Похідні простану як активний агент лікарського засобу для лікування бактеріально викликаного менінгіту, комбінація похідних простану з антибіотиками та спосіб одержання цієї комбінації

1 Застосування похідних простану загальних формул 1 та 1а C-O-R1 (1а) O-R3 в яких X1 - це -СН2СН2-, транс-СН=СН- або -С = С - група X,2 - це нормальний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг з 1 - 6 атомами вуглецю, X - це -О- або -СН2- група, X4 - це -СН2- або -(СН2)з- група, X - це атом водню або група - С = CR , R1 - це атом водню, алкільна група з 1 - 6 атомами вуглецю, циклоалкільна група з 5 - 6 атомами вуглецю або фенільна група, R2 - це нормальний або розгалужений насичений чи ненасичений вуглеводневий ланцюг з 1 - 6 атомами вуглецю, R3 - це атом водню або ацильний радикал з 1 - 4 атомами вуглецю чи бензильний радикал, та R4 - це атом водню або метильна група, причому група -O-R3 знаходиться в а - або р конфігурації, і також їх солей з фізіологічно прийнятними основами, якщо R1 являє собою атом водню, як активного агента лікарського засобу, придатного для лікування викликаного бактеріями менінгіту 2 Застосування похідних простану за п 1, яке відрізняється тим, що ПОХІДНІ простану застосовують разом з клатратом р-циклодекстрину 3 Застосування похідних простану загальної формули 1 за будь-яким з попередніх пунктів, в якій X є транс-СН=СН- групою, X2 - це нормальний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг з 2 - 4 атомами вуглецю, X3 - це -СЬЬ-група, X4 - це -СНг-група, X - це група - С = CR , R1 - це атом водню, алкільна група з 1 - 3 атомами вуглецю або фенільна група, R2 - це нормальний або розгалужений насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг з 1 - З атомами вуглецю, R3 - це атом водню або ацильний радикал з 2 атомами вуглецю, і R4 - це атом водню, причому група -O-R3 знаходиться в а - або рконфігурацм, і також їх солей з фізіологічно прийнятними основами, якщо R1 являє собою атом водню, як активного агента лікарського засобу, придатного для лікування викликаного бактеріями менінгіту О і о> со Ю 54397 4 Застосування похідних простану загальної формули 1 за п 3, де X є транс-СН^СН-групою, X2 - це мети л етиленова група, метильна група якої зв'язана з першим атомом вуглецю етиленової групи і перший атом вуглецю етиленової групи обернений до радикала R , X3 - це -СНг-група, X4 - це -СНг-група, X - це група - С = CR , R1 - це атом водню або метильна група, R2 - це метильна або етильна група, R3 - це атом водню або формільна група, і R4 - це атом водню, причому група -O-R3 знаходиться в а - або рконфігурацм, і також їх солей з фізіологічно прийнятними основами, якщо R1 являє собою атом водню, як активного агента лікарського засобу, придатного для лікування викликаного бактеріями менінгіту 5 Застосування похідних простану загальної формули 1 за п 4, де X є транс-СН=СН- групою, X2 - це мети л етиленова група, метильна група якої зв'язана з першим атомом вуглецю етиленової групи і перший атом вуглецю етиленової групи обернений до радикала R1, X3 - це -СНг-група, X4 - це -СНг-група, Винахід стосується використання похідних простану для отримання лікарських засобів для лікування менінгіту, що викликається бактеріями, а також комбінації простану з антибіотиками Попри великі успіхи антимікробної терапії, смертність від бактеріального менінгіту залишається високою (М N Schwartz, (1984) Бактеріальні менінгіти більше уражають, ніж просто менінгіти N Engl J Med , 311 912-914) Пневмококи етіологічне найбільш часто викликають менінгіт у дорослих та призводять до смерті в 25-30% випадків КЛІНІЧНІ спостереження показують, що зростання внутрішньочерепного тиску (ВЧТ), утворення церебральних набряків та церебрального васкуліту визначають фатальний перебіг менінгіту (Н -W