Галогензаміщені похідні 4-феніл-1-піперазину, -піперидину та -тетрагідропіридину, фармацевтична композиція на їх основі, їх застосування для одержання лікарського засобу та спосіб лікування психозу

Цей винахід відноситься до нового класу галогенопохідних 4-феніл-1-піперазинілу, -піперидинілу і тетрагідропіридилу, які мають спорідненість до D4- і D3-дофамінових рецепторів. Сполуки за цим винаходом вважаються корисними для лікування певних психічних і неврологічних розладів, включаючи психоз. [Патент США №3 188 313] відноситься до певних 1-(1-, 2- і 3-індолілалкіл)-піперазинів, для яких описані дії в якості супресорів ЦНС і транквілізаторів. Зазначено, що в цій галузі відомі інші сполуки, родинні сполукам за цим винаходом, які взаємодіють з дофаміновою і/або серотоніновою системами. Так, наприклад, в ЕР-В1-496 222 заявлені сполуки, які мають формулу де Аr є фенільною групою, яка може бути заміщена галогеном, алкілом, ціано, гідрокси тощо, a Ind є 3індолілом, який може бути заміщений ціано, амінокарбонілом і амінокарбоніламіно. Сполуки, які описані в [ЕРВ1-496 222], є антагоністами та агоністами серотоніну. Також відзначено, що ці сполуки впливають на акумуляцію дофаміну в смугастому тілі та акумуляцію 5-НТР у N.Raphe. Зазначено, що ці сполуки корисні в якості анксіолітиків, антидепресантів, нейролептиків і гіпотензивних засобів. У [WO 99/09025] заявлені певні похідні 2-(4-арилпіперазин-1-іл)метил-1Н-індолу. Сполуки є агоністами D4дофамінового рецептора. Далі, у [WO 94/24105] описані похідні 2-(2-(4-арилпіперазин-1-іл)етил-1Н-індолу, які мають селективну спорідненість до підтипу D4-дофамінового рецептора. В [ЕР-В1-354 094] описані певні оксіндоли, які мають формулу де R1 є воднем, галогеном або алкілом, R2 є воднем або алкілом, R3 є воднем, алкілом або -S-алкілом, і Аr може бути хлорофенілом та іншими заміщеними арильними групами. Сполуки зв'язуються з рецептором 5НТіл і є агоністами, частковими агоністами або антагоністами цього рецептора. Певні сполуки впливають на рецептори 5-НТ2. У [WO 98/08816] також описані оксіндоли, які є психотропними лікарськими засобами, і заявка включає дані, які демонструють дію певних сполук на 04-рецептор. У Pharmazie, 1997,52,423-428 описані N-[3-(4-арил-1-піперазиніл)алкіл] похідні індолін-2(1Н)-ону, хінолін2(1Н)-ону та ізохінолін-1(2Н)-ону та їхня рецепторна спорідненість до рецепторів 5-НТІА і 5-НТ2A. Сполуку 1-(3(4-феніл-1-піперазиніл)пропіл)індолін-2(1Н)-он описано у якості антагоніста 5-НТ2A зі слабкими агоністичними властивостями у відношенні 5-НТIA. Ця сполука вважається потенційним антидепресантом і/або анксіолітичним агентом. У Subramanian et al., Heterocyclic Communications 1999, 5, 63-68, описані певні піперазиніліндолілпропанони, які демонструють антагонізм стосовно D1/D2-дофамінових рецепторів. Далі, у Bottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026, описані певні 3-(1,2,3,6-тетрагідро-1піридилалкіл)індоли, які мають дофамінергічну активність. Нарешті, у [Pol. J.Pharmacol. Pharm. 1984, 36, 697-703], описано -(3-(4-(3-хлорофеніл)-1піперазиніл)пропіл)індан, що має серотинолітичні властивості. D4-дофамінові рецептори відносяться до підродини D2-дофамінових рецепторів, відповідальної за антипсихотичну дію нейролептиків. Відомо, що побічні ефекти нейролептичних засобів виникають унаслідок того, що їхня дія обумовлена, насамперед, антагонізмом до D2-рецепторів у ділянках смугастого тіла головного мозку. Проте, D4-дофамінові рецептори у першу чергу розташовані в ділянках головного мозку, які не відносяться до смугастого тіла, на підставі чого можна припустити, що антагоністи D4-дофамінового рецептора не повинні викликати екстрапірамідних побічних ефектів. Це положення можна проілюструвати на прикладі клозапіну, антипсихотичного засобу, який має більшу спорідненість до D4-рецепторів, ніж до D2рецепторів, і не викликає екстрапірамідних побічних ефектів [Van Тоl et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 і Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393]. Ряд лігандів D4, які постульовані як селективні антагоністи D4-рецептора (L-745,879 і U-101958), продемонстрували антипсихотичний потенціал [Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 755, 194-200]. Проте, нещодавно було повідомлено, що такі сполуки є частковими агоністами D4-рецептора, як виявили у різних дослідженнях ефективності in vitro [Gazi et al., Br. J.Pharmacol. 