Застосування похідних піридин-2-ілметиламіну для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження

1. Застосування сполуки формули (І) v O u w H N C2 2 (19) 1 3 ізоксазол-4-іл (CH:N.O.CH:C-), або ізоксазол-3-іл (CH:CH.O.N:C-), або тіазол-2-іл (S.CH:CH.N:C-), або тіазол-4-іл (N:CH.S.CH:C-), або тіазол-5-іл (S.CH:N.CH:C-), або ізотіазол-5-іл (S.N:CH.CH:C-), або ізотіазол-4-іл (CH:N.S.CH:C-), або ізотіазол-3-іл (CH:CH.S.N:C-), або [1,2,4]триазол-1-іл (CH:N.CH:N.N-), або 1Н-[1,2,4]триазол-3-іл (N:CH.NH.N:C-), або [1,2,4]оксадіазол-3-іл (N:CH.O.N:C-), або [1,2,4]оксадіазол-5-іл (O.N:CH.N:C-), або 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл N:С(СН3).О.N:С-), або 1Н-тетразол-5-іл (NH.N:N.N:C-); алкоксигрупу (R1O-) або алкілтіогрупу (R1S-), в якій R1 означає: С1-С5-алкіл такий, як визначено вище, монофторметил або трифторметил, циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; аміногрупу типу II R2 N R3 , (II) в якій R2 і R3, однакові або різні, означають водень або С 1-С5-алкіл такий, як визначено вище, або циклопропіл або трифторметил; Даний винахід відноситься до застосування похідних піридин-2-ілметиламіну для одержання лікарського засобу, призначеного для терапевтичного лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження. [У міжнародній заявці на патент WO 98/22459] заявником були описані сполуки, що відповідають загальній формулі (І): Сполуки (І) відрізняються спорідненістю і селективністю на рівні рецепторів підтипу 5-НТ1А, а також здатністю провокувати особливий елемент серотонінергічного синдрому (тобто скорочення нижньої губи) у щура після перорального введення. У цьому відношенні сполуки (І) заявлені як лікарські засоби, потенційно придатні для лікування депресії і болю. Предметом даного винаходу є удосконалення існуючих методик і курсів знеболювання, здійснюваного за допомогою сполук формули (І). Заявлене удосконалення відкриває нові терапевтичні перспективи в профілактиці і/або лікуванні симптомів хронічного болю, для яких в цей час не існує задовільних терапевтичних рішень. 81023 4 насичену циклічну аміногрупу типу III (CH 2)n N , (III) в якій n може приймати цілі значення 1 або 2; алкоксикарбонільну, переважно, метоксикарбонільну (СН3ОСО-) або етоксикарбонільну (СН3СН2ОСО-) групу; а також її солей приєднання з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука (І) відповідає формулі (І), в якій: А вибирають з атома водню або амінометильної групи, u означає метил СН3, v і w, обидва, означають атом водню, Х означає атом фтору, у означає атом хлору і z - атом фтору. 3. Застосування за одним з пп. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказаний лікарський засіб призначений для профілактики і лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження. Загалом розрізняють три типи хронічних болів, що класифікуються відповідно до задіяного механізму, а саме, болі, що виникають внаслідок надмірних шкідливих впливів, невропатичні (або нейрогенні, або дезаферентаційні) болі і психогенні болі. Деякі болі, проте, мають характеристики, що є загальними для декількох типів болів. Термін «хронічний біль», що використовується в межах даної заявки на патент, об'єднує больові синдроми, розвиток яких триває більше трьох місяців, але інтенсивність яких може варіювати в ході часу. У межах даного винаходу біль визначають як ненормальне, неприємне або навіть важкопереносиме чуттєве або емоційне сприйняття, яке сприймається і інтегрується в верхньому відділі кори головного мозку, що надає йому його емоційного і афективного відтінку. У межах даного винаходу термін «невропатичний біль» відноситься до групи болів, причиною яких є одне або більше ушкоджень і/або дисфункція центральної або периферичної нервової системи. У межах даного винаходу термін «психогенний біль» загалом означає болі, що не мають видимої патологічної причини. Вони являють собою болі, що не мають істинної анатомічної основи, тобто виникаючі без об'єктивних ушкоджень; вони, таким чином, є по суті психологічними або психічними. Вони також можуть являти собою, наприклад, так звані «фантомні» болі, тобто біль спочатку органічного походження, але що зберігається після 5 зникнення первинного ушкодження (пам'ять про біль) або справжні больові галюцинації (біль, що відчувається в ампутованій частині тіла), або органічний біль, при якому не виявляється якогонебудь ушкодження. Цей тип болів може проявлятися в різних ділянках тіла і мати дуже різноманітні форми і інтенсивність прояву. Даний винахід спрямований, таким чином, на лікування симптомів блукаючого болю, тобто що часто змінює локалізацію. Даний винахід також направлений на лікування інших болів, таких як heavy pain, тобто біль, що