3формули (VI), за умов відновлювального амінуметилбутаноїл)аміно]-6,7-дигідро-5Нвання: циклопента[b]піридин-6-карбоксамідом, її оптичні R 1b -CHO (VI) ізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично , прийнятною кислотою. де R1b являє собою лінійну або розгалужену (С117. Спосіб одержання сполук формули (І), вказаС5)алкільну групу, необов'язково заміщену однією них в п. 1, який відрізняє ться тим, що проводять або більшою кількістю груп, вибраних з арилу і реакцію сполуки формули (II): гетероарилу, щоб одержати у результаті, після CO2 H необов'язкового зняття захисту, сполуки формули P1HN (Іb), окремий випадок сполук формули (І): (II) O R3 R4 , де R3 і R4 є такими, як визначено для формули (І), і Р1 являє собою захисну груп у для функціональної аміногрупи, за умов пептидного зв'язування, зі сполукою формули (ІІІ): (CH 2)n H 2N Ar R'5 (III) , де n і Аr є такими, як визначено для формули (І), і R'5 являє собою гр упу, вибрану з аміно-, гуанідинота амідиногрупи, необов'язково заміщену гідроксигрупою або лінійною чи розгалуженою (С1С6)алкоксикарбонільною групою, щоб одержати у результаті, після зняття захисту, сполуку формули (IV): O H2 N NH R3 (CH2 ) n Ar R'5 (IV) R4 , де R3, R4, n, Ar і R'5 є такими, як визначено вище, яку піддають взаємодії: - або, коли бажано одержати сполуки формули (І), де R1 являє собою арильну гр упу, гетероарильну груп у або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, яка необов'язково заміщена, зі сполукою формули (V): R 1a Z (V) , де R1a являє собою арильну груп у, гетероарильну груп у або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп, вибраних з арилу і гетероарилу, і Z являє собою відщеплювану групу таку як, наприклад, атом галогену або тозилатна, мезилатна чи трифлатна гр упа, щоб одержати у результаті, після необов'язкового зняття захисту, сполуки формули (Іа), окремий випадок сполук формули (І): R1b NR2 (CH2)n NH R3 R4 Ar R5 (Ib) , де R1b, R2, R3, R4, n, Ar i R5 є такими, як визначено вище, - або, коли бажано одержати сполуки формули (І), де R1 являє собою групу формули -(CO)CR6R7NR8R9, де R6, R7, R8 i R9 є такими, як визначено для формули (І), зі сполукою формули (VII), за умов пептидного зв'язування: R7 R6 OH (VII) P2HN O , де R6 і R7 є такими, як визначено для формули (І), і Р2 являє собою захисну груп у для функціональної аміногрупи, щоб одержати у результаті, після зняття захисту, сполуку формули (VIII): R6 H2N O R7 NR2 NH R (CH2 )n R4 Ar (VIII) R'5 O 3 , де R6, R7, R 2, R3 , R4, n, Ar i R'5 є такими, як визначено вище, яку піддають взаємодії, якщо це бажано, зі сполукою формули (IX): R'9-Z (IX) , де R'9 є таким, як визначено для формули (І), і Z являє собою відщеплювану групу таку як, наприклад, атом галогену або тозилатна, мезилатна чи трифлатна гр упа, щоб одержати у результаті сполуку формули (X): R6 O R7 NR2 R'9HN O NH R 3 R4 (CH2) n Ar R'5 , (X) де R'9, R6, R7 , R2, R3 , R4, n, Ar i R'5 є такими, як визначено вище, ці сполуки формули (VIII) або (X) піддають реакції, якщо це бажано, зі сполукою формули (XI): 7 77763 8 необхідно, відповідно до загальноприйнятої мето(XI) , дики очищення, розділяють, якщо це бажано, на де R'8 являє собою лінійну або розгалужену (С1їхні ізомери відповідно до загальноприйнятої меС6)алкільну групу, і Z являє собою відщеплювану тодики розділення і перетворюють, якщо це бажагруп у таку як, наприклад, атом галогену або тозино, на їхні адитивні солі з фармацевтично прийнялатна, мезилатна чи трифлатна група, тною кислотою. щоб одержати у результаті сполуку формули (XII): 18. Фармацевтична композиція, що містить як акO R7 тивний інгредієнт сполуку, вказану в будь-якому із R6 пп. 1-16, у поєднанні з одним або більшою кількісNR2 (CH2 )n NH R'8R 9N Ar тю інертних, нетоксичних і фармацевтично прийнR'5 R3 R4 ятних носіїв. O , (XII) 19. Фармацевтична композиція, вказана в п. 18, де R'8, Р6, R7, R2 , R3, R4, n, Ar i R' 5 є такими, як видля використання як ліків у лікуванні будь-якого значено вище, і R9 є таким, як визначено для фопатологічного стану, який потребує інгібування рмули (І), активованого білка С. з цих сполук формули (VIII), (X) або (XII) необов'я20. Фармацевтична композиція, вказана в п. 19, зково знімають захист, щоб одержати у результаті для використання як ліків у лікуванні порушень, що сполуку формули (Іс), окремий випадок сполук включають дисфункцію гемостазу, які вимагають формули (І): прокоагулянтного лікування, включаючи всі клінічні O R7 R6 ситуації із кровотечами, такі як хвороба фон ВіNR2 (CH2 )n NH ллебранда або гемофілія А чи В. R8R9N Ar R' 5 R3 R4 21. Фармацевтична композиція, вказана в п. 19, O , (Ic) для використання як ліків-антидотів в антитромбоде R8, R9, R6, R7, R2 , R3 , R4, n, Ar i R5 є такими, як тичному лікуванні, такому як антикоагулянтне, анвизначено вище, титромбоцитарне і фібринолітичне лікування. сполуки формул (Іa), (Ib) і (Іс), що складають сукупність сполук формули (І), які очищають, якщо це R'8-Z Даний винахід стосується нових амінокислотних сполук, процесу їхнього приготування, фармацевтичних композицій, що їх містять, і їхнього використання як інгібіторів споріднених із трипсином серинових протеаз. Одна з таких серинових протеаз, активований білок С, є ключовим ферментом у потужному фізіологічному антикоагулянтному процесі, оскільки її природні субстрати, активований фактор V і активований фактор VIII, є е фективними промоторами згортання крові [Dahlback В, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43]. Пряме і специфічне інгібування активованого білка С є ефективним способом інгібування цього природного антикоагулянтного процесу і промотування згортання крові у клінічних ситуаціях із кровотечами, і, таким чином, відображає надзвичайно багатообіцяючий підхід у лікуванні порушень, що включають дисфункцію гемостазу, які вимагають прокоагулянтного лікування, таких як хвороба фон Віллебранда або гемофілія А чи В. Пептидоміметичні сполуки, що мають інгібіторну активність по відношенню до активованого білка С, уже були описані у патентному описі WO 98/22125. Особливо корисно було синтезувати нові інгібітори серинової протеази для того, щоб збільшити ефективність і селективність сполук, уже описаних в лі тературі. Крім того, у присутності слідів тканинного фактора і тромбомодуліну, ці нові сполуки посилюють утворення тромбіну у плазмі людини, і вони є активними при прийманні всередину. Більш конкретно, даний винахід стосується сполук формули (І): де: R1 являє собою арильну гр упу, гетероарильну груп у або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю однакових або різних груп, вибраних з арилу і гетероарилу, або R1 являє собою групу формули -(CO)-CR6R7NR8R9, де: - R6 являє собою атом водню або групу, вибрану з арилу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, (С3С8)циклоалкілу і лінійного або розгалуженого (С1С6)алкілу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю однакових або різних груп, вибраних з арилу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, (С3-С8)циклоалкілу і карбоксигрупи, - R7 являє собою атом водню або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, - або R6 і R7 разом утворюють (С3С8)циклоалкільну гр упу, - R8 являє собою атом водню або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, - і R9 являє собою атом водню або групу R'9 , де R'9 являє собою груп у, вибрану з: - лінійного або розгалуженого (С1-Сб )алкілу, необов'язково заміщеного арилом, карбоксигрупою, лінійною або розгалуженою (С1С6)алкоксикарбонільною або карбамоїльною групою, 9 77763 10 - арилу, кільними групами є морфолінільні, піперазинільні - гетероарилу, або піперидильні групи. - і сульфонілу, заміщеного групою, вибраною з Арильну гр упу розуміють як таку, що означає (С3-С8)циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу (нефеніл, біфеніліл або нафтил, кожна з цих груп є обов'язково заміщеного арилокси- або гетероаринеобов'язково заміщеною однією або більшою локсигрупою), і лінійного або розгалуженого (С1кількістю однакових або різних груп, вибраних із С6)алкілу, необов'язково заміщеного арилом, гетегалогену, лінійного або розгалуженого (С1роарилом, (С3-С8)циклоалкільною або гетероцикС6)алкілу, лінійної або розгалуженої (С1лоалкільною групою, С6)алкокси, гідроксигрупи, лінійного або розгалуR2 являє собою атом водню або лінійну чи женого (С1-С6)тригалоалкілу, аміногрупи (необорозгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, в'язково заміщеної однією або більшою кількістю R3 являє собою атом водню або лінійну чи лінійних або розгалужених (С1-С6)алкільних гр уп) і розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, необов'язково