1998, 124, 889-896 і Gazi et al., Br. J.Pharmacol. 1999, 128, 613-620]. Більш того, було показано, що клозапін, який є ефективним антипсихотичним засобом, є прихованим антагоністом [Gazi et al., Br. J.Pharmacol. 1999, 128, 613-620]. Отже, ліганди D4, які є частковими агоністами або антагоністами D4-рецептора, можуть мати позитивний вплив на психози. Антагоністи дофамінових D4-рецепторів також можуть використовуватися для лікування порушення пізнавальної здатності [Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78-84]. Також було припущено, що антагоністи дофамінових D4 можуть бути корисними для зниження дискінезії, яка виникає внаслідок лікування хвороби Паркінсона препаратом L-дофа [Tahar et al., Eur. J.Pharmacol. 2000, 399, 183-186]. D3-дофамінові рецептори також відносяться до підродини D2-дофамінових рецепторів, і вони переважно знаходяться в лімбічних ділянках головного мозку [Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146-151], таких як навколоядерні ділянки, де антипсихотична дія обумовлена блокадою дофамінових рецепторів [Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308]. Крім того, у науковій літературі описані випадки підвищення рівня D3-рецепторів у лімбічних ділянках мозку хворого на шизофренію [Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32]. Тому антагоністи D3-рецепторів можуть мати потенціал для ефективної антипсихотичної терапії, яка не викликає екстрапірамідних побічних ефектів, характерних для класичних антипсихотичних засобів, дія яких викликає, головним чином, блокаду D2-рецепторів [Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287]. Крім того, блокада D3-рецепторів незначно стимулює префронтальну ділянку кори головного мозку [Merchant et al., Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570], що є дуже сприятливим для лікування негативних симптомів і порушень пізнавальної здатності, характерних для шизофренії. Крім цього, антагоністи дофамінових D3рецепторів можуть повертати у протилежному напрямку EPS (збуджувальний постсинапсичний потенціал), індукований антагоністами D2 [Millan et al., Eur. J.Pharmacol. 1997, 321, R7-R9], і не викликають змін у пролактині [Reavill et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165]. Таким чином, антагоністичні властивості антипсихотичного лікарського засобу у відношенні D3 можуть зменшувати негативні симптоми й порушення пізнавальної здатності та приводити до менш виражених побічних ефектів у відношенні EPS і гормональних змін. Агоністи дофамінових D3-рецепторів також вважаються придатними для лікування шизофренії [Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404]. Згідно з цим винаходом, представлений новий клас лігандів 04-дофамінового рецептора. Більшість сполук згідно з цим винаходом також мають високий ступінь спорідненості до D3-дофамінового рецептора і, як відзначено вище, антагоністичні властивості антипсихотичних лікарських засобів до дофамінових D3 можуть знижувати негативні симптоми і порушення пізнавальної здатності при шизофренії й приводити до менш виражених побічних ефектів. Більш того, певні сполуки цього винаходу мають таку перевагу, як незначна дія на адренергічні альфа-1рецептори, що означає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії. Цей винахід відноситься до нових заміщених галогеном похідних 4-феніл-1-піперазину, -піперидину і тетрагідропіридину формули І де W - це С, СН або N, і пунктирна лінія, що йде від W, є зв'язком, якщо W - це С; і зв'язок відсутній, якщо W - це СН або N; R1 і R2 незалежно вибрані з водню і галогену, за умови, що, принаймні, один з R1 і R2 є атомом галогену; R3 вибраний з водню, галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, трифторметилу, C1-6-алкокси, арилокси, аралкокси, гідрокси, аміно, С1-6-алкіламіно, ди(С1-6-алкіл)аміно, нітро і ціано; n дорівнює 2, 3,4 або 5; Χ - це CH2, CO, CS, SO або SO2; і Q є необов'язково заміщеною 1-індолінільною групою формули де R4, R5, R6, R7, R8 і R9 незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, нітро, ціано, С1-6-алкілу, С26-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, С1-6-алкілсульфонілу, гідрокси, гідрокси-С1-6-алкілу, аміно, С1-6-алкіламіно, ди(С1-6-алкіл)аміно, ацилу, амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу і ди(С1-6алкіл)амінокарбонілу; і будь-яких з їхніх енантіомерів, та їхніх кислотно-адитивних солей. Згідно з одним варіантом винаходу, R1 і R2 обидва являють собою галоген. В переважному варіанті, R1 і R2 обидва являють собою хлор. В другому варіанті здійснення даного винаходу, один з R1 і R2 є галогеном, а інший є воднем. В наступному варіанті здійснення даного винаходу R2 є галогеном. Ще в одному варіанті R1 є галогеном. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, R1 і R2 незалежно вибрані з водню або хлору. В другому конкретному варіанті здійснення даного винаходу W - це N. У кращому варіанті здійснення даного винаходу X - це CO або СН2. В другому переважному варіанті здійснення даного винаходу 1-індолінільна група є незаміщеною або заміщеною галогеном. В наступному варіанті винаходу R3 є воднем або R3 приєднаний у пара положенні фенільного кільця. Переважно R3 є галогеном. Було виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом мають високу спорідненість до D4- і D3- дофамінових рецепторів, у певних випадках у поєднанні з дуже незначною дією на адренергічні альфа-1-рецептори. Сполуки згідно з цим винаходом вважаються корисними для лікування психозу, включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії. Більш того, певні сполуки також мають ту перевагу, що мають дуже слабкий вплив на адренергічні альфа1-рецептори, що припускає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії. Деякі зі сполук взаємодіють з центральними серотонергічними рецепторами, наприклад, рецепторами 5НТ1A або 5-НТ2A та/або вони діють як інгібітори зворотного захоплення 5-НТ. Тому ці сполуки згідно з цим винаходом можуть використовуватися також для лікування розладів, які викликані дисбалансом у серотонергічній системі, включаючи афективні розлади, такі як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія й агресивність. Зокрема, сполуки з комбінованою дією як на 04-дофамінові рецептори, так і на рецептори 5-НТ та/або транспортер 5-НТ мають поліпшений вплив на інші психіатричні симптоми, пов'язані із шизофренією, такі як симптоми депресії і тривоги. Таким чином, згідно з іншим аспектом, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить, принаймні, одну сполуку формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. Цей винахід також відноситься до застосування сполук згідно з цим винаходом для одержання лікарського засобу, корисного для лікування психозу, включаючи позитивні й негативні симптоми шизофренії, афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія, агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезії, викликаної лікуванням з використанням Lдофа. Деякі сполуки формули І існують у виді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також включені в обсяг даного винаходу. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалужених або нерозгалужених алкільних груп, які містять від одного до шести атомів вуглецю, таких як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2метил-1-пропіл. Терміни "С1-6-алкокси", "С1-6-алкілтіо", "С1-6-алкіламіно", "ди(С1-6-алкіл)аміно" тощо позначають зазначені групи, в яких алкільна група є таким С 1-6-алкілом, як визначено вище. Термін "арил" відноситься до карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл, нафтил, зокрема феніл, включаючи заміщений метилом нафтил або феніл. Термін "аралкіл" означає арил-С 1-6-алкіл, де арил і С1-6-алкіл є такими, як визначено вище. Терміни "аралкокси" та "арилокси" означають арил-С1-6-алкіл-О- та арил-О-, де арил і С1-6-алкіл є такими, як визначено вище. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Група Q, де Ζ такий, як визначено вище, включає такі групи, як: де R4-R9 є такими, як визначено вище, і пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок. Кращими сполуками згідно з цим винаходом є сполуки, обрані з: 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 1-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-{5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пентил}-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-{4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-(2,3-дихлорфеніл)-4-[4-(індан-1-іл)бутил]піперазину, 6-хлор-3-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-1Н-індолу, 3-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}-1Н-індолу, 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-1Н-індолу, 3-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}-5-фтор-1Н-індолу, 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-5-фтор-1Н-індолу, 