супроводжується відчуттям важкості, гострий кинджальний біль, тобто порівняний з болем, викликаним ударом кинджала, глухий біль, тобто легкий, але тривалий, ниючий біль, тобто що супроводжується відчуттям розтягнення, свердлячий біль, тобто інтенсивний, глибокий, який пацієнт сприймає, як спричинюваний гострим предметом, введеним в частину тіла хворого. Під аналгезуючими лікарськими засобами розуміють лікарські засоби, що полегшують або усувають біль без втрати чутливості або свідомості. Таким чином, даний винахід спрямований на лікування симптомів, відповідних болям, виникаючим не внаслідок надмірного шкідливого впливу, а невропатичним або психогенним болям, які не відіграють фізіологічної ролі, наприклад в формі сигналу, а являють собою справжнє патологічне явище. Даний винахід відноситься, таким чином, до одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження. Лікарські засоби, що використовуються в клінічній практиці для лікування хронічних болів, відносяться до трьох різних фармакологічних сімейств, головними представниками яких є: морфін, аспірин і парацетамол. Морфін впливає на центральну нервову систему і залишається еталонним аналгетиком центральної дії. Аспірин впливає на периферичну нервову систему, безпосередньо на місце виникнення болю. Парацетамол діє як аспірин, але, мабуть, володіє і центральною дією. Лікарські засоби, що належать до цих різних сімейств, ефективні відносно болів, виникаючих внаслідок надмірного шкідливого впливу, але малоефективні або неефективні відносно інших типів болю (тобто невропатичних болів і психогенних болів). Тому для полегшення деяких невропатичних болів слабкої або помірної інтенсивності на практиці вдаються до антидепресантів, що відносяться, головним чином, до класу трициклічних сполук (наприклад, амітриптиліну, іміпраміну і т.п.). Інші допоміжні лікарські засоби, такі як анксіолітичні препарати, протисудомні препарати (наприклад, габапентин, карбамазепін), блокатори натрієвих каналів (лідокаїн, мекілетин) або глюкокортикоїди, також призначаються в комбінації із сполуками морфінового ряду і/або неморфіновими аналгетиками. Крім відносно обмеженої ефективності Існуючих лікарських засобів, їх 81023 6 довготривале застосування супроводжується небажаними побічними ефектами. Як приклад можна назвати проблеми переносимості і залежності, пов'язані з використанням головних препаратів морфінового ряду (наприклад, морфіну, петидину і т.п.); токсичності для травної системи (наприклад, у разі аспірину і саліцилових похідних); гіпотонії, загальмованості і збільшення маси тіла 1 (трициклічні антидепресанти) і т.д. Поряд з лікарськими засобами, що використовуються в клінічній практиці, цілий ряд сполук, що мають різні механізми дії, знаходяться на різних стадіях досліджень як аналгетики. Можна згадати, наприклад, агоністи 5-НТ1А [наприклад, WO 98/22459]; інгібітори зворотного захоплення серотоніну (Е-5296); змішані інгібітори зворотного захоплення серотоніну і адреналіну (венлафаксин); холінергічні агоністи (леветирацетам); антагоністи NMDA (мемантин; CNS-5161); антагоністи глутамату (топірамат); модулятори нікотинових рецепторів (АВТ-594); антагоністи ССК (колікад, девакад); похідні капсаїцину (DA-5018, BL-1832), каннабіноїди (СТ3); антагоністи ноцицептину (JTC-801) і т.д. Ці сполуки, здебільшого, заявлені як діючі начала для симптоматичного лікування невропатичних болів. У результаті можна сказати: - що існуючі методи лікування хронічних болів основані головним чином на лікуванні причини (наприклад, протизапальними засобами) і, таким чином, є малоефективними або неефективними відносно невропатичних або психогенних болів; - що терапевтичні підходи до проблеми невропатичних або психогенних болів (наприклад, антидепресанти, сполуки морфінового ряду) щонайбільше полегшують симптоми, але не надають якого-небудь лікувального ефекту; крім того, їх застосування обмежене їх побічними ефектами; - що нові підходи могли б запропонувати більш широкий спектр дії в порівнянні з традиційними агентами в тому, що стосується симптоматичного лікування хронічних болів, але жоден з них не передбачає наявність ефекту, який хоч якимось чином можна було б віднести до лікувального ефекту. У даній заявці пропонується удосконалення видів/методик лікування синдромів хронічного болю невропатичного і психогенного походження, в якому терапія дуже має потребу. Переваги цієї вдосконаленої методики, що складає об'єкт заявки, полягають: - в тому, що аналгезія, що забезпечується за допомогою агоніста 5-НТ1А формули (І), виходить за рамки звичайного симптоматичного лікування хронічних болів невропатичного або психогенного походження; - в тому, що аналгезія, що забезпечується за допомогою