карбоксигрупи. заміщену однією або більшою кількістю арильних Гетероарильну групу розуміють як таку, що груп, означає моноциклічну ароматичну групу або біциR4 являє собою насичену або ненасичену 7клічну груп у, в якій принаймні одне з кілець є аро15-членну біциклічну систему або лінійну чи розгаматичним, що включає від 5 до 12 членів і містить лужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміодин, два або три однакові або різні гетероатоми, щену однією або більшою кількістю арильних груп, вибрані з кисню, азоту і сірки, розуміючи, що гетеабо R3 і R4, разом із атомом вуглецю, що несе їх, роарил необов'язково може бути заміщений одніутворюють насичену або ненасичену 3-18-членну єю або більшою кількістю однакових або різних моно-, бі- або трициклічну систему, що необов'язгруп, вибраних із галогену, лінійного або розгалуково містить один або більшу кількість гетероатоженого (С1-С6)алкілу, гідроксигрупи, лінійної або мів, вибраних з О, S і N, і необов'язково заміщену розгалуженої (С1-С6)алкоксигрупи, тригалометилу і однією або більшою кількістю однакових або різаміногрупи (необов'язково заміщеної однією або них груп, вибраних із галогену, лінійного або розбільшою кількістю лінійних або розгалужених (С1галуженого (С1-С6)алкілу, лінійної або розгалужеС6)алкільних гр уп). Серед гетероарильних груп ної (С1-С6)алкокси, гідроксигрупи, лінійного або можуть бути зазначені, не припускаючи будь-яких розгалуженого (С1-С6)тригалоалкілу, аміногрупи обмежень, такі групи як тієніл, піридил, фурил, (необов'язково заміщеної однією або більшою кіпіроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, лькістю лінійних або розгалужених (С1ізотіазоліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, С6)алкільних гр уп) і карбоксигрупи, піразоліл і хіноліл. Переважними гетероарильними n являє собою нуль, 1 або 2, групами є піридильна (необов'язково заміщена), Аr являє собою арильну або гетероарильну бензізоксазолільна та індазолільна групи. груп у, Корисний аспект даного винаходу стосується R5 являє собою груп у, вибрану з аміно-, гуанісполук формули (І), де R1 являє собою групу фордино-, ціано- та амідиногрупи, необов'язково замімули -(CO)-CHR6NHR9, в якій R6 являє собою (С3щену гідроксигрупою або лінійною чи розгалужеС8)циклоалкільну груп у або лінійний чи розгалуженою (С1-С6)алкоксикарбонільною групою, ний (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений (С3їхні х оптичних ізомерів, а також їхніх адитивС8)циклоалкільною групою, і R9 являє собою групу, них солей з фармацевтично прийнятною кисловибрану з лінійного або розгалуженого (С1тою. С6)алкілу, необов'язково заміщеного карбоксигруСеред фармацевтично прийнятних кислот мопою, лінійною або розгалуженою (С1жуть бути зазначені, не припускаючи будь-яких С6)алкоксикарбонільною або карбамоїльною груобмежень, хлороводнева кислота, бромоводнева пою, і лінійного або розгалуженого (С1кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцС6)алкілсульфонілу, заміщеного (С3това кислота, трифтороцтова кислота, молочна С8)циклоалкільною групою. кислота, піровиноградна кислота, малонова кислоЩе один корисний аспект даного винаходу та, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова стосується сполук формули (І), де R3 і R4, які мокислота, винна кислота, малеїнова кислота, лижуть бути однаковими або різними, кожен являє монна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кисобою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну слота, метансульфонова кислота, бензолсульфогруп у. нова кислота, камфорна кислота. Ще один корисний аспект даного винаходу Гетероциклоалкільну груп у розуміють як таку, стосується сполук формули (І), де R3 і R4 разом що означає 3-8-членну насичену моноциклічну утворюють необов'язково заміщену інданільну груп у, яка містить один, два або три гетероатоми, груп у або циклопентапіридильну гр упу. вибрані з кисню, азоту і сірки, розуміючи, що гетеЩе один корисний аспект даного винаходу роцикл необов'язково може бути заміщений одністосується сполук формули (І), де n являє соєю або більшою кількістю однакових або різних бою 1. груп, вибраних із галогену, лінійного або розгалуЩе один корисний аспект даного винаходу женого (С1-С6)алкілу, лінійної або розгалуженої стосується сполук формули (І), де Аr являє собою (С1-С6)алкокси, оксо, гідроксигрупи, лінійного або фенільну груп у і R 5 являє собою амідиногрупу, розгалуженого (С1-С6)тригалоалкілу і аміногрупи необов'язково заміщену гідроксигрупою. (необов'язково заміщеної однією або більшою кіЩе один корисний аспект даного винаходу лькістю лінійних або розгалужених (С1стосується сполук формули (І), де Аr являє собою С6)алкільних груп). Переважними гетероциклоалпіридильну гр упу, заміщену метильною групою, і 11 77763 12 R5 являє собою аміногрупу. де n і Аr є такими, як визначено для формули Коли R1 являє собою групу формули -(CO)(І), і R'5 являє собою групу, вибрану з аміно-, гуаніCHR6NR8R9, де R6, R8 і R9 є такими, як визначено дино- та амідиногрупи, необов'язково заміщену для формули (І), атом вуглецю, що несе замісники гідроксигрупою або лінійною чи розгалуженою (С1R6 і NR8R9, утворює центр асиметрії, конфігурація Сб )алкоксикарбонільною групою, кожна з цих груп якого є переважно R. є необов'язково заміщеною захисною групою, Серед переважних сполук за даним винахощоб дати у результаті, після зняття захисту, дом особливо можуть бути зазначені: сполуку формули (IV): {[(1R)-2-({2-[({4-амідинобензил}-аміно)карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексил-2оксоетил]-аміно}оцтова кислота, її оптичні ізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, - етил {[(1R)-2-({2-[({4-[аміно-(гідроксііміно)метил]-бензил}-аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)де R3, R4, n, Аr і R'5 є такими, як визначено 1-циклогексил-2-оксоетил]-аміно}ацетат, його опвище, тичні ізомери, а також його адитивні солі з фармаяка реагує: цевтично прийнятною кислотою, - або, коли бажано одержати сполуки формули {[(1R)-2-({2-[({4-амідинобензил}-аміно)(І), де R1 являє собою арильну групу, гетероарикарбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексилметил-2льну групу або лінійну чи розгалужену (С1оксоетил]-аміно}оцтова кислота, її оптичні ізомери, С6)алкільну групу, яка необов'язково заміщена, зі а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятсполукою формули (V): ною кислотою, {[(1R)-2-({2-[({4-амідинобензил}-аміно)карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-ізопропіл-2оксоетил]-аміно}оцтова кислота, її оптичні ізомери, де R1a являє собою арильну гр упу, ге тероариа також її адитивні солі з фармацевтично прийнятльну групу або лінійну чи розгалужену (С1ною кислотою, С6)алкільну групу, необов'язково заміщену однією - N-(4-амідинобензил)-2-[((2R)-2-циклогексилабо більшою кількістю груп, вибраних з арилу і 2-{[(циклoгeкcилмeтил)-сульфоніл]-аміно}гетероарилу, і Ζ являє собою відщеплювану групу, етаноїл)-аміно]-2-інданкарбоксамід, його оптичні таку як, наприклад, атом галогену або тозилатна, ізомери, а також його адитивні солі з фармацевтимезилатна чи трифлатна група, чно прийнятною кислотою, щоб дати у результаті, після необов'язкового N-(4-aмiдинoбeнзил)-2-[((2R)-2зняття захисту, сполуки формули (Іа), окремий {[(циклoгeкcилмeтил)-cyльфoнiл]-aмiнo}-3-метилвипадок сполук формули (І): бутаноїл)-аміно]-2-інданкарбоксамід, його оптичні ізомери, а також його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, N-(4-амідинобензил)-2-[((2R)-2{[ізобутилсульфоніл]-аміно}-3-метилбутаноїл)аміно]-2-інданкарбоксамід, його оптичні ізомери, а також його адитивні солі з фармацевтично прийнде R1a, R2, R3, R4 , n, Аr і R5 є такими, як визнаятною кислотою, чено вище, і N-(4-амідинобензил)-6-[((2R)-2- або, коли бажано одержати сполуки формули {[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3(І), де R1 являє собою необов'язково заміщену метилбутаноїл)-аміно]-6,7-дигідро-5Нлінійну або розгалужену (С2-С6)алкільну групу, зі циклопента[b]піридин-6-карбоксамід, його оптичні сполукою формули (VI), за умов відновлювального ізомери, а також його адитивні солі з фармацевтиамінування: чно прийнятною кислотою. Винахід стосується також процесу приготування сполук формули (І), процесу, який відрізняється тим, що сполука формули (II): де R1b являє собою лінійну або розгалужену (С1-С5)алкільну груп у, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп, вибраних з арилу і гетероарилу, щоб дати у результаті, після необов'язкового зняття захисту, сполуки формули (Іb), окремий випадок сполук формули (І): де R і R є такими, як визначено