Pfister (1989) Ускладнений гнійний менінгіт дорослих залишається таким, що визначає високу смертність, яка викликається васкулітом й високим внутрішньочерепним тиском, (Nervenarzt, 60 249-254) Запальні зміни в бактеріальному менінгіті відбуваються за участю ЦИТОКІНІВ, таких як фактор некрозу пухлин (ФНП) ФНП може бути виявлено у людей з пневмококовим менінгітом (К J Тгасеу (1994)) Альфа фактор некрозу пухлин В Довідник по цитокшам (The cytokme handbook A Thomson, eds Academic Press London, pp 289-304, і також T P LeistTam (1988) Альфа фактор некрозу пухлин в цереброспінальній рідині (ЦСР) при бактеріальному, але не вірусному, менінгіті Оцінка в модельній інфекції на мишах та у хворих (J Ехр X - це група - С = CR , R1 - це атом водню, R2 - це метильна група, R3 - це атом водню, та R4 - це атом водню, причому група -О-Н знаходиться в а - або рконфігурацм, а також їх солей з фізіологічно прийнятними основами як активного агента лікарського засобу, придатного для лікування викликаного бактеріями менінгіту 6 Застосування похідних простану за п 1 , які є цикапростом, пталопростом, ципростеном та/або берапростом та їх солями, як активного агента лікарського засобу, придатного для лікування викликаного бактеріями менінгіту 7 Застосування похідних простану за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що ПОХІДНІ простану використовують разом з фізіологічно прийнятними фармакологічними наповнювачами та носіями 8 Комбінація (і) ПОХІДНИХ простану за будь-яким з попередніх пунктів з (м) антибіотиками 9 Комбінація за п 8, яка відрізняється тим, що вона придатна як терапевтичний засіб 10 Спосіб одержання комбінації (і) похідних простану з (м) антибіотиками за пп 8 або 9, який відрізняється тим, що проводять змішування похідних простану з антибіотиками Med , 167 (5) 1743-1748) ЦСР плеоцитоз та церебральний набряк відбуваються після штрацистернального збільшення ФНП (К Saukkomen та ш (1990) Роль ЦИТОКІНІВ в збудженні запальних станів та пошкоджень тканини в експериментальному грам-позитивному менінгіті J Exp Med 171 (2) 439-448) Це вказує на трансміграцію лейкоцитів та розпад бар'єру кров/мозок ЕР 0 011 591 описує ПОХІДНІ простану та їх одержання Ці ПОХІДНІ простану є похідними простацикліну (ПГЬ) Вони містять метиленову групу замість ефірного атому кисню в позиції 9 у простаЦИКЛІНІ ПОХІДНІ простану використовують при лікуванні різноманітних захворювань, причому особливо важливим є серцево-судинна дія та інгібування агрегації тромбоцитів Застосування похідних простану як лікарських засобів відомо з ЕР 0 011 591 Ця заявка описує зменшення периферійного, артеріального та коронарного судинного опору, інгібування агрегації тромбоцитів та розпад тромбів тромбоцитів, захист клітин міокарду і разом з тим зниження системного тиску крові без одночасного зменшення хвилинного серцевого викиду та коронарної подачі крові лікування удару, профілактику й лікування коронарних серцевих захворювань, коронарного тромбозу, інфаркту серця, периферійних артеріальних захворювань, атеросклерозу та тромбозу, лікування шоку, інгібування бронхостенозу, інгібування секреції шлункової кислоти та захист клітин слизової мембрани шлунку та слизової мембрани 54397 кишечнику, антиалерпчні властивості, зменшення опору судин леґінь та тиску крові в легенях, промотування ниркового потоку крові, використання замість гепарину або як допоміжну речовину в гемофільтраційному діалізі, збереження запасу плазми крові, особливо запасів тромбоцитів крові, полегшення родових переймів, лікування токсемії вагітності, інгібування розростання клітин та збільшення мозкового потоку крові ЕР 0 055 208, ЕР 0 099 538, ЕР 0 119 949 описують ПОХІДНІ карбацикліну, що мають показання, близькі до показань названих вище похідних простаку ЕР 0 084 856 описує