агоніста 5-НТ1А формули (І), знижує на тривалий час або навіть назавжди рівень інтенсивності болю, що сприймається в контексті невропатичних або психогенних болів; - в тому, що активність сполук формули (І) може бути прирівняна до лікувальної дії відносно 7 хронічних болів невропатичного або психогенного походження; на сьогоднішній день не було повідомлень про дію такого типу, відносно якогонебудь іншого агента, що має аналгезуючі властивості, в тому числі і відносно агоністів 5НТ1А. У плані симптоматичного лікування синдромів болю, деякі сполуки формули (І) демонструють потужну аналгезуючу активність на моделях тварин, що моделюють невропатичні болі. Дійсно, вже встановлено, що їх аналгезуюча активність загалом перевершує аналгезуючу активність еталонних аналгетиків. Однак в ході дослідження аналгезуючої активності сполук (І) при хронічному і субхронічному введенні автори виявили несподівані властивості, які можуть виявитися значущими відносно терапевтичного застосування в лікуванні хронічних болів. Дійсно, всі аналгетики, незалежно від їх дії, мають схожий, типовий профіль активності in vivo, який можна кваліфікувати як симптоматичний, як показано на Фіг.1 і 2 в додатку. Однак, в доповнення до класичної фази симптоматичної аналгезії, сполуки (І) мають фазу так званої лікувальної аналгезії, про яку ніколи раніше не повідомлялося стосовно інших аналгезуючих агентів або методик. Природа цієї особливої фази аналгезії детально розглядається далі. На практиці розрізняють дві схеми лікування, що розрізняються за хронологією: a) аналгетично активний агент вводять протягом фази хронічного болю; b) введення аналгетично активного агента передує появі хронічного болю. а) аналгетично активний агент вводять протягом фази хронічного болю Так, у тварин, у яких розвинувся хронічний біль (гіпералгія або алодинія), інтенсивність якої досягла порога максимальної амплітуди, як показано на Фіг.1 в додатку, хронічне введення аналгетично активного агента приводить до істотного і, по суті, дозозалежного, зниження інтенсивності больових симптомів (тобто симптоматичної аналгезії). Інтенсивність больових симптомів може бути об'єктивно оцінена шляхом вимірювання різних поведінкових і/або фізіологічних параметрів, свідомих або несвідомих. Аналгезуючий ефект підтримується за умови достатності циркулюючих рівнів аналгетика для здійснення аналгезуючої дії. У разі переривання лікування інтенсивність болю зростає і має тенденцію до повернення на рівень, близький до первинного (тобто до больового порога до початку лікування). Інтенсивність болю може також зростати вже в ході фази лікування, якщо розвивається стійкість до аналгетика (наприклад, у разі лікування, головними представниками морфінового ряду). У разі хронічного введення деяких сполук (І) спостерігають також, в ході фази лікування, типове дозозалежне зниження інтенсивності больових симптомів (тобто класичну симптоматичну аналгезію). Однак, в протилежність іншим аналгетикам, не спостерігається тенденції до повернення інтенсивності болю, до початкового 81023 8 рівня у разі переривання лікування, як показано на Фіг.1 в додатку. Так, несподівано виявилося, що аналгезія не тільки зберігається незважаючи на зупинку лікування, але залишається на стійкому рівні тієї ж амплітуди, як і в кінці лікування. Це явище, що спостерігається, представляє інтерес тим більше тому, що сполука (І) не залишається в організмі тварин в ході фази аналгезії, що наступає по завершенні лікування, і тому, що вона не надає якої-небудь дії на джерело хронічного болю (наприклад, ушкодження, запалення і т.п.). Враховуючи ці обставини, можна кваліфікувати дію сполук (І) як лікувальну. Механізми, задіяні в цій особливій дії сполук формули (І) після активації рецепторів 5-НТІд, на сьогоднішній день залишаються невідомими. b) введення аналгетично активного агента передує виникненню хронічного болю Типовий профіль аналгетичної активності активної сполуки у випадку, коли хронічне лікування починають перед індукцією болю у тварини (як показано на Фіг.2 в додатку), показує, що інтенсивність болю після ушкодження досягає порога, амплітуда якого нижча за амплітуду порога, що досягається у відсутність лікування (тобто класичний симптоматичний аналгезуючий ефект). Ця фаза симптоматичної аналгезії систематично зникає при перериванні лікування (як показано на Фіг.2 в додатку). У разі хронічного введення деяких сполук (І), коли лікування починають до індукції болю, також спостерігають фазу симптоматичної аналгезії, характерну для аналгетиків. Однак, як і у випадку а), аналгезія, забезпечувана сполуками (І), зберігається і залишається на стабільному рівні, незважаючи на переривання лікування (як показано