для формули 3 4 (І), і Ρ 1 являє собою захисну груп у для функціональної аміногрупи, реагує, за умов пептидного зв'язування, зі сполукою формули (III): де R1b, R2, R3, R4 , n, Аr і R5 є такими, як визначено вище, 13 77763 - або, коли бажано одержати сполуки формули (І), де R1 являє собою групу формули -(CO)CR6R7NR8R9, де R6, R7, R8 і R9 є такими, як визначено для формули (І), зі сполукою формули (VII), за умов пептидного зв'язування: де R6 і R7 є такими, як визначено для формули (І), і Р 2 являє собою захисну груп у для функціональної аміногрупи, щоб дати у результаті, після зняття захисту, сполуку формули (VIII): де R6, R7, R2, R3, R4 , n, Аr і R'5 є такими, як визначено вище, яка реагує, якщо це бажано, зі сполукою формули (IX): де R'9 є таким, як визначено для формули (І), і Ζ являє собою відщеплювану групу таку як, наприклад, атом галогену або тозилатна, мезилатна чи трифлатна гр упа, щоб дати у результаті сполук у формули (X): де R'9, R6, R7, R2, R3, R4 , n, Аr і R'5 є такими, як визначено вище, ці сполуки формули (VIII) або (X) реагують, якщо це бажано, зі сполукою формули (XI): де R'8 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, і Ζ являє собою відщеплювану гр упу таку як, наприклад, атом галогену або тозилатна, мезилатна чи трифлатна група, щоб дати у результаті сполук у формули (XII): де R'8, R6, R7, R2, R3, R4 , n, Аr і R'5 є такими, як визначено вище, і R9 є таким, як визначено для формули (І), з цих сполук формули (VIII), (X) або (XII) необов'язково знімають захист, щоб одержати у результаті сполуку формули (Іс), окремий випадок сполук формули (І): 14 де R8, R9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Аr і R5 є такими, як визначено вище, сполуки формул (Іа), (Іb) і (Іс), що складають сукупність сполук формули (І), які очищають, якщо це необхідно, відповідно до загальноприйнятої методики очищення, розділяють, якщо це бажано, на їхні ізомери відповідно до загальноприйнятої методики розділення і перетворюють, якщо це бажано, на їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою. Крім того факту, що сполуки за даним винаходом є новими, вони мають особливо цінні фармакологічні властивості. Вони є потужними інгібіторами активованого білка С, що робить їх корисними у лікуванні будьякого патологічного стану, який включає активований білок С, і особливо у лікуванні порушень, що включають дисфункцію гемостазу, які вимагають прокоагулянтного лікування, включаючи всі клінічні ситуації із кровотечами, такі як хвороба фон Віллебранда або гемофілія А чи В. Вони можуть також бути використані як лікиантидоти в антитромботичному лікуванні, такому як антикоагулянтне, антитромбоцитарне і фібринолітичне лікування. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуку формули (І) з одним або більшою кількістю придатних інертних нетоксичних наповнювачів. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу тут можуть бути зазначені більш особливо ті, що придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язичні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, нашкірні гелі, ін'єкційні препарати, суспензії для приймання всередину і т.д. Придатне дозування може бути різним у залежності від характеру і тяжкості порушення, шляху введення і віку та ваги пацієнта, і знаходиться у межах від 1 до 500мг на добу за одне або декілька приймань. Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким способом не обмежують його. Використані вихідні матеріали є продуктами, які відомі, або які приготовані відповідно до відомих робочих методик. Препарати A-F дають у результаті проміжні продукти синтезу, що є корисними у приготуванні сполук за даним винаходом. Структури сполук, описаних у прикладах, були визначені згідно зі звичайними спектрофотометричними методами (інфрачервона спектроскопія, ЯМР, мас-спектрометрія). Препарат А: Бензил [4-амінометил-феніл](іміно)-метилкарбамат Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної [G. De Nanteuil et al. (Synth. Comm. 1998, Vol.28 №23, pp.4419-4429)]. 15 77763 16 Препарат В: Бензил [4-амінометил-феніл]лорметан-етилацетат(1:1). (гідроксііміно)-метилкарбамат Етап В: Бензил (4-{[({2-аміноіндан-2-іл}Очікуваний продукт одержують відповідно до карбоніл)-аміно]-метил}-феніл)-(іміно)методики, описаної [G. De Nanteuil et al. (Synth. метилкарбамат дигідрохлорид Comm. 1998, Vol.28 №23, pp.4419-4429]. Протягом 30 хвилин потік газоподібного НСI Препарат С: 6-Аміно-3-амінометил-2пропускають при перемішуванні при 0°С у розчин метилпіридин сполуки, описаної у попередньому етапі Етап А: 6-Аміно-3-ціано-2-метилпіридин (10ммоль), в етилацетаті. Після перемішування Ціанід міді (І) (12ммоль) додають до 10ммоль протягом ночі при температурі навколишнього 6-аміно-3-бром-2-метилпіридину, розчиненого у середовища утворений осад відфільтровують, диметилформаміді. Суміш нагрівають зі зворотним промивають етилацетатом і потім сушать у вакуухолодильником протягом 10 годин, потім охоломі, використовуючи ексикатор. джують до 80°С і виливають у розчин ціаніду наЕтап С: Бензил {4-[({[2-({(2R)-2трію (40ммоль) у воді. Після перемішування протя[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2гом 1 години при температурі навколишнього циклогексилетаноїл}-аміно)-індан-2-іл]-карбоніл}середовища суміш екстрагують етилацетатом. аміно)-метил]-феніл}-(іміно)-метилкарбамат Органічну фазу промивають і потім сушать та упаДо розчину сполуки, описаної у попередньому рюють з одержанням у результаті очікуваного проетапі (10ммоль), і (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)дукту у формі твердої речовини охряного кольору. циклогексилгліцину (10ммоль) у диметилформаміЕтап В: 6-Аміно-3-амінометил-2-метилпіридин ді додають O-(1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'Розчин сполуки, описаної у попередньому тетраметилуронію тетрафторборат (11ммоль), 1етапі (10ммоль), в етанолі поміщають в атмосфегідроксибензотриазол гідрат (11ммоль) і діізопрору водню на всю ніч у присутності нікелевого катапілетиламін (ммоль). Після перемішування протялізатора Ренея. Після відфільтровування каталізагом ночі при температурі навколишнього середотора розчинник випарюють з одержанням вища розчинник випарюють. Одержаний залишок очікуваного продукту. переводять у етилацетат. Органічну фазу промиПрепарат D: Метил [4-амінометил-феніл]вають, сушать і потім упарюють. Очікуваний про(іміно)-метилкарбамат дукт одержують після очищення залишку за допоОчікуваний продукт одержують відповідно до могою хроматографії на силікагелі, методики, описаної [G. De Nanteuil et al. (Synth. використовуючи як елюент суміш дихлорметанComm. 1998, Vol.28 №23, pp.4419-4429)], починаетилацетат (1:1). ючи з 4-бромметилбензонітрилу і метилхлорфорЕтап D: Бензил {4-[({[2-({(2R)-2-аміно-2міату. циклогексилетаноїл}-аміно)-індан-2-іл]-карбоніл}Препарат Е: Гексил [4-амінометил-феніл]аміно)-метил]-феніл}-(іміно)-метилкарбамат дигід(іміно)-метилкарбамат рохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Протягом 30 хвилин потік газоподібного НСI методики, описаної [G. De Nanteuil et al. (Synth. пропускають при перемішуванні при 0°С у розчин Comm. 1998, Vol.28 №23, pp.4419-4429)], починасполуки, описаної у попередньому етапі ючи з 4-бромметилбензонітрилу і гексилхлорфор(10ммоль), в етилацетаті. Після перемішування міату. протягом ночі при температурі навколишнього Препарат F: 4-Амінометил-Nсередовища утворений осад відфільтровують, гідроксибензолкарбоксімідамід промивають етилацетатом і потім сушать у вакууОчікуваний продукт одержують відповідно до мі, використовуючи ексикатор. методики, описаної [G. De Nanteuil et al (Synth. Етап Е: Бензил {[(1R)-2-({2-[({4Comm. 1998, Vol.28 №23, pp.4419-4429)]. [{(бензилоксикарбоніл)-аміно}-(іміно)-метил]Приклад 1: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}бензил}-аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексилциклогексил-2-оксоетил]-аміно}-ацетат 2-оксоетил]-аміно}оцтової кислоти гідрохлорид До розчину сполуки, описаної у попередньому Етап А: Бензил (4-{[({2етапі (10ммоль). в ацетонітрилі додають карбонат [(третбутилокситрбоніл)-аміно]-індан-2-іл}калію (30ммоль) і потім бензил 2-бромацетат карбоніл)-аміно]-метил}-феніл)-(іміно)(11ммоль). Після перемішування протягом ночі метилкарбамат розчин фільтрують і упарюють; залишок перевоДо розчину 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]дять у етилацетат, і органічну фазу промивають, 2-інданкарбонової кислоти (10ммоль) і сполуки, сушать та упарюють. описаної у препараті А (10ммоль), у диметилфорЕтап F: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}-аміно)маміді додають