ІНШІ ПОХІДНІ простаку, які було запропоновано для використання в інгібуванні агрегації тромбоцитів, в зменшенні системного тиску крові або в лікуванні виразки шлунку, причому спеціально згадувався берапрост Застосування похідних простаку в лікуванні імунних відповідей описують в різноманітних публікаціях Наприклад, лікування антиалерпчних властивостей згадується в ЕР 0 011 591, серед іншого ЕР 0 055 208 описує, серед іншого, антиалерпчну дію похідних карбацикліну Публікація Н J Grundmann та ш (1992) J Infect Dis 165 1-5) описує докладно використання похідної простаку, що її називають їлопрост, у лікуванні септичного шоку DE 41 04 607 згадує про лікування СНІДу та діабетів за допомогою похідних простаку Публікація К Shwa (1991) Infection and Immunity, 59 3846-3848) стосується лікування церебральної малярії їлопростом Завдання цього винаходу полягає в застосуванні похідних простаку для подальших показань та також створення комбінації похідних простаку і антибіотиків Виявлено, що ПОХІДНІ простану загальних формул 1 та 1 а -•с-с о формула І а В ЯКИХ X1 - це -СН2СН2-, транс-СН=СН- або -С=Сгрупа, X2 - це нормальний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, X - це -О- або -СН2- група, X4 - це - (СН2)2- або -(СН2)з- група, X5 - це атом водню або група -C=CR2, R1 - це атом водню, алкільна група з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкільна група з 5-6 атомами вуглецю або фенільна група, R2 - це нормальний або розгалужений насичений чи ненасичений вуглеводневий ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, R3 - це атом водню або ацильна група з 1-4 атомами вуглецю або бензильна група, та R4 - це атом водню або метильна група, причому група -O-R3 знаходиться в а - або р конфігурації, і також їх солі з фізіологічне прийнятними основами, якщо R1 представляє атом водню, можуть використовуватись для отримання лікарських засобів для можливого корисного лікування бактеріальне викликаного менінгіту Перевагу віддають застосуванню згідно з винаходом вищезазначених похідних простаку загальної формули 1, в якій X1 є транс-СН=СН- групою, X2 - це нормальний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг з 2-4 атомами вуглецю, X - це -СНг-група, X4 - це -СНг-група, X5 - це група -C=CR2, R1 - це атом водню, алкільна група з 1-3 атомами вуглецю або фенільна група, R2 - це нормальний або розгалужений насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг з 1-3 атомами вуглецю, 3 R - це атом водню або ацильна група з 2 атомами вуглецю, і R4 - це атом водню, причому група -O-R3 знаходиться в а - або рконфігурацм, і також їх солі з фізіологічне прийнятними основами, якщо R1 являє собою атом водню (для одержання лікарських засобів) для можливого корисного лікування бактеріальне викликаного менінгіту Особливо більш прийнятним є застосування ВІДПОВІДНО до винаходу вищезазначених похідних простаку загальної формули 1, в якій X I єтранс-СН^СН- групою, X2 - це група мети л етиленова група, причому метильна група зв'язана з першим атомом вуглецю етиленової групи і перший атом вуглецю етиленової групи як правило скерований до радикалу R1, X3 - це -СНг-група, X4 - це -СНг-група, X5 - це група -C=CR2, R1 - це атом водню або метильна група, R2 - це метильна або етильна група, R3 - це атом водню або формільна група, і R4 - це атом водню, причому група -O-R3 знаходиться в а - або рконфігурацм, і також їх солі з фізіологічне прийнятними основами, якщо R1 являє собою атом водню (для одержання лікарських засобів) для можливого корисного лікування бактеріальне викликаного менінгіту Ще більш прийнятним є застосування похідних простаку загальної формули 1, в якій X1 єтранс-СН^СН- групою, X2 - це мети л етиленова група, причому метильна група зв'язана з першим атомом вуглецю етиленової групи і