на Фіг.2 в додатку). Протягом цієї особливої фази аналгезії сполука (І) не присутня в організмі тварин і не здійснює якої-небудь дії на джерело хронічного болю. Лікування за допомогою сполуки (І), здійснюване до появи хронічного болю, має, таким чином, тенденцію до запобігання або до сильного обмеження її подальшого розвитку. Цей особливий аспект активності сполук (І) представляє потенційний інтерес для профілактики післяопераційних болів. Він також може бути корисний при деяких порушеннях нервової системи, при яких виникнення ушкодження від виникнення болю відділяє більш або менш значний проміжок часу (наприклад, при ушкодженнях спинного мозку, фантомних болях в кінцівках). Єдиний і несподіваний профіль розвитку аналгезуючої активності сполук (І), зокрема, за рахунок їх лікувальної дії, незалежно від схеми лікування (тобто до або після розвитку болю), являє собою істотне удосконалення існуючого рівня техніки. Сполуки за винаходом потенційно дозволяють, таким чином, відповісти на потреби терапії в сфері лікування хронічних болів невропатичного і/або психогенного походження, в якому існуючі лікарські засоби виявляються малоефективними або неефективними або 9 81023 виявляються обмежено придатними внаслідок своїх побічних ефектів. Сполуки (І) в своїй основній формі представлені загальною формулою (І): в якій: u означає атом водню або метил, за умови, що, коли u означає метил, v і w означають атом водню; v означає атом водню, атом хлору або метил, за умови, що, коли v означає метил, u і w означають атом водню; w означає атом водню, атом фтору або метил, за умови, що, коли w означає метил, u і v означають атом водню; х означає атом водню або атом фтору; у означає атом хлору або метил; z означає атом водню, атом фтору або атом хлору, або метил; А означає: - атом водню або атом фтору, або атом хлору; - С1-С5-алкіл, тобто насичений аліфатичний вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, ізопропіл, 1-метилетил, 1метилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилпропіл, 2метилбутил або 3-метилбутил, 1-етилпропіл, 2етилпропил; - фторалкіл, такий як монофторметил (-CH2F) або дифторметил, (-CHF2), або трифторметил (CF3), або 1-фтор-1-етил (-CHFCH3), або 1,1дифтор-1-етил(-CF2CH3); циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; - 5-членна ароматична гетероциклічна група, заміщена або незаміщена, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за умови, що гетероцикл А містить не більше ніж один атом кисню і/або сірки. - Ароматичні гетероцикли переважно являють собою: фуран-2-іл (О.СН:СН.СН:С-) або фуран-3-іл (СН:СН.О.СН:С-), або 1H-пірол-2-іл (NH.CH:CH.CH:C-), або 1H-пірол-3-іл (CH:CH.NH.CH:C-), або 1-метил-пірол-2-іл (N(CH3).CH:CH.CH:C-), або 1-метил-пірол-З-іл (CH:CH.N (CH3 ).CH:C-), або тіофен-2-іл (S.CH:CH.CH:C-), або тіофен-3-іл (CH:CH.S.CH:C-), або піразол-1-іл (N:CH.CH:CH.N-), або 1H-піразол-3-іл (CH:CH.NH.N:C-), або 1H-піразол-4-іл (CH:N.NH.CH:C-), або 1-метилпіразол-3-іл (CH:CH.N(CH3).N:C-), або імідазол-1-іл (CH:N.CH:CH.N-), або 1H-імідазол-2-іл (NH.CH:CH.N:C-), або 1Hімідазол-4-іл, (N:CH.NH.CH:C-), або оксазол-2-іл (O.CH:CH.N:C-), або оксазол-4-іл (N:CH.O.CH:C-), або 10 оксазол-5-іл (O.CH:N.CH:C-), або ізоксазол-5-іл (O.N:CH.CH:C-), або ізоксазол-4-іл (CH:N.O.CH:C-), або ізоксазол-3-іл (CH:CH.O.N:C-), або тіазол-2-іл (S.CH:CH.N:C-), або тіазол-4-іл (N:CH.S.CH:C-), або тіазол-5-іл (S.CH:N.CH:C-), або ізотіазол-5-іл (S.N:CH.CH:C-), або ізотіазол-4-іл (CH:N.S.CH:C-), або ізотіазол-3-іл (CH:CH.S.N:C-), або [1,2,4]триазол-1-іл (CH:N.CH:N.N-), або 1Н-[1,2,4]триазол-3-іл (N:CH.NH.N:C-), або [1,2,4]оксадіазол-3-іл (N:CH.O.N:C-), або [1,2,4]оксадіазол-5-іл (O.N:CH.N:C-), або 5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл N:C(CH3).O.N:C-), або 1H-тетразол-5-іл (NH.N:N.N:C-); - алкоксигрупу (RiO-) або алкілтіогрупу (RjS-), в якій Ri означає: - С1-С5-алкіл такий, як визначено вище, - монофторметил або трифторметил, циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; - аміногрупу типу II в якій R2 і R3, однакові або різні, означають водень або С 1-С5-алкіл такий, як визначено вище, або циклопропіл або трифторметил; - насичену циклічну аміногрупу типу III в якій n може приймати цілі значення 1 або 2; алкоксикарбонільну, переважно, метоксикарбонільну (СН3ОСО-) або етоксикарбонільну (СН3СН2ОСО-) групу. Винахід також охоплює солі приєднання сполук вищезгаданої формули (І) з неорганічними або органічними фармацевтично прийнятними кислотами. Даний винахід більш конкретно відноситься до застосування сполук формули (І), вибраних з: (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-піразол-1-ілпіридин2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-{[(6-піразол-1ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (4-хлор-3-метилфеніл)-(4-{[(6-піразол-1ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлорфеніл)-(4-{[(6-піразол-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (4-{[(6-піразол-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)-мтолілметанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-піразол-1ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-імідазол-1-ілпіридин2-ілметил)аміно]метил }піперидин-1-іл)метанону, 11 (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-[1,2,4]триазол-1ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-пірол-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-метиламінопіридин2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6метиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-{[(6диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно]метил}-4фторпіперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[{6диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно]метил}-4фторпіперидин-1 -іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6(етилметиламіно)піридин-2-ілметил]аміно}метил)4-фторпіперидин-1-іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6(метилпропіламіно)піридин-2ілметил]аміно}метил)піперидин-1-іл]метанону, (4-{[(6-азетидин-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)(3,4дихлорфеніл)метанону, (4-{[(6-азетидин-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}-4-фторпіперидин-1іл)(3,4дихлорфеніл)метанону, (4-{[(6-циклопентилпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)-(3,4дихлорфеніл)метанону, (4-{[(6-хлорпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)(3,4дихлорфеніл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6-(1Н-піразол-3іл)піридин-2-ілметил]аміно}метил)піперидин-1іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-фтор-4-({[6-(1Н-піразол3-іл)піридин-2-ілметил]аміно}метил)піперидин-1іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-фтор-4-({[6-(1метилпіразол-3-іл)піридин-2ілметил]аміно}метил)піперидин-1-іл]метаноу, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6-(1Н-імідазол-2іл)піридин-2-ілметил]аміно}метил)піперидин-1іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-тіазол-2-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-тіазол-2ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6-(1Н-пірол-2іл)піридин-2-ілметил]аміно}метил)піперидин-1іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-тіофен-2-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-тіофен-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-фуран-2-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, 81023 12 (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-фуран-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-фуран-2ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-оксазол-5-ілпіридин2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-оксазол-5ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-фуран-3ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-({[6-(5метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)піридин-2ілметил]аміно}метил)піперидин-1-іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-метилпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-изопропілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-циклопротлпіридин2-ілметил)аміно]метил}-4-фторпіперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6фторметилпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6дифторметилпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6дифторметилпіридин-2-ілметил)аміно]метил}-4фторпіперидин-1-іл}метанону, (3,4-дихлорфеніл)-[4-фтор-4-({[6-(1фторетил)піридин-2ілметил]аміно}метил)піперидин-1-іл]метанону, складного метилового ефіру 6-({[1-(3,4дихлорбензоїл)піперидин-4ілметил]аміно}метил)піридин-2-карбонової кислоти, складного етилового ефіру 6-({[1-(3,4дихлорбензоїл)піперидин-4ілметил]аміно}метил)піридин-2-карбонової кислоти, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-метоксипіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6метоксипіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4{[(6ізопропілоксипіридин-2ілметил)аміно)метил}піперидин-1-іл)метанону, (4-{[(6-циклопентилоксипіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)(3,4дихлорфеніл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6метилсульфанілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-{[(6-фторпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-фторпіридин2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-{[(3-фторпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, 13 (4-{[(4-хлорпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)(3,4дихлорфеніл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(5-метил-6фуран-2-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-[4-фтор-4-({[5-метил-6(1Н-піразол-3-іл)-2-ілпіридин-2-ілметил]аміно} метил)піперидин-1-іл]метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(5-метил-6метиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (4-{[(6-азетидин-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}-4-фторпіперидин-1-іл)-(3хлор-4-фторфеніл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-оксазол-5ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6етиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6метиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-метилфеніл)-(4-фтор-4-{[(6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(5-метил-6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-[4-фтор-4-({[6-(1Нпіразол-3-іл)пірідин-2ілметил]аміно}метил)піперидин-1-іл]метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(3-метил-6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6-піразол-1ілпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(5метилпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(5метилпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(6діетиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторметил)-(4-фтор-4-{[(5-метил-6хлорпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(4-метил-6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-{[(5-метил-6піразол-1-ілпіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону, (3-хлорфеніл)-(4-фтор-4-{[(6диметиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанону. В межах даного винаходу переважними сполуками формули (І) є: (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-{[(5метилпіридин-2-ілметил)аміно]метил}піперидин-1 81023 14 іл)метанон, тобто А=Н, u=CH3, v та w=Н, X=F, у=СІ та z=F, і (3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-{[(5-метил-6метиламінопіридин-2ілметил)аміно]метил}піперидин-1-іл)метанон, тобто А=NHCH3, u=CH3, v та w=H, X=F, y=Cl та z=F, а також їх солі приєднання з неорганічними або органічними фармацевтично прийнятними кислотами. Ці сполуки в подальшому позначають відповідно як сполуки (Іа) и (Ib). Одержання сполук (Іа) і (Іb), а також їх аналітичні характеристики наведені [в заявці WO 02/064585]. Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять як діюче начало щонайменше одне з похідних загальної формули (І) або одну з їх солей або гідратів їх солей в комбінації з одним або декількома інертними носіями або іншими фармацевтично прийнятними носіями. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть являти собою, наприклад, композиції, що вводяться перорально, назально, під'язиково, ректально, черезшкірно або парентерально. Як приклад композицій, що вводяться перорально, можна назвати таблетки, желатинові капсули, гранули, порошки і оральні розчини або суспензії. Приклади фармацевтичних композицій, що містять продукти формули (І), наведені [в заявці WO 98/22459]. Ефективна доза сполуки за винаходом варіює в залежності від багатьох параметрів, таких як, наприклад, вибраний шлях введення, маса тіла, вік, стать, стадія розвитку патології і індивідуальна чутливість особи, якій призначають лікування. Таким чином, оптимальне дозування має визначатися на основі актуальних параметрів фахівцем в даній області. Серед невропатичних і психогенних хронічних болів, потенційно чутливих до дії сполук формули (І), можна, зокрема, назвати, як ілюстративні приклади, болі, пов'язані з периферичними або центральними невропатіями, викликаними ушкодженнями нервів травматичної (наприклад, порушення мозкового кровообігу), метаболічної (наприклад, діабет), інфекційної (наприклад, ВІЛ, оперізувальний лишай, герпес), токсичної (наприклад, миш'як, свинець), інвазивної (раковий біль) або природженої природи; фантомні болі кінцівок; цефалгії; незапальні болі суглобів (наприклад, артроз); фіброміалгії; спінальні болі; післяопераційні болі; іншими джерелами невропатичних болів є розсіяні склерози, хронічні болі. Біль діагностують як хронічну, якщо пацієнт скаржиться на те, що страждає на неї протягом періоду, що перевищує 6 місяців. Серед хронічних болів можна назвати, як ілюстративний і не обмежувальний приклад, крім болів, пов'язаних з фіброміалгіями, болі, що походять від волокнистих тканин, м'язів, сухожиль, зв'язок і інших ділянок, абдомінальні болі, діареї (зокрема, у разі синдрому запаленого кишечнику) і хронічні болі в спині. 