О-(1Н-бензотриазол-1-іл)карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексил-2N,N,N',N'-тетраметилуронію тетрафторборат оксоетил]-аміно}оцтовоїкислоти гідрохлорид (11ммоль) і діізопропілетиламін (11ммоль). Після Розчин сполуки, описаної у попередньому перемішування протягом ночі при температурі етапі (10ммоль), в етанолі поміщають в атмосфенавколишнього середовища розчинник випарюру водню на всю ніч у присутності 10% Pd/C (0,5г). ють. Одержаний залишок переводять у етилацеПісля відфільтровування каталізатора розчинник тат. Органічну фазу промивають, сушать і потім випарюють з одержанням у результаті, після переупарюють. Очікуваний продукт одержують після творення на сіль з використанням хлороводневої очищення залишку за допомогою хроматографії на кислоти, очікуваного продукту. силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихЕлементний мікроаналіз: 17 77763 %С %Н %N %СI Розраховано: 62,04 6,69 12,92 6,54 Знайдено: 61,61 6,35 12,74 7,86 Приклад 2: {[(1R)-2-({1-[({4-Амідинобензил}аміно)-карбоніл]-циклогексил}-аміно)-1циклогексил-2-оксоетил]-аміно}оцтової кислоти гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, замінюючи 2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову кислоту 1-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]циклогексанкарбоновою кислотою. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI Розраховано: 59,10 7,54 13,78 6,98 Знайдено: 59,20 7,30 13,52 8,09 Приклад 3: [((1R)-2-{[2-({4-Амідинобензил}аміно)-1,1-диметил-2-оксо-етил]-аміно}-1циклогексил-2-оксоетил)-аміно]оцтової кислоти гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, замінюючи 2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову кислоту N-(третбутилоксикарбонш)-2-метил аланіном. Приклад 4: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2[(бензилсульфоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}аміно)-2-метилпропіонамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і фенілметансульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68 Знайдено: 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59 Приклад 5: N-(4-Амідинобензил)-1-({(2R)-2[(бензилсульфоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}аміно)-циклопентанкарбоксамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 1[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]циклопентанкарбонової кислоти, сполуки, описаної у препараті A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)циклогексилгліцину і фенілметансульфоніл хлориду. Приклад 6: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2[([1,1'-біфеніл]-4-іл-сульфоніл)-аміно]-2циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і [1,1'біфеніл]-4-сульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Знайдено: 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86 Приклад 7: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2[(фенілсульфоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}аміно)-2-метилпропіонамід гідрохлорид 18 Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і бензолсульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68 Знайдено: 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06 Приклад 8: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2-[(2нафтилсуль фоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}аміно)-2-метилпропіонамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і 2нафталінсульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34 Знайдено: 60,04 6,47 11,37 5,79 5,25 Приклад 9: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2-[[4(4-піридилокси)-феніл-сульфоніл]-аміно]-2циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і 4-(4піридилокси)-бензолсульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72 Знайдено: 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41 Приклад 10; N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2[(бензилсульфоніл)-аміно]-2-фенілетаноїл}-аміно)2-метилпропіонамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-фенілгліцину і фенілметансульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Знайдено: 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76 Приклад 11: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2[[(4-піридил)-метилсульфоніл]-аміно]-2циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, описаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і (4піридил)-метансульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S Розраховано: 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33 Знайдено: 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07 Приклад 12: {[(1R)-2-({1-[({4-Амідинобензил}аміно)-карбоніл]-циклопентил}-аміно)-1 19 77763 20 (дициклогексилметил)-2-оксоетил]-аміно}оцтової Знайдено: 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99 кислоти гідрохлорид Приклад 17: N-(4-Амідинобензил)-1-({(2R)-2Очікуваний продукт одержують відповідно до [(бензилсульфоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 1аміно)-циклогексанкарбоксамід гідрохлорид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]Очікуваний продукт одержують відповідно до циклопентанкарбонової кислоти, сполуки, описаної методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 1у препараті A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-циклогександициклогексилаланіну і бензил 2-бромацетату. карбонової кислоти, сполуки, описаної у препараті Елементний мікроаналіз: A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)%С %Н %N %СI циклогексилгліцину і фенілметансульфоніл хлоРозраховано: 61,57 8,07 11,58 8,21 риду. Знайдено: 61,58 8,00 11,25 7,75 Елементний мікроаналіз: Приклад 13: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2%С %Н %N %СI %S [(циклогексилметилсульфоніл)-аміно]-2Розраховано: 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31 циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід Знайдено: 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07 гідрохлорид Приклад 18: {[(1R)-2-({1-[({4-Амідинобензил}Очікуваний продукт одержують відповідно до аміно)-карбоніл]-циклопентил}-аміно)-1методики, описаної у прикладі 1, починаючи з Nциклогексил-2-оксоетил]-аміно}-оцтової кислоти (третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, гідрохлорид описаної у препараті А, (R)-NОчікуваний продукт одержують відповідно до (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і цикметодики, описаної у прикладі 1, починаючи з 1логексилметансульфоніл хлориду. [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]Елементний мікроаналіз: циклопентанкарбонової кислоти, сполуки, описаної %С %Н %N %СI %S у препараті A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Розраховано: 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62 циклогексилгліцину і бензил 2-бромацетату. Знайдено: 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 Елементний мікроаналіз: Приклад 14: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2%С %Н %N %СI [(4-морфолінілсульфоніл)-аміно]-2Розраховано: 57,08 7,26 13,87 9,13 циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід Знайдено: 57,03 7,17 13,40 9,31 гідрохлорид Приклад 19: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2Очікуваний продукт одержують відповідно до [(бензилсульфоніл)-аміно]-2-бензилетаноїл}методики, описаної у прикладі 1, починаючи з Nаміно)-2-метилпропіонамід гідрохлорид (третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, Очікуваний продукт одержують відповідно до описаної у препараті А, (R)-Nметодики, описаної у прикладі 1, починаючи з N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і 4(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, морфолінсульфоніл хлориду. описаної у препараті А, (R)-NЕлементний мікроаналіз: (третбутилоксикарбоніл)-фенілаланіну і фенілме%С %Н %N %СI %S тансульфоніл хлориду. Розраховано: 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Елементний мікроаналіз: Знайдено: 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37 %С %Н %N %СI %S Приклад 15: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2Розраховано: 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60 [[3-(4-морфолініл)-пропілсульфоніл]-аміно]-2Знайдено: 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57 циклогексилетаноїл}-аміно)-2-метилпропіонамід Приклад 20: Етил {[(1R)-2-({2-[({4-[амінодигідрохлорид (гідроксііміно)-метил]-бензил}-аміно)-карбоніл]Очікуваний продукт одержують відповідно до індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексил-2-оксоетил]методики, описаної у прикладі 1, починаючи з Nаміно}-ацетат (третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, Очікуваний