перший атом вуглецю етиленової групи скерованої R1, X3 - це -СНг-група, X4 - це -СНг-група, X5 - це група -C=CR2, •і R - це атом водню, R2 - це метильна, R3 - це атом водню, 54397 R - це атом водню, ОН група знаходиться в а - або р -конфігурації, та и солі з фізіологічне прийнятними основами (для одержання лікарського засобу) для можливого корисного лікування бактеріально викликаного менінгіту Ця сполука має назву "їлопрост" та систематичну назву 5-(Е) (1S, 5S, 6R)-7-riflpoKCH-6[(E)-(3S, 4РЗ)-3-пдрокси-4-метил-1-октен-б-ініл)біцикло [3,3,0] октен-3-іліденпентанова кислота Вона є найбільш прийнятною сполукою цього винаходу Нормальним або розгалуженим насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю с, наприклад, метилен, етилен, пропілен або ізопропилен, причому метильна група зв'язана з першим або другим атомом вуглецю, якщо рахувати від радикала R1, бутилен, метилпропілен, етилетилен або д и метил етил єн, причому метильні або етильні групи зв'язані з будь-якою точкою ланцюга алкілена, пентил, метилбутилен, диметилпропілен, етилпропілен або метилетилетилетилен, причому метильні або етильні групи зв'язані з будь-якою точкою ланцюга алкілена, гексилен, метил пентилен, д и метилбутилен або метилетилпропілен, причому метильні або етильні групи зв'язані з будь-якою точкою ланцюга алкілена Алкільна група R1 включає нормальні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропил, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, неопентил та гексил Циклоалкільна група R1 може містити 5-6 атомів вуглецю в КІЛЬЦІ Алкільна група R2 включає нормальні або розгалужені, насичені чи ненасичені вуглеводневі ланцюга з 1-6 атомами вуглецю Спеціально можна згадати метил, етил, пропил, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, неопентил та гексил, бутеніл, пентеніл і гексеніл Ацильна група R3 може включати нормальну або розгалужену ацильну групу з 1-4 атомами вуглецю, такі як, наприклад, ацетил, пропюніл, бутирил або ізобутирил Підхожими ДЛЯ утворення солі із вільними кислотами с неорганічні та органічні основи, такі, що ВІДОМІ фахівцям в цій галузі техніки як застосовні для утворення фізіологічно інертних солей Як приклад можна вказати гідроксиди лужних металів, такі як гідроксиди натрію та калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію, аміак, аміни, такі як етаноламш, діетаноламш, триетаноламш, N-метилглюкамш, морфолін, трис(пдроксиметил)метиламш та ш Утворення клатрату циклодекстрину проводять як описано в ЕР О 259 468 Всі об'єкти винаходу, зазначені а цій Патентній Заявці, входять у об'єкт цієї Заявки Дивно, але ПОХІДНІ простаку придатні для лікування енцефаліту в бактеріальному менінгіті, що є результатом бактеріальних компонентів після руйнування бактерій антибіотиками До нинішнього часу для лікування використовували антибіотики (наприклад, пеніциліни) в комбінації з глюкокортикоїдами (дексаметазоном) (Е Tuomanen (1993) Baktenelle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum derWissenschaft, 4 86-90) Цей винахід також стосується використання 8 більш прийнятних сполук цикапросту, епталопросту, ципростену та/або берапросту та їх солей в лікуванні бактеріальне викликаного менінгіту Сполуки, включаючи їлопрост, подано в Таблиці 1 із посиланнями на їх побудову Цей винахід також стосується використання ВІДПОВІДНО до винаходу похідних простаку разом з фізіологічні прийнятними фармакологічними наповнювачами та носіями Такі речовини описано в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989) Способи отримання ряду похідних простаку, що можуть використовуватись ВІДПОВІДНО ДО винаходу, докладно описані в ЕР 0 011 591 або ЕР 0 084 856 Сполуки, які там явно не вказані не відрізняються, однак, з точки зору способу їх отримання, їх отримання знаходиться в