15 Даний винахід спрямований, зокрема, на лікування синдрому фіброміалгії, який являє собою хронічний синдром, що характеризується відчуттям болю або печіння з тугорухливістю вранці, які стосуються, головним чином, волокнисті, суглобові і навколосуглобові тканини, і відчуттям глибокої втоми. Тут потрібно нагадати, що фіброміалгія проявляється в сукупності симптомів, серед яких найчастіше спостерігається невідновний сон, головні болі, порушення травлення, депресивний стан, м'язові спазми, болі в обличчі, оніміння і т.д. Винахід також направлений на лікування деяких симптомів синдрому хронічної втоми, що характеризується станом знесилення або втоми, що проявляються, зокрема, у вигляді спазмів і/або м'язових болів. Дослідження фармакологічних властивостей сполук (І) Вимірювання аналгезуючої активності продуктів (Іа) і (Іb) дозволяє виявити: - ефективність сполук формули (І) на моделях тварин, що моделюють невропатичні болі; - єдиний профіль їх аналгезуючої активності; і, таким чином, проілюструвати удосконалення, ті, що вносяться в методики/схему аналгезії і які складають об'єкт даного винаходу. Як приклад описана аналгезуюча активність продуктів (Іа) і (ІЬ), виявлена в тестах на периферичній і центральній невропатії. Ці приклади ніяким чином не обмежують рамки винаходу. Приклад лікувального аспекту аналгезуючого ефекту, викликаного сполуками (I) 1-й варіант: лікування з використанням сполуки (Іа) після розвитку хронічного болю Тест на центральній невропатії здійснювали на щуру згідно з методикою, аналогічною описаній Нао і Хи в Pain 1996, 66, 279-286. Продукт, що тестується, вводять з постійним рівнем за допомогою осмотичного насоса (Alzet, модель 2ML2) протягом 14 днів. Насоси імплантують через 28 днів після ушкодження спинного мозку, потім видаляють по завершенні лікування. У цій моделі було встановлено, що через 28 днів після нанесення ушкодження тварина знаходиться в фазі хронічної гіперчутливості, яка триває декілька місяців. У цьому досліді вимірюють гіперчутливість тварин з ушкодженнями, які отримують лікування з використанням або сполуки (Іа), або сольового розчину. Больовий поріг об'єктивують шляхом персистуючої вокалізації тварини у відповідь на стимуляцію із зростаючою інтенсивністю чутливої області за допомогою волосків фон Фрея. Таким чином, аналгезія тим ефективніше, чим вище амплітуда порога вокалізації. Фумарат сполуки (Іа) вводили в кількості 0,63мг/щур/доба. Насоси, імплантовані тваринам контрольної групи з ушкодженнями, вивільняють розчин 0,9% NaCl (сольовий)/щур/доба. Тестування чутливості до стимуляції за допомогою волосків фон Фрея здійснювали через 3 дні після імплантації осмотичного насоса і продовжували регулярно протягом 28 днів. Дози відповідають масі сполуки в несольовій формі. 81023 16 Ефекти, отримані за допомогою сполуки (Іа), в порівнянні з ефектами у контрольних тварин з ушкодженнями, що одержують сольовий розчин, представлені на Фіг.3 в додатку. У цій моделі антидепресанти, протизапальні засоби, а також сполуки морфінового ряду є неактивними. Результати У тварин з ушкодженнями, яким призначений сольовий розчин, стимуляція, що викликає вокалізацію, має дуже низьку інтенсивність, і це спостерігається протягом всьому експерименту (тобто протягом 28 днів після нанесення ушкоджень). Таким чином, у тварин з ушкодженнями розвинулася хронічна гіперчутливість. Тварини, що одержують лікування сполукою (Іа), витримують стимуляцію, що має більш високу інтенсивність в порівнянні з контрольними тваринами при будь-якому вимірюванні протягом всього періоду лікування. Таке положення справ відносно аналгезії стає статистично достовірним починаючи з 10-го дня лікування. Сполука (Іа) проявляє, таким чином, симптоматичну аналгезуючу активність. Після переривання лікування (тобто починаючи з 15-го дня на Фіг.3 в додатку) аналгезуючий ефект зберігається і залишається на тому ж рівні, який був досягнутий до кінця періоду лікування, що виявляється при кожному вимірюванні протягом періоду проведення досліду, що залишився, тобто 14 днів після витягання насоса). Сполука (Іа) проявляє, таким чином, також лікувальну аналгезуючу активність. Результати цього експерименту показують, що лікування за допомогою сполук І продукує: - фазу симптоматичної аналгезії; - фазу лікувальної аналгезії. 2-й варіант: лікування з використанням сполуки (Іа) і (Іb), коли біль ще не розвинувся Тест на периферичній невропатії здійснювали на щуру згідно з методикою, аналогічною [описаній Vos в J. Neurosci. 