продукт одержують відповідно до описаної у препараті А, (R)-Nметодики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і 3-(4[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової морфолініл)-пропансульфоніл хлориду. кислоти, сполуки, описаної у препараті В, (R)-NЕлементний мікроаналіз: (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину та %С %Н %N %СI %S етил 2-бромацетату. Розраховано: 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70 Елементний мікроаналіз: Знайдено: 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70 %С %Н %N Приклад 16: N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2Розраховано: 65,55 7,15 12,74 [(бензилсульфоніл)-аміно]-2-циклогексилетаноїл}Знайдено: 65,47 6,91 12,59 аміно)-2-інданкарбоксамід гідрохлорид Приклад 21: 2-{[(2R)-2-Аміно-2Очікуваний продукт одержують відповідно до циклогексилетаноїл]-аміно}-N-[(6-аміно-2-метил-3методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2піридил)-метил]-2-інданкарбоксамід дигідрохлорид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової Етап А: 2-Аміно-N-[(6-аміно-2-метил-3кислоти, сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nпіридил)-метил]-2-індан-карбоксамід дигідрохло(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і ферид нілметансульфоніл хлориду. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної на етапах А і В прикладу 1, %С %Н %N %СI %S починаючи з 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Розраховано: 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02 інданкарбонової кислоти і сполуки, описаної у пре 21 77763 22 параті С. бензізоксазол-6-іл)-метил]-аміно}-карбоніл)-інданЕтап В: 2-{[(2R)-2-Аміно-22-іл]-аміно}-1-циклогексил-2-оксоетил)циклогексилетаноїл]-аміно}-N-[(6-аміно-2-метил-3аміно]оцтова кислота піридил)-метил]-2-інданкарбоксамід дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на етапах А-С прикладу 1, пометодики, описаної на етапах С і D прикладу 1, чинаючи з 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2починаючи зі сполуки, одержаної на попередньому інданкарбонової кислоти, 6-(амінометил)-1,2етапі, і (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)бензізоксазол-3-аміну (препарат якого описаний у циклогексилгліцину. патентній заявці WO 00/26210), (R)-NЕлементний мікроаналіз: (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і бен%С %Н %N %СI зил 2-бромацетату. Розраховано: 59,05 6,94 13,77 13,94 Етап В: [((1R)-2-{[2-({[(3-Аміно-1,2Знайдено: 59,35 6,55 13,60 14,27 бензізоксазол-6-іл)-метил]-аміно}-карбоніл)-інданПриклад 22: {[(1R)-2-({2-[({[6-Аміно-2-метил-32-іл]-аміно}-1-циклогексил-2-оксоетил)піридил]-метил}-аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}аміно]оцтової кислоти трифторацетат аміно)-1-циклогексил-2-оксоетил]-аміно}оцтової Очікуваний продукт одержують відповідно до кислоти дигідрохлорид методики, описаної на етапі D прикладу 1, заміОчікуваний продукт одержують відповідно до нюючи газоподібний НС1 трифтороцтовою кислометодики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2тою. [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової Елементний мікроаналіз: кислоти, сполуки, описаної у препараті С, (R)-N%С %Н %N %СI (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і бенРозраховано: 59,81 6,42 13,95 7,06 зил 2-бромацетату. Знайдено: 59,75 6,35 13,60 6,76 Елементний мікроаналіз: Приклад 27: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинофеніл}%С %Н %N %СI аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексилРозраховано: 57,24 6,58 12,36 12,52 2-оксоетил]-аміно}оцтової кислоти гідрохлорид Знайдено: 57,53 6,58 12,31 12,08 Очікуваний продукт одержують відповідно до Приклад 23: N-{(6-Аміно-2-метил-3-піридил)методики, описаної у прикладі 1, замінюючи спометил}-2-({(2R)-2-[(бензилсульфоніл)-аміно]-2луку препарату А бензил (4-амінофеніл)-(іміно)циклогексилетаноїл}-аміно-2-інданкарбоксамід метил-карбаматом. гідрохлорид Приклад 28: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}Очікуваний продукт одержують відповідно до аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-феніл-2методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової Очікуваний продукт одержують відповідно до кислоти, сполуки, описаної у препараті С, (R)-Nметодики, описаної у прикладі 1, замінюючи (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і фе(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин (R)-Nнілметансульфоніл хлориду. (третбутилоксикарбоніл)-фенілгліцином. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %S %С %Н %N %СI Розраховано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Розраховано: 58,74 5,46 12,23 12,39 Знайдено: 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83 Знайдено: 59,06 5,49 12,14 12,13 Приклад 24: [((1R)-2-{[2-({4-Амідинобензил}Приклад 29: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}аміно)-1,1-диметил-2-оксоетил]-аміно}-1-феніл-2аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-бензил-2оксоетил)-аміно]оцтової кислоти гідрохлорид оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з Nметодики, описаної у прикладі 1, замінюючи (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-2-метилаланіну, сполуки, (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин (R)-Nописаної у препараті А, (R)-N(третбутилоксикарбоніл)-фенілаланіном. (третбутилоксикарбоніл)-фенілгліцину і бензил 2Елементний мікроаналіз: бромацетату. %С %Н %N %СI Приклад 25: [((1R)-2-{[2-({[(3-Аміно-1Н-індазолРозраховано: 59,39 5,67 11,94 12,09 6-іл)-метил]-аміно}-карбоніл)-індан-2-іл]-аміно}-1Знайдено: 59,70 5,65 11,84 11,68 циклогексил-2-оксоетил)-аміно]оцтової кислоти Приклад 30: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}гідрохлорид аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1Очікуваний продукт одержують відповідно до циклогексилметил-2-оксоетил]-аміно}оцтової кисметодики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2лоти дигідрохлорид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової Очікуваний продукт одержують відповідно до кислоти, 6-(амінометил)-1H-індазол-3-аміну (преметодики, описаної у прикладі 1, замінюючи (R)-Nпарат якого описаний у патентній заявці WO (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин (R)-N00/26211), (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилаланіном. циклогексилгліцину і бензил 2-бромацетату. Елементний мікроаналіз: Приклад 26: [((1R)-2-{[2-({[(3-Аміно-1,2%С %Н %N %СI бензізоксазол-6-іл)-метил]-аміно}-карбоніл)-інданРозраховано: 58,78 6,63 11,82 11,97 2-іл]-аміно}-1-циклогексил-2-оксоетил)Знайдено: 59,55 6,55 11,92 11,92 аміно]оцтової кислоти трифторацетат Приклад 31: N-[(6-Аміно-2-метил-3-піридил)Етап А: [((1R)-2-{[2-({[(3-Аміно-1,2метил]-2-[(2-фенетил)-аміно]-2-інданкарбоксамід 23 77763 24 дигідрохлорид етапі. До 10ммоль сполуки, описаної на етапі А приЕлементний мікроаналіз: кладу 21, розчиненої у 1,2-дихлоретані, додають %С %Н %N %СI 10ммоль фенілацетальдегіду і потім 14ммоль триРозраховано: 73,20 6,33 10,67 6,75 ацетоксиборгідриду натрію. Після перемішування Знайдено: 72,55 5,96 10,15 7,42 протягом 4 годин додають воду і реакційну суміш Приклад 36: Етил ({(1R)-1-циклогексил-2-[(2відділяють та екстрагують дихлорметаном. Об'єд{[(4-{іміно-[(метокси-карбоніл)-аміно]-метил}нані органічні фази сушать і потім фільтрують та бензил)-аміно]-карбоніл}-індан-2-іл)-аміно]-2упарюють. Одержаний таким чином залишок очиоксоетил}-аміно)-ацетат щають за допомогою хроматографії на силікагелі Очікуваний продукт одержують відповідно до (елюент дихлорметан-метанол (95:5)) з одержанметодики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, заням у результаті, після перетворення на сіль з мінюючи, на етапі А, препарат А препаратом D і, використанням хлороводневої кислоти, очікуванона етапі Е, бензил 2-бромацетат етил 2го продукту. бромацетатом. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %С %Н %N Розраховано: 63,42 6,39 11,83 14,98 Розраховано: 64,96 6,98 11,84 Знайдено: 63,92 6,33 11,89 15,36 Знайдено: 64,29 6,91 11,45 Приклад 32: {[(1S)-2-({2-[({4-Амідинобензил}Приклад 37: Етил ({(1R)-1-циклогексил-2-[(2аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-циклогексил{[(4-{іміно-[({гексилокси}-карбоніл)-аміно]-метил}2-оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид бензил)-аміно]-карбоніл}-індан-2-іл)-аміно]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до оксоетил}-аміно)-ацетат методики, описаної на етапах C-F прикладу 1, поОчікуваний продукт одержують відповідно до чинаючи зі сполуки, описаної на етапі В прикладу методики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, за1, і (S)-N-(третбутилоксикарбоніл)мінюючи, на етапі А, препарат А препаратом Ε і, циклогексилгліцину. на етапі Е, бензил 2-бромацетат етил 2Елементний мікроаналіз: бромацетатом. %С %Н %N %СI Елементний мікроаналіз: Розраховано: 58,13 6,45 12,11 12,26 %С %Н %Ν Знайдено: 58,46 6,59 12,02 11,99 Розраховано: 67,15 7,77 10,58 Приклад 33: N-[(6-Аміно-2-метил-3-піридил)Знайдено: 67,21 7,85 10,57 метил]-2-[(2,2-дифенілетил)-аміно]-2Приклад 38; N-(4-Амідинобензил)-2-({(2R)-2інданкарбоксамід гідрохлорид [(2-аміно-2-оксоетил)-аміно]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до циклогексилетаноїл}-аміно)-2методики, описаної у прикладі 31, замінюючи феінданкарбоксамідгідрохлорид нілацетальдегід дифенілацетальдегідом. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики прикладу 1, замінюючи, на етапі Е, бен%С %Н %N %СI зил 2-бромацетат 2-бромацетамідом. Розраховано: 67,75 6,24 10,20 12,90 Елементний мікроаналіз: Знайдено: 68,15 6,18 10,19 12,96 %С %Н %N %СI Приклад 34: N-[(6-Аміно-2-метил-3-піридил)Розраховано: 62,15 6,89 15,53 6,55 метил]-2-[(3-фенілпропіл)-аміно]-2Знайдено: 62,77 6,70 15,33 6,75 інданкарбоксамід гідрохлорид Приклад 39 А: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}Очікуваний продукт одержують відповідно до аміно)нкарбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-ізопропіл-2методики, описаної у прикладі 31, замінюючи феоксоетил]-аміно}оцтової кислоти гідрохлорид нілацетальдегід 3-фенілпропаналем. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики прикладу 1, замінюючи, на етапі С, (R)%С %Н %N %СI N-(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин (R)Розраховано: 64,06 6,62 11,49 14,55 N-(третбутилоксикарбоніл)-валіном. Знайдено: 64,74 6,51 11,59 14,68 Елементний мікроаналіз: Приклад 35: N-(4-Амідинобензил)-2-[(2,2%С %Н %N %СI дифенілетил)-аміно]-2-індан-карбоксамід гідроРозраховано: 59,81 6,42 13,95 7,06 хлорид Знайдено: 59,75 6,35 13,60 6,76 Етап А: Бензил (4-{[({2-[(2,2-дифенілетил)Приклад 39 В: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}аміно]-індан-2-іп}-карбоніл)-аміно]-метил}~феніл)аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-ізопропіл-2(іміно)-метилкарбамат гідрохлорид оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної у прикладі 31, починаючи зі %С %Н %N %СI сполуки, одержаної на етапі В прикладу 1, і дифеРозраховано: 55,76 6,18 13,01 13,17 . нілацетальдегіду. Знайдено: 55,62 6,27 12,75 13,45 Етап В: N-(4-Амідинобензил)-2-[(2,2Приклад 40: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2дифенілетил)-аміно]-2-індан-карбоксамід гідроциклогексил-2-{[(циклогексилметил)-сульфоніл]хлорид аміно}-етаноїл)-аміно]-2-інданкарбоксамід гідроОчікуваний продукт одержують відповідно до хлорид методики, описаної на етапі F прикладу 1, почиОчікуваний продукт одержують відповідно до наючи зі сполуки, одержаної на попередньому методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2 25 77763 26 [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової Приклад 46: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}кислоти, сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nаміно)-карбоніл]-2,3-дигідро-1Н(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і цикциклопента[а]нафт-2-ил}-аміно)-1-циклогексил-2логексилметансульфоніл хлориду. оксоетил]-аміно}-оцтової кислоти гідрохлорид Елементний мікроаналіз: Очікуваний продукт одержують відповідно до %С %Н %N %СI %S методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на Розраховано: 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98 етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Знайдено: 61,22 7,22 10,67 5,49 4,91 інданкарбонову кислоту 2Приклад 41: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2К)-2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нциклогексил-2-{[(циклогексилметил)-сульфоніл]циклопента[а]нафталін-2-карбоновою кислотою. аміно}-етаноїл)-аміно]-2,3-дигідро-1Н-циклопентаПриклад 47: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил}[b]-нафталін-2-карбоксамід гідрохлорид аміно)-карбоніл]-2,3-дигідро-1НОчікуваний продукт одержують відповідно до циклопента[а]нафт-2-ил}-аміно)-карбоніл]-2методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2метилпропіл}-аміно)оцтової кислоти гідрохлорид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1НОчікуваний продукт одержують відповідно до циклопента[b]-нафталін-2-карбонової кислоти, методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nетапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і цикінданкарбонову кислоту 2логексилметансульфоніл хлориду. [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро1НПриклад 42: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2циклопента[а]нафталін-2-карбоновою кислотою і, циклогексил-2-{[(циклогексилметил)-сульфоніл]на етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)аміно}-етаноїл)-аміно]-2,3-дигідро-1Н-циклопентациклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[а]-нафталін-2-карбоксамід гідрохлорид валіном. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2%С %Н %N %СI [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1НРозраховано: 63,09 6,21 12,69 6,42 циклопента[а]-нафталін-2-карбонової кислоти, Знайдено: 63,46 6,08 12,60 6,57 сполуки, описаної у препараті А, (R)-NПриклад 48: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил}(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцину і цикаміно)-карбоніл]-2,3-дигідро-1Нлогексилметансульфоніл хлориду. циклопента[Ь]нафт-2-ил}-аміно)-карбоніл]-2Приклад 43: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2метилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти гідрохлорид {[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3Очікуваний продукт одержують відповідно до метилбутаноїл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нметодики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на циклопента[а]-нафталін-2-карбоксамід гідрохлорид етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до інданкарбонову кислоту 2методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро1Н[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нциклопента[b]нафталін-2-карбоновою кислотою і, циклопента[а]-нафталін-2-карбонової кислоти, на етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nциклогексилгліцин (R)-R-(третбутилоксикарбоніл)(третбутилоксикарбоніл)-валіну і циклогексилмеваліном. тансульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %СI %С %Н %N %СI %S Розраховано: 63,09 6,21 12,69 6,42 Розраховано: 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Знайдено: 63,17 5,91 12,39 6,49 Знайдено: 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39 Приклад 49: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2Приклад 44: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2{[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3{[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3метилбутаноїл)-аміно]-2-інданкарбоксамід гідрометилбутаноїл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нхлорид циклопента[b]-нафталін-2-карбоксамід гідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нкислоти, сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nциклопента[b]-нафталін-2-карбонової кислоти, (третбутилоксикарбоніл)-валіну і циклогексилмесполуки, описаної у препараті А, (R)-Nтансульфоніл хлориду. (третбутилоксикарбоніл)-валіну і циклогексилмеЕлементний мікроаналіз: тансульфоніл хлориду. %С %Н %N %S %СI Приклад 45: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}Розраховано: 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87 аміно)-карбоніл]-2,3-дигідро-1НЗнайдено: 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92 циклопента[B]нафт-2-ил}-аміно)-1-циклогексил-2Приклад 50: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2оксоетил]-аміно}-оцтової кислоти гідрохлорид {[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3Очікуваний продукт одержують відповідно до метилбутаноїл)-аміно]-2,3-Дигідро-1Н-фенален-2методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на карбоксамід гідрохлорид етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до інданкарбонову кислоту 2методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1Н[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1Нциклопента[b]нафталін-2-карбоновою кислотою. фенален-2-карбонової кислоти, сполуки, описаної 27 77763 28 у препараті A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Приклад 55: N-{4-[(Гідроксіаміно)-(іміно)валіну і циклогексилметансульфоніл хлориду. метил]-бензил}-2-[((2R)-2-{[(циклогексилметил)Елементний мікроаналіз: сульфоніл]-аміно}-3-метилбутаноїл)-аміно]-2%С %Н %N %S %СI індан-карбоксамід Розраховано: 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Очікуваний продукт одержують відповідно до Знайдено: 62,79 7,58 10,63 4,49 5,31 методики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, заПриклад 51: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил}мінюючи, на етапі А, сполуку препарату А сполуаміно)-карбоніл]-2,3-дигідро-1Н-фенален-2-іл}кою препарату F і, на етапі Е, бензил 2аміно)-карбоніл]-2-метилпропіл}-аміно)-оцтової бромацетат циклогексилметансульфоніл хлорикислоти дигідрохлорид дом. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на %С %Н %N %S етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Розраховано: 61,73 7,08 12,00 5,49 інданкарбонову кислоту 2Знайдено: 61,52 7,06 11,99 5,16 [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2,3-дигідро-1НПриклад 56: {[2-({2-[({4-Амідинобензил}-аміно)фенален-2-карбоновою кислотою і, на етапі С, (R)карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1,1-диметил-2N-(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин(R)оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид N-(третбутилоксикарбоніл)-валіном. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на %С %Н %N %СI етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Розраховано: 59,18 5,99 11,90 12,05 циклогексилгліцинН-(третбутилоксикарбоніл)-2Знайдено: 59,56 5,59 11,85 11,25 метилаланіном. Приклад 52: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2Елементний мікроаналіз: {[ізобутилсульфоніл]-аміно}-3-метилбутаноїл)%С %Н %N %CI аміно]-2-інданкарбоксамід гідрохлорид Розраховано: 54,97 5,96 13,35 13,52 Очікуваний продукт одержують відповідно до Знайдено: 54,97 5,84 13,13 12,69 методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2Приклад 57: ({1-[({2-[({4-Амідинобензил}[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-карбоніл]кислоти, сполуки, описаної у препараті А, (R)-Nциклопентил}-аміно)-оцтової кислоти дигідрохло(третбутилоксикарбоніл)-валіну і ізобутансульфорид ніл хлориду. Очікуваний продукт одержують відповідно до Елементний мікроаналіз: методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на %С %Н %N %S %СI етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Розраховано: 57,48 6,79 12,41 5,68 6,28 циклогексилгліцин 1-[(третбутилоксикарбоніл)Знайдено: 57,77 6,93 12,28 5,41 6,38 аміно]-циклопентанкарбоновою кислотою. Приклад 53: ({(1R)-1-[({6-[({4-Амідинобензил}Елементний мікроаналіз: аміно)-карбоніл]-6,7-дигідро-5Н%С %Н %N %CI дибензо[а,с]циклогептен-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2Розраховано: 56,73 6,04 12,72 12,88 метилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти дигідрохлоЗнайдено: 56,57 5,92 12,61 12,23 рид Приклад 58: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил}Очікуваний продукт одержують відповідно до аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-карбоніл]методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на пропіл}-аміно)-оцтової кислоти дигідрохлорид етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до інданкарбонову кислоту 6методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-6,7-дигідро-5Нетапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)дибензо[а,с]циклогептен-6-карбоновою кислотою і, циклогексилгліцин (2R)-2на етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-бутановою кислоциклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)тою. валіном. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %CI %С %Н %N %СI Розраховано: 54,97 5,96 13,35 13,52 Розраховано: 60,59 6,07 11,40 11,54 Знайдено: 54,68 5,85 13,14 12,87 Знайдено: 61,11 6,11 11,34 11,68 Приклад 59: ({(1R,2R)-1-[({2-[({4Приклад 54: N-(4-Ціанобензил)-2-[((2R)-2Амідинобензил}-аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}{[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3аміно)-карбоніл]-2-метилбутил}-аміно)-оцтової метилбутаноїл)-аміно]-2-інданкарбоксамід кислоти дигідрохлорид Очікуваний продукт одержують відповідно до Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, заметодики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на мінюючи, на етапі А, сполуку препарату А 4етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)(амінометил)бензонітрилом і, на етапі Е, бензил 2циклогексилгліцин (2R,3R)-Nбромацетат циклогексилметансульфоніл хлори(третбутилоксикарбоніл)-ізолейцином. дом. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %CI %С %Н %N %S Розраховано: 56,52 6,39 12,68 12,83 Розраховано: 65,43 6,95 10,17 5,82 Знайдено: 57,26 6,43 12,69 12,61 Знайдено: 65,28 6,93 10,17 5,73 Приклад 60: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил} 29 77763 30 аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-карбоніл]-2,2Очікуваний продукт одержують відповідно до диметилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти дигідрохметодики, описаної на етапі F прикладу 1, почилорид наючи зісполуки, одержаної на попередньому Очікуваний продукт одержують відповідно до етапі. методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на Елементний мікроаналіз: етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)%С %Н %N %CI циклогексилгліцин (2R)-2Розраховано: 50,05 5,78 14,59 18,47 [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-3,3Знайдено: 50,14 5,56 14,45 19,00 диметилбутановою кислотою. Приклад 63: Гексил (4-{[({2-[((2R)-2Елементний мікроаналіз: {[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3%С %Н %N %CI метилбутаноїл)-аміно]-індан-2-іл}-карбоніл)-аміно]Розраховано: 56,52 6,39 12,68 12,83 метил}-феніл)-(іміно)-метилкарбамат Знайдено: 56,98 6,36 12,61 12,34 Очікуваний продукт одержують відповідно до Приклад 61: Діастереоізомер 1 ({(1R)-1-[({6методики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, по[({4-амідинобензил}-аміно)-карбоніл]-6,7-дигідрочинаючи з 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-25Н-циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2інданкарбонової кислоти, сполуки, описаної у преметилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти тригідрохлопараті Е, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)-валіну і риду циклогексилметансульфоніл хлориду. Етап А: Діастереоізомер 1 бензил ({(1R)-1-[({6Елементний мікроаналіз: [({4-[{[(бензилокси)-карбоніл]-аміно}-(іміно)-метил]%С %Н %N %S бензил}-аміно)-карбоніл]-6,7-дигідро-5НРозраховано: 63,86 7,68 10,06 4,61 циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2Знайдено: 64,10 7,93 9,89 4,30 метилпропіл}-аміно)-ацетату Приклад 64: N-(4-Амідинобензил)-6-[((2R)-2Очікуваний продукт одержують відповідно до {[(циклогексилметил)-сульфоніл]-аміно}-3методики, описаної на етапах А-Е прикладу 1, заметилбутаноїл)-аміно]-6,7-дигідро-5Нмінюючи, на етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)циклопента[b]-піридин-6-карбоксамід дигідрохлоаміно]-2-інданкарбонову кислоту 6рид [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-6,7-дигідро-5НОчікуваний продукт одержують відповідно до циклопента[b]піридин-6-карбоновою кислотою і, на методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 6етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-6,7-дигідро-5Нциклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)циклопента[b]піридин-6-карбонової кислоти, споваліном, і потім розділяючи суміш діастереоізомелуки, описаної у препараті A, (R)-nрів, одержаних таким чином, за допомогою хрома(третбутилоксикарбоніл)-валіну і циклогексилметографії на силікагелі. тансульфоніл хлориду. Очікуваний продукт є першим із діастереоізоЕлементний мікроаналіз: мерів, розділених у такий спосіб. %С %Н %N %S %СI Етап В: Діастереоізомер 1 ({(1R)-1-[({6-[({4Розраховано: 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05 амідинобензил}-алііно)-карбоніл]-6,7-дигідро-5НЗнайдено: 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85 циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2Приклад 65: ({(1R)-1-[({6-[({4-Амідинобензил}метил-пропіл}-аміно)-оцтової кислоти тригідрохлоаміно)карбоніл]-6,7-дигідро-5Нриду циклопента[с]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2Очікуваний продукт одержують відповідно до метилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти тригідрохлометодики, описаної на етапі F прикладу 1, почирид наючи зі сполуки, одержаної на попередньому Очікуваний продукт одержують відповідно до етапі. методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на Елементний мікроаналіз: етапі А, 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2%С %Н %N %CI інданкарбонову кислоту 6Розраховано: 50,05 5,78 14,59 18,47 [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-6,7-дигідро-5НЗнайдено: 50,39 5,71 14,54 18,37 циклопента[с]піридин-6-карбоновою кислотою і, на Приклад 62: Діастереоізомер 2 ({(1R)-1-[({6етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[({4-амідинобензил}-аміно)-карбоніл]-6,7-дигідроциклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)5Н-циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2валіном. метилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти тригідрохлоПриклад 66: N-(4-Амідинобензил)-2-{[(2R)-2риду (ізобутиламіно)-3-метилбутаноїл]-аміно}-2Етап А: Діастереоізомер 2 бензил ({(1R)-1-[({6інданкарбоксамід дигідрохлорид [({4-[{[(бензилокси)-карбоніл]-аміно}-(іміно)-метил]Очікуваний продукт одержують відповідно до бензил}-аміно)-карбоніл]-6,7-дигідро-5Нметодики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонової метилпропіл}-аміно)-ацетату кислоти, сполуки, описаної у препараті А, NОчікуваний продукт є другим із діастереоізо(третбутилоксикарбоніл)-гліцину і ізобутил хлоримерів, розділених на етапі А прикладу 61. ду. Етап В: Діастереоізомер 2 ({(1R)-1-[({6-[({4Елементний мікроаналіз: амідинобензил}-аміно)карбоніл]-6,7-дигідро-5Н%С %Н %N %CI циклопента[b]піридин-6-іл}-аміно)-карбоніл]-2Розраховано: 58,30 6,73 14,16 14,34 метилпропіл}-аміно)-оцтової кислоти тригідрохлоЗнайдено: 57,97 6,86 14,19 14,92 риду Приклад 67: N-[(6-Аміно-2-метил-3-піридил) 31 77763 32 метил]-2-{[(2R)-2-(ізобутиламіно)-3{[ізобутилсульфоніл]-аміно}-3-метилбутаноїл)метилбутаноїл]-аміно}-2-інданкарбоксамід дигідаміно]-5,6-диметокси-2-інданкарбоксамід гідрохлорохлорид рид Очікуваний продукт одержують у формі основи Очікуваний продукт одержують відповідно до відповідно до методики, описаної на етапах С-Е методики, описаної у прикладі 1, починаючи з 2прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-5,6-диметокси-2етапі А прикладу 21, N-(третбутилоксикарбоніл)інданкарбонової кислоти, сполуки, описаної у прегліцину та ізобутил хлориду, і потім перетворюють параті A, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)-валіну та на сіль, використовуючи хлороводневу кислоту. ізобутансульфоніл хлориду. Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %CI %С %Н %N %S %СI Розраховано: 57,26 6,89 14,52 14,70 Розраховано: 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68' Знайдено: 57,17 7,02 14,49 14,95 Знайдено: 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01 Приклад 68: {[2-({2-[({4-Амідинобензил}-аміно)Приклад 73: {[(1R)-1-({[(1S)-2-({4карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-2-оксоетил]Амідинобензил}-аміно)-1-бензил-2-оксоетил]аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид аміно}-карбоніл)-2-метилпропіл]аміно}-оцтової Очікуваний продукт одержують відповідно до кислоти дигідрохлорид методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на Очікуваний продукт одержують відповідно до етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)методики прикладу 1, замінюючи, на етапі А, 2циклогексилгліцин N-(третбутилоксикарбоніл)[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову гліцином. кислоту (S)-N-(третбутилоксикарбоніл)Елементний мікроаналіз: фенілаланіном і, на етапі С, (R)-N%С %Н %N %CI (третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин (R)-NРозраховано: 53,23 5,48 14,11 14,28 (третбутилоксикарбоніл)-валіном. Знайдено: 53,40 5,56 14,00 14,32 Елементний мікроаналіз: Приклад 69: {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}%С %Н %N %CI аміно)-карбоніл]-5,6-диметоксііндан-2-іл}-аміно)-1Розраховано: 54,75 6,32 13,30 13,47 ізопропіл-2-оксоетил]-аміно}-оцтової кислоти гідЗнайдено: 54,90 6,40 13,27 13,08 рохлорид Приклад 74: ({(1R)-1-[({(1S)-2-[({4Очікуваний продукт одержують відповідно до Амідинобензил}-аміно)-1-бензгідрил-2-оксоетил]методики прикладу 1, замінюючи, на етапі А, 2аміно}-карбоніл)-2-метилпропіл]аміно}-оцтової [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову кислоти дигідрохлорид кислоту 2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-5,6Очікуваний продукт одержують відповідно до диметокси-2-інданкарбоновою кислотою і, на етапі методики прикладу 1, замінюючи, на етапі А, 2С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову циклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)кислоту (2S)-2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]валіном. 3,3-дифенілпропановою кислотою і, на етапі С, Елементний мікроаналіз: (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)-циклогексилгліцин %С %Н %N %CI (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)-валіном. Розраховано: 57,70 6,46 12,46 6,31 Елементний мікроаналіз: Знайдено: 58,06 6,32 12,50 6,78 %С %Н %N %CI Приклад 70: ({(1R)-1-[({2-[({4-Амідинобензил}Розраховано: 59,80 6,19 11,62 11,77 аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-карбоніл]-3Знайдено: 60,35 6,15 11,88 11,62 метилбутил}-аміно)-оцтової кислоти гідрохлорид Приклад 75: ({(1R)-1-[({(1S)-2-[{4Очікуваний продукт одержують відповідно до Амідинобензил}-аміно)-1-(2,3-дигідро-1Н-інден-2методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на іл)-2-оксоетил]-аміно}-карбоніл)-2-метилпропіл]етапі С, (К)-]\Ктретбутилоксикарбоніл)аміно}-оцтової кислоти дигідрохлорид циклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Очікуваний продукт одержують відповідно до лейцином. методики прикладу 1, замінюючи, на етапі А, 2Елементний мікроаналіз: [(третбутилоксикарбоніл)-аміно]-2-інданкарбонову %С %Н %N %CI кислоту (2S)-2-[(третбутилоксикарбоніл)-аміно]Розраховано: 60,52 6,64 13,57 6,87 (2,3-Дигідро-1Н-інден-2-іл)-етановою кислотою і, Знайдено: 60,39 6,53 13,40 7,56 на етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Приклад 71; {[(1R)-2-({2-[({4-Амідинобензил}циклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)аміно)-карбоніл]-індан-2-іл}-аміно)-1-метил-2валіном. оксоетил]-аміно}оцтової кислоти дигідрохлорид Елементний мікроаналіз: Очікуваний продукт одержують відповідно до %С %Н %N %CI методики, описаної у прикладі 1, замінюючи, на Розраховано: 56,52 6,39 12,68 12,83 етапі С, (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Знайдено: 56,63 6,57 12,80 12,62 циклогексилгліцин (R)-N-(третбутилоксикарбоніл)Фармакологічне дослідження сполук за даним аланіном. винаходом Елементний мікроаналіз: Приклад 76: Інгібування активованого білка С і %С %Н %N %CI коагуляції та фібринолізу серинових протеаз Розраховано: 54,12 5,73 13,72 13,89 З метою оцінки в умовах in vitro інгібіторного Знайдено: 54,34 5,87 13,53 14,35 впливу продуктів за даним винаходом на очищеПриклад 72: N-(4-Амідинобензил)-2-[((2R)-2ний людський активований білок С (Diagnostica 33 77763 34 Stago), хромогенний субстрат nipoGlu-Pro-Arg-pNA вимірюють методом спектрофотометрії при 405нм (0,39мМ, S2366, Chromogenix) додавали до задапісля реакції протягом від 10 до 30 хвилин при ної кількості активованого білка С (2нМ), попере20°С. дньо інкубованого з досліджуваним інгібітором або У цьому дослідженні сполуки за даним винабез нього (20°С, 30 хвилин). ходом є потужними інгібіторами активованого білЗ метою оцінки в умовах in vitro селективності ка С (концентрація сполук, що інгібує 50% фермепо відношенню до тромбіну і плазміну, такий же нтної активності (ІС 50), становить приблизно від 20 протокол застосовували до очи щеного людського до 1000нМ). тромбіну (0,7нМ, Sigma) і до очищеного людського Крім того, ці сполуки мають дуже помітну сеплазміну (2нМ, Stago), використовуючи як субстралективність по відношенню до серинової протеази ти очищений людський фібриноген (6мкМ, Enzyme фібринолізу, плазміну, і серинової протеази коагуResearch Laboratories) і парацитроанілідний пепляції, тромбіну. тид 33000нМ по тому ж самому буферному розчині (0,01мМ фосвідношенню до тромбіну. фатний буфер з рН 7,4, який містить 0,12Μ хлорид Приклад 77: Фармацевтична композиція натрію і 0,05% бичачий сироватковий альбумін, у Рецептура для приготування 1000 таблеток, випадку тромбіну, і 50мМ Трис-НСІ буфер з рН 7,4, кожна з яких містить 10мг активного інгредієнта: який містить 0,12Μ хлорид натрію, 3мМ хлорид сполука прикладу 1 10г кальцію і 0,05% бичачий сироватковий альбумін, у гідроксипропілцелюлоза 2г випадку активованого білка С і плазміну) і потім пшеничний крохмаль 10г розподіляють в об'ємі 50 мклна полістирольний лактоза 100г мікропланшет. стеарат магнію 3г Паранітроанілід, що ви вільняється, або фібтальк 3г рин, що утворюється під дією серинової протеази, Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601