межах загальних знань фахівця в цій галузі техніки Винахід стосується також комбінації (і) похідних простану з (м) антибіотиками В цьому випадку ПОХІДНІ простану та антибіотики можуть вводитись одночасно або в різний час шляхом однакових або різних видів введення Видами введення є особливо штеральний, більш прийнятне пероральний, найбільш прийнятне парентеральний Супозиторії, таблетки, капсули, краплі, ІН'ЄКЦІЙНІ розчини та суспензії також є підхожими формами введення Комбінація (і) ПОХІДНИХ простаку з (м) антибіотиками є більш прийнятною як терапевтичний засіб В цьому випадку ПОХІДНІ простану та антибіотики можуть вводитись одночасно або в різний час шляхом однакових чи різних видів введення Особливо прийнятним є застосування комбінації (і) ПОХІДНИХ простану з (м) антибіотиками при лікуванні менінгіту, що викликається бактеріальне В цьому випадку ПОХІДНІ простану та антибіотики можуть вводитись одночасно або в різний час шляхом однакових або різних видів введення Антибіотики, їх дія та використання описані докладно в Rompp Chemie-Lexikon, J Falbe and M Regitz (eds), ninth edition, Stuttgart 1989, ISBN 313-734609-6, pages 206-208 Антибіотики, описані там, можуть використовуватись в комбінації з похідними простану загальних формул 1 та 1а В цьому дослідженні зміни в регіональному церебральному кровопостачанні, внутрішньочерепному тиску (ВЧТ), утворенні набряку мозку та в числі клітин в цереброспінальній рідині (ЦСР) вимірювали під час ранньої фази викликаного пневмококами менінгіту у щурів Ці параметри для енцефаліту та руйнування бар'єру кров/мозок збільшувались після штрацистернальній інєкцм пневмококів щурам Вони можуть бути знижені в присутності похідних простану ВІДПОВІДНО ДО винаходу ПОХІДНІ простаку, що можуть використовуватись ВІДПОВІДНО до винаходу, справляють дію в наведеному вище тесті при концентрації від 1 до 500нг на кг ваги тіла на хвилину Наведена вище система тесту in vivo моделює підвищену запальну реакцію, що виникає від бактеріолізу антибіотиками і, отже, добре підходить для експериментального тестування додаткової стратегії терапії (Н W PfisterTam (1992) Антиоксиданти зменшують зміни мікросудин на ранній стадії експериментального пневмококового менш 54397 пту у щурів (Stroke, 23 (12) 1798-1804) Сполуки загальних формул 1 та 1а придатні для можливої додаткової терапії бактеріальне викликаного менінгіту Комбінація сполук загальних формул 1 або 1а та антибіотиків є більш прийнятною Комбінація сполук загальних формул 1 або 1а та антибіотиків як терапевтичний засіб має переваги Також більш прийнятною є комбінація сполук загальних формул 1 та 1а та антибіотиків у лікуванні бактеріальне викликаного менінгіту Для такої терапевтичної дії підхожа доза змінюється та залежить, наприклад, від сполуки загальної формули 1 та 1а, що використовується, від живителя, виду введення та типу та тяжкості станів, що підлягають лікуванню Як правило, однак, задовільні результати для тварин очікують при денній дозі від 1 до 30мкг/кг ваги тіла Для великих ссавців, наприклад, людей, рекомендована доза становить від 0,1 до Змг похідних простаку загальних формул 1 та 1а Більш прийнятними дозами є від 0,3 до 1мг на день, причому введення як правило триває аж до 4 днів Денна доза похідних простаку може вводитись здебільшого за 2-4 дози на день Антибіотик може вводитись разом з ними ПОХІДНІ простану загальних формул 1 та 1а можуть вводитись у випадку системного лікування будь-яким звичайним шляхом, особливо через тонкий кишечник, більш прийнятне перорально, найбільш прийнятне парентерально Супозиторії, таблетки, капсули, краплі, ІНЄКЦІЙНІ розчини або суспензії також є підхожими формами введення Похідна простану, їлопрост, є особливо прийнятною сполукою, її вводять, наприклад, великим