1994, 14, 2708-2723]. Продукт, що тестується, вводять з постійним рівнем (0,12 мл/доба) за допомогою осмотичного насоса (Alzet, модель 2ML2) протягом 14 днів. Насоси імплантують за 24 години до нанесення ушкодження (одностороння лігатура інфраорбітального нерва), потім видаляють по завершенні лікування. Імплантацію насосів здійснюють підшкірно через трансверсальний надріз, виконаний в шкірі спинної поверхні щура. Оцінку інтенсивності болю, що відчувається об'єктивують, виходячи з серії поведінкових ознак, що спостерігаються у відповідь на механічну стимуляцію ушкодженої області за допомогою волосків фон Фрея. Стимуляції здійснюють в порядку зростаючої інтенсивності. Інтенсивність болю, що відчувається, оцінюють на основі наступних критеріїв: 0, відсутність відповіді з боку тварини; 1, детекція (тобто щур повертає голову у бік об'єкта, що використовується для стимуляції); 2, відступ (тобто щур відводить голову або здійснює рухи для ухиляння від об'єкта, що використовується для стимуляції); 3, втеча або напад (тобто щур уникає контакту з об'єктом за допомогою рухів корпусу або рішуче нападає на 17 об'єкт, що використовується для стимуляції); 4, потирання поверхні (тобто щур треться в місці стимуляції, для обліку має спостерігатися щонайменше три повторні серії потирань). Рівень відповіді з боку тварин, що не мають ушкоджень, відповідає 0 або 1. Фумарат сполуки (Іа) вводять в кількості 0,63мг/щур/доба; гліколят сполуки (Іb) 0,16мг/щур/доба; гідрохлорид морфіну 5мг/щур/доба і баклофен - 1,06мг/щур/доба. Всі сполуки вводять у вигляді розчину в дистильованій воді. Насоси, імплантовані контрольним тваринам, вивільняють розчин 0,9% NaCl (сольовий)/щур/доба; дози відповідають масі сполук в несольовій формі. Ефекти, одержані за допомогою сполук (Іа), (Іb) і продуктами, вибраними для порівняння, подані на Фіг.4-8 в додатку. На Фіг.4-7 показані аналгезуючі ефекти різних продуктів, що оцінюються в дні 4, 6, 8, 11, 13 лікуючі і 1-й день після витягання насоса (день 15). На Фіг.8 показані аналгезуючі ефекти різних продуктів, виміряні в день 21, тобто через 6 днів після завершення лікування. У цій моделі було заздалегідь встановлено, що антидепресанти є неактивними, тоді як баклофен є найбільш активним агентом. Результати для кожної тварини показують середнє значення (± стандартна помилка), одержане після використання волосків фон Фрея. Порівняння результатів між різними групами, а також розвиток одержаних величин з часом здійснювали за допомогою тесту на аналіз варіантності (ANOVA) з подальшим тестом множинного порівняння Дуннетта. Результати Аналгезуючі ефекти, що спостерігаються, варіюють в ході часу різним чином в залежності від продуктів, що оцінюються. Разрешение системи оцінки (критерії оцінки від 0 до 4), що використовується, має як наслідок малу відносну варіабельність між амплітудами аналгезуючих ефектів, що спостерігаються. Порівняння продукту (Іа) з сольовим розчином показує, що сполука (Іа) скорочує гіперчутливість (алодинія) тварини до стимуляції (що пов'язано з аналгезуючою дією), і це скорочення стає значуще починаючи з дня 11 (Фіг.4). Сполука (Іb) скорочує гіперчутливість на значущу величину тільки починаючи з 13 дня (Фіг.5). Морфін неактивний в умовах експерименту (Фіг.6), тоді як баклофен виявляє значний аналгезуючий ефект також на 11й день (Фіг.7). Через шість днів після завершення лікування тварини, що отримували лікування сполуками (Іа) і (ІЬ), ще демонструють значущий аналгезуючий ефект, тоді як ефекти морфіну і баклофену повністю зникають (Фіг.8). Крім того, амплітуда аналгезії, викликаної сполуками (Іа) і (Іb), виміряна через 6 днів після завершення лікування, статистично не відрізняється від виміряної до кінця періоду лікування (тобто в день 15). Результати експерименту показують, що лікування за допомогою сполук (Іа) і (Іb): зменшує інтенсивність болю, що відчувається після периферичного ушкодження 81023 18 нервів з амплітудою, щонайменше еквівалентною амплітуді еталонного продукту, відомого як найбільш ефективний в даній моделі невропатичного болю (тобто баклофену); - викликаний аналгезуючий ефект зберігається і залишається стабільним протягом щонайменше 6 днів після завершення лікування, на відміну від баклофену. З цих досліджень виходить, що деякі сполуки формули (І), а також їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами ефективні в лікуванні хронічних невропатичних болів периферичного або центрального походження. Аналгезія, що ними забезпечується, крім того, має унікальний і примітний профіль розвитку. Так, аналгезія зберігається і залишається на стабільному рівні після завершення періоду лікування незалежно від схеми лікування (пре- у пост-травматичне). Ця особлива фаза аналгезії, що названа в даному винаході лікувальною, на відміну від симптоматичної фази, специфічна для сполук (І). Такий профіль розвитку аналгезії ніколи не спостерігався не тільки для агоністів 5-НТІд, але і для інших агентів, що мають аналгезуючі властивості. У цьому відношенні сполуки формули (І) дозволяють явним чином поліпшити існуючі способи лікування в області аналгезії. 19 81023 20