ссавцем, наприклад, людям, зазначеним вище способом Дози в цьому випадку в 2 рази менші від зазначених вище Інфузійний розчин у формі препарату довгочасної інфузм в звичайному водному розчиннику, наприклад, фізіологічному сольовому розчині, є більш прийнятною формою введення для системного лікування В цьому випадку вводять від 0,1 до 100нг/кг/хвил, більш прийнятне від 1 до 10нг/кг/хвил Також можуть використовуватись терапевтичні композиції, які містять похідну простану загальних формул 1 або 1а разом з принаймні одним фармацевтичним носієм, додатком або розріджува 10 чем, які всі є фізіологічне прийнятними Такі композиції можуть бути одержані у спосіб, відомий по суті Фармакологічно прийнятні та ПІДХОЖІ наповнювачі та носи описано, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) Можливо також використання клатратів циклодекстрину, які описано в ЕР 0 259 468 Приклад Менінгіт індукували в анестезованих дорослих самцях щурів Вістар (від 250 до 350г) штрацистернальною інфекцією 75мкл, що містить еквівалент 1x107 соє (одиниць, що утворюють колон 10 компонентів клітинних стінок пневмококів Контрольним тваринам ін'єкували в порожнину магна 75мкл фізіологічного сольового розчину (Т Р Leist (1988)) Фактор некрозу пухлин альфа в цереброспінальну рідину при бактеріальному, але не вірусному, менінгіті Оцінка інфекції в моделі на мишах та хворих (J Exp Med 167(5) 1743-1748) В третій групі, на додаток до інтрацистернальної інєкцм пневмококів, вводили внутрішньовенно їлопраст в дозі 1мкг/год/кг Регіональний церебральний кровотік та внутрішньочерепний тиск визначали через 2, 4 та 6 годин після внутрішньочерепної ін'єкції пневмококів, а техніка методу точно описана в таких публікаціях Н-W Pfister et al (1990) J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10 914-922, а також H-W Pfister etal (1992) Stroke, 23(12) 1798-1804 Процентний вміст церебральної рідини та число клітин на мкл ЦСР вимірювали через б годин після інєкцм пневмококів, як описано в Н -X Pfister etal (1990) J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10 914-922 Як можна бачити з Таблиць 1-4, ПОХІДНІ простаку, що застосовувались ВІДПОВІДНО ДО винаходу значно зменшують ' викликане пневмококами збільшення церебрального кровопотоку, внутрішньочерепний тиск крові, процентну частину церебральної рідини та число клітин на мкл ЦСР Дані розглядають значну різницю за допомогою тесту Студента-Ньюмана-Кейлса (статистичний план SPSS для MS версії Виндоус 6 1 , односпрямовано, дисперсійний аналіз, рівень значущості 0,05) Таблиця 1 Група/параметр 1 Контроль п=8 2 КСП п=8 3 їлопрост п=5 внутрішньовенне ЛДПОг 100 100 100 ЛДП2г 102 ± 5 150 ±30 113±3 ЛДП4г 108 ± 9 208 ± 40 13О ± 17 ЛДПбг 114 ± 11 252 ± 48 147 ± 19 Таблиця 2 Група/параметр 1 Контроль п=8 2 КСП п=8 3 їлопрост п=4 внутрішньовенне ВЧТОг 32±1 7 39±1 5 32±1 3 ВЧТ2г 39±1 5 33±22 42±1 8 ВЧТ4г 39±1 6 89±35 42±1 2 ВЧТбг 36±1 4 109±36 46±1 1 Таблиця 3 Група / параметр 1 Контроль п=8 Клітини/мкл ЦСРОг 4±3 Клітини/мкл ЦСР 6г 6±6 11 2 КСП n=7/6 3 Ілопрост п=5 внутрішньовенно 54397 5±3 4±3 12 2287 ± 978 518 ±190 Таблиця 4 1 2 3 Група/параметр Контроль п=8 КСП п=8 Ілопрост п=5 внутрішньовенно Церебральна рідина у % 78 50 ± 0 55 79 89 ± 0 51 78 55 ± 0 15 Позначки ЛДП = Лазер/Доплер/Потік (регіональний церебральний кровотік) ВЧТ = внутрішньочерепний тиск КСП = компоненти стінок клітин пневмококів аа) Контроль NaCI інтеракраніально bb) КСП КСП інтеракраніально еквівалент 1x107 одиниць, що утворюють колонії Strept pneum - нел і кований менінгіт сс) Ілопрост внутрішньовенно КССП інтеракраніально та Ілопрост безперервно внутрішньовенно 1мкг/год/кг Гази крові, середній тиск кінцевого вдиханого СОг в нормальному інтервалі, Анестезія фенобарбітал 100 м г/кг Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24