6-хлор-З-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}-1Н-індолу, 1-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону, 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 5-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 5-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 5-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону, 5-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-ону, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пропан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1 Н-індол-1-іл)-4-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]бутан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пентан-1-ону, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пропан-1-ону, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-4-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]бутан-1-ону, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пентан-1-ону, 3-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, і 5-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, та їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Кислотно-адитивними солями сполук згідно з цим винаходом можуть бути фармацевтично прийнятні солі, одержані з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, рамінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8галогентеофіліна-ми, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Сполуки згідно з цим винаходом можуть бути одержані наступним чином: а) відновленням карбонільної групи сполуки формули III де R1, R2, R3, W, n, Q і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; b) алкілуванням аміну формули IV реагентом формули V де R1, R2, R3, X, W, n, Q і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і G є придатною групою, що видаляється, такою як галоген, мезилат або тозилат; c) відновним алкілуванням аміну формули IV реагентом формули VII де R1, R2, R3, X, n, W, Q і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і Ε - це або альдегідна, або активована група карбонової кислоти; d) відновленням амідної групи сполуки формули VIII де R1, R2, R3, X, n, W, Q і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; є) ацилюванням або відновним алкілуванням аміну формули ll' де Ζ1 є 3-4-членним ланцюгом, де члени ланцюга обрані з С, СН, СН2, СО та NH, за умови, що один із членів ланцюга є NH, і де зазначений ланцюг необов'язково містить один або два подвійні зв'язки, реагентом формули IX де R1, R2, R3, n, W і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і Ε - це або альдегідна, або активована група карбонової кислоти; f) розщепленням, що піддається каталізу кислотою Льюїса, полімерзв'язаного складного ефіру формули X з використанням аміну формули Q' де R1, R2, R3, Q', W, n і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, або g) відновленням подвійного зв'язку в сполуці формули XI де R1, R2, R3, n, X, і Q є такими, як визначено вище, після чого сполуку формули І виділяють у виді вільної основи або кислотно-адитивної солі. Відновлення за способом а) переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, у присутності алану або алюмогідриду літію, при температурі від 0°С до температури дефлегмації. Спосіб b) може бути використаний для одержання початкової речовини формули III. Алкілування за способом b) переважно проводять в інертному розчиннику, такому як спирт або кетон із придатною температурою кипіння, переважно в присутності органічної або неорганічної основи (карбонату калію, діізопропілетиламіну або триетиламіну) при температурі дефлегмації. Альтернативно, алкілування може бути проведено при фіксованій температурі, яка відрізняється від температури кипіння, в одному із зазначених вище розчинників або у диметилформаміді (ДМФ), диметилсульфоксиді (ДМСО) або Nметилпіролідин-2-оні (NMP), переважно в присутності основи. Аміни формули IV або комерційно доступні, або відомі з літератури [наприклад, Oshiro et al. J.Med. Chem. 1991, 34, 2014-2023, Oshiro et al. J.Med. Chem. 1998, 41, 658-667 та Oshiro et al. J.Med. Chem. 2000, 43, 177189]. Алкілувальні агенти формули V відомі з літератури або вони можуть бути одержані за способами, очевидними для фахівця в цій галузі, в аналогічній послідовності синтезу. Таким чином, ключові проміжні сполуки, такі як галоген-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)алкан-1-он, одержують додаванням галогеналканоїлхлориду до 2,3-дигідро-1Н-індолу в присутності основи. Аналогічно, галоген-(3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл)алкан-1-он може бути одержаний з галогеналканоїлхлориду і 3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну. 2,3дигідро-1Н-індоли є або комерційно доступними, або їх одержують з відповідних 1H-індолів відновленням 1Ніндолу, наприклад, ціанборгідридом натрію в оцтовій кислоті або в трифторооцтовій кислоті, в той час як 3,4дигідро-1H-ізохіноліни є комерційно доступними або описані в літературі. Алкілувальні галогеноалкіл-1Н індоли одержують за способами, відомими з літератури [Benghiat et al. J.Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477], або аналогічно способам, описаним у літературі [Brodfuehrer et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 9192 і WO 00/35872]. Алкілувальні 3-галогеноалкіліндани або інші типи алкілувальних алкілінданів можуть бути одержані з відомих інданілалканкарбонових кислот [Mukhopadhyay et al. J.Indian. Chem. Soc. 1985, 62, 690-692 та Tanaka et al. J.Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078] за відомими методиками. Алкілувальний 1-(галогеноалкіл)-3,4дигідрохінолін-2(1Н)-он може бути одержаний як описано в ЕР-В1-512525. Відновне алкілування за способами с) та e) може бути проведено в дві стадії, наприклад, конденсацією амінів формул VI/Ιl' з реагентами формул VII/IX за стандартними способами з використанням хлорангідриду карбонової кислоти, активованих складних ефірів або з використанням карбонових кислот у поєднанні з конденсуючими агентами, такими як дициклогексилкарбодіімід, з наступним відновленням одержаного аміду алюмогідридом літію або аланом. Дана реакція також може бути проведена за стандартним способом в одній судині, наприклад, при використанні відновного амінування амінів формул VI/Ιl' альдегідами формул VII/IX. Карбонові кислоти або альдегіди формули VII або є комерційно доступними, або описані в літературі. Таким чином, у літературі описані ключові проміжні сполуки, такі як інданілалканкарбонові кислоти [Mukhopadhyay et al. J.Indian. Chem. Soc. 1985 ,62, 690-692 та Tanaka et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078], заміщені 3-(1Ніндол-3-іл)пропіонові кислоти [Carbonnelle et al. Tetrhedron 1998, 39, 4471-4472] та (2,3-дигідро-1Ніндол)алканкарбонові кислоти [WO 98/28293 та Ly et al. Tetrahedron Letts. 1999, 40, 2533-2536]. Інші заміщені (1Н-індол-3-іл)алканкарбонові кислоти можуть бути одержані подовженням ланцюга легко доступних 3індолгліоксилілхлоридів [Speeter et al. J.Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210 та Nichols et al. Synthesis. 1999, 6, 935-938]. 3-Індолгліоксилілхлориди можуть бути одержані з комерційно доступних 1Н-індолів. Різні заміщені (1Н-індол-3-ілсульфаніл)алканкарбонові кислоти можуть бути одержані за способом, що є аналогічним описаному для аміноалкілсульфаніл-1Н-індолів [Zelesko et al. J.Med. Chem. 1983, 26, 230-237 або WO 91/04973], in situ алкілуванням заміщеного 3-індолілтіолату натрію алкілгалогеноалканоатами і наступним гідролізом ефірної групи. Відновлення амідних груп за способом d) найбільш зручно проводити з використанням алюмогідриду літію або алану в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при температурі від 0°С до температури дефлегмації. Ацилювання за способом e) може бути проведено за стандартною методикою, описаною в літературі, наприклад, конденсацією амінів формули Q' з реагентом формули IX за стандартними способами з використанням хлорангідриду карбонової кислоти, активованих складних ефірів або з використанням карбонових кислот у поєднанні з кондесуючими агентами, такими як дициклогексилкарбодіімід. Перетворення, яке каталізується кислотою Льюїса, складного ефіру в амід за способом f) може бути проведено за стандартними способами, описаними в літературі [Barn et al. Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216]. Полімер-зв'язаний складний ефір X також може бути синтезований за способом, описаним у літературі [див., наприклад, Barn et al. Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216]. Відновлення подвійного зв'язку за способом g) звичайно проводять каталітичним гідруванням при низькому тиску (менше 3атм.) в апараті Парра або з використанням відновлювального агента, такого як диборан або бористоводневе похідне, одержуване in situ з NaBH4 у трифторооцтовій кислоті в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір. Температури плавлення були визначені на апараті Büchi B-535 і не корегувалися. Мас-спектри одержують на приладі системи Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments) або Sciex API 150EX (Perkin Elmer). Спектри одержують при двох варіантах умов роботипри використанні або електророзпилювальної іонізації, або ACPI: один варіант для одержання інформації про молекулярну масу, а інший варіант для індукування моделей фрагментації. Ή ЯМР спектр записують при частоті 250,13МГц на Bruker AC 250 або при частоті 500,13МГц на Bruker DRX 500. Дейтеровані хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,9% D) використовують у якості розчинників. Як внутрішній стандарт використовують ТМС. Значення хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (м.ч.). Наступні абревіатури використовують для мультиплетності сигналів ЯМР: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, кв - квінтет, г - гептет, дд - дублет дублетів, дт - дублет триплетів, дк - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет, ш - широкий. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках визначають титруванням за Карлом Фішером. Для хроматографії на колонках використовують силікагель типу Kieselgel 60, 40-60 меш за стандартом ASTM. Одержання проміжних сполук А. Алкілувальні реагенти 3-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-ін дол-1-іл )пропан-1-он Суміш 2,3-дигідро-1Н-індолу (50г), триетиламіну (132г) і тетрагідрофурану (1000мл) охолоджують до температури 10°С з наступним додаванням (протягом 60 хвилин) розчину 3-хлорпропаноїлхлориду (55г) у тетрагідрофурані (400мл). Суміш фільтрують і розчин, який залишився, випарюють у вакуумі до сухого стану. Залишок очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/гептан, 1:3) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної білої речовини (31г). Аналогічним способом одержують наступні сполуки: 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он з 2,3-дигідро-1Н-індолу і 4-хлорбутаноїлхлориду; 5-бром-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-он з 2,3-дигідро-1Н-індолу і 5-бромпентаноїлхлориду. Наступні дві сполуки одержують, як описано в [Benghiat et al. J.Med. Сhem. 1983, 26, 1470-1477]: 3-(3-бромпропіл)-1Η-індол; 3-(4-бромбутил)-1Н-індол. 3-(3-Хлорпропіл)-5-фтор-1Н-індол 5-Хлорпентан-1-ол (16,2мл) розчиняють у 5мМ холодного 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ілокси (швидко) у дихлорометані (240мл) і охолоджують до температури 0°С на льодяній бані. Додають бромід калію (0,5Μ у воді, 24мл), потім додають (однією порцією при температурі 5°С при енергійному перемішуванні) розчин гідрокарбонату натрію (24г) у водному гіпохлориті натрію (0,3М, 500мл). Одержану суміш перемішують при температурі 5°С протягом 20 хвилин і фази розділяють. Водну фазу екстрагують дихлорометаном (200мл) і об'єднані органічні фази випарюють у вакуумі з одержанням 5-хлорпентаналю у вигляді чистої олії (16г). Далі, 5-хлорпентаналь суспендують у воді (100мл) з наступним додаванням гідрохлориду 4-фторфенілгідразину (19,5г) і толуолу (800мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додають фосфорну кислоту (85%, 100мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і фази розділяють. Органічну фазу промивають насиченим водним гідрокарбонатом натрію, висушують (MgSO4) і випарюють у вакуумі з одержанням оранжевої олії. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:4) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді оранжевої олії (14г). Аналогічним способом одержують наступну сполуку, 3-(4-хлорбутил)-5-фтор-1Н-індол, з 6-хлоргексан-1-олу і гідрохлориду 4-фторфенілгідразину. 6-Хлор 3-(3-йодпропіл)-1Н-індол 2-(6-Хлор-1Н-індол-3-іл)етанол (25г, одержаний аналогічно сполукам, описаним у [Demerson et al. J.Med. Chem. 1976, 19, 391-395] з 6-хлор-1Н-індолу та оксалілхлориду) розчиняють у тетрагідрофурані (300мл) з наступним додаванням триетиламіну (17,7мл). Одержану суміш охолоджують до температури 5-6°С з наступним додаванням розчину хлорангідриду метансульфонової кислоти (14,6г) у тетрагідрофурані (100мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, фільтрують і випарюють до сухого стану у вакуумі. Залишок розчиняють в ацетоні з наступним додаванням йодиду натрію (96,2г) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш виливають у насичений розчин солі та водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі (38,2г). Залишок (30г) розчиняють у диметилсульфоксиді (ДМСО, 200мл) і краплями додають суспензію NaCN (15г) і ДМСО (250мл) при температурі 80°С. Одержану суміш перемішують при температурі 100°С протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і виливають у насичений розчин солі. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням неочищеної проміжної сполуки (22,5г). Залишок розчиняють у метанолі (750мл) і додають суміш НСІ/метанол з одержанням об'єднаного розчину, який містить близько 1Μ НСl у метанолі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступним нагріванням при температурі 40°С протягом ще 3 годин. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок розчиняють у суміші діетилового ефіру і води. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і фази розділяють. Водну фазу екстрагують ще два рази діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, висушують (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі (18,2г). Залишок розчиняють у тетрагідрофурані (300мл) і краплями додають суспензію LiAIH4 (11,6г) у тетрагідрофурані (1000мл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджують до температури 10°С та обробляють еквівалентною кількістю води. Органічну фазу висушують (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі (16,6г). Залишок (8г) розчиняють у тетрагідрофурані (100мл) і триетиламіні (3,9г) і охолоджують до температури 10°С з наступним додаванням розчину хлорангідриду метансульфонової кислоти (4,4г) у тетрагідрофурані (50мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім випарюють до сухого стану у вакуумі. Залишок розчиняють в ацетоні з наступним додаванням Nal (28,6г) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш виливають у насичений розчин солі та водну фазу екстрагують тетрагідрофураном. Об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі (17,4г). Аналогічним способом одержують наступну сполуку, 4-(індан-1-іл) бутилметансульфонат, з 4-(індан-1-іл)бутанової кислоти, одержаної за способом, описаним у Mukhopadhyay et al. J.Indian. Chem. Soc. 1985, 62, 690-692. 1-(4-Бромбутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он Суспензію гідриду натрію (6,8г, 60% дисперсія в мінеральній олії; і диметилформамід (200мл) витримують при температурі 20-30°С з наступним додаванням розчину 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (25г) у диметилформаміді (100мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з наступним додаванням розчину 1,4-дибромбутану (184г) у диметилформаміді (200мл) при температурі 2040°С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і випарюють у вакуумі. Олію, яка залишилася, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим розчином солі, обробляють вугіллям, висушують (MgSO4) і випарюють у вакуумі. Олію, що залишилася, очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/гептан, 1:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді червоної олії (36г). В. Ацилювальні реагенти (6-Хлор- 1Н-індол-3-ілсульфаніл)оцтова кислота 6-Хлор-1Н-індол (15,1г) і тіомочевину (7,6г) розчиняють у метанолі (150мл) з наступним додаванням розчину йод/йодид калію (1М, 100мл) при перемішуванні. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім випарюють у вакуумі з одержанням олії. Додають гідроксид натрію (1,5М, 200мл) і розчин нагрівають до температури 90°С протягом 90 хвилин. Розчин охолоджують до кімнатної температури та екстрагують діетиловим ефіром (відкидають). У водну фазу додають діетиловий ефір (100мл) і етилхлорацетат (10мл) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Фази розділяють і водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази збирають і висушують (MgSO4). Суспензію фільтрують і органічну фазу випарюють до сухого стану з одержанням коричневої олії (18,1г). Олію розчиняють у етанолі (50мл) з наступним додаванням розчину гідроксиду калію (4,0г) у воді (50мл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолоджують до кімнатної температури. РН суміші доводять до 3-4 додаванням хлористоводневої кислоти (1М). Додають воду (100мл) і водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді олії (12,3г). Одержання сполук згідно з цим винаходом Приклад 1 1а, 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-он Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і карбонату калію (15г) у суміші бутанону (50мл) і диметилформаміду (5мл) нагрівають до температури 50°С з наступним додаванням 3-хлор-1-(2,3-дипдро-1Ніндол-1-іл)пропан-1-ону (6,0г). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 годин і фільтрують гарячою. Органічну фазу, що залишилася, залишають кристалізуватися, білу кристалічну речовину відфільтровують і промивають ацетоном (8,5г). Т. пл. 157-158°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,60 (с, 4Н); 2,60-2,80 (м, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Η); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н). МС m/z: 404 (МН+), 243. 1b, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) бутан-1-он Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і діізопропілетиламіну (10мл) у диметилформаміді (50мл) нагрівають до температури 45°С з наступним додаванням 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Ніндол-1-іл)бутан-1-ону (6,7г). Одержану суміш нагрівають до температури 100°С протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням чорної олії (14,2г). Олію кристалізують з ацетону й одержані кристали перекристалізовують з етанолу з одержанням білої кристалічної речовини (3,8г). Т. пл. 134-136°С. 1H ЯМР (CDCl3): 1,90-2,05 (м, 2Н); 2,45-2,60 (м, 4Н); 2,65 (с, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,20 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 7,00 (т, 1H); 7,05-7,25 (м, 4Н); 8,25 (д, 1Н). МС m/z: 418 (МН+), 299,228, 188. 1с, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-он Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і діізопропілетиламіну (15мл) у бутаноні (50мл) нагрівають до температури 45°С з наступним додаванням 5-бром-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону (5,4г). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 годин і фільтрують у гарячому стані. Органічну фазу, яка залишилася, залишають кристалізуватися, білу кристалічну речовину відфільтровують і промивають ацетоном (3,8г). Т. пл. 121-123°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,50-1,70 (м, 4Н); 2,302,65 (м, 8Н); 3,00 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Η); 4,10 (т, 2Η); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н). МС m/z: 432 (МН+),315,202. Аналогічним способом одержують наступні сполуки. Id, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он з гідрохлориду 1-(2-хлорфеніл)піперазину і 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 119-121°С. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35-2,50 (м, 4Н); 2,55 (с, 4Н); 3,95 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 8,10 (д, 1H). МС m/z: 384 (МН+), 265, 188. 1е, 4-14- (3-хлорфеніл) піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл) бутан-1-он з дигідрохлориду 1-(3-хлорфеніл)піперазину і 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 102107°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Η); 2,45-2,55 (м, 6Н); 3,10-3,20 (м, 6Н); 4,10 (т, 2Н); 6,75 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н). МС m/z: 384 (МН+), 265, 188. Приклад 2 2а, гідрохлорид 1-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}-2,3-дигідро-1Н-індолу Алюмогідрид літію (1,8г) суспендують у тетрагідрофурані (30мл) при температурі 0°С і суспензію додають до розчину трихлориду алюмінію (1,8г) у тетрагідрофурані (30мл) при температурі 0-5°С протягом 15 хвилин. До суміші додають розчин сполуки 1а, 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1іл)пропан-1-ону, (5г) у тетрагідрофурані (50мл) при температурі 0-10°С. Одержану суміш перемішують протягом 30хв. при температурі 5°С та потім протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і гідроксидом натрію (28%) і фільтрують. Органічну фазу випарюють до сухого стану у вакуумі й зазначену в заголовку сполуку осаджують у виді гідрохлориду та перекристалізовують з етанолу (3,8г). Т. пл. 214-226°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,05-2,20 (м, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,10-3,35 (м, 8Н); 3,35-3,50 (м, 4Н); 3,60 (д, 2Н); 6,70 (ш.с, 2Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,45 (ш.с). МС m/z: 390 (МН+), 271, 132. Аналогічним способом одержують наступні сполуки. 2b, оксалат 1-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1H-індолу з 1b, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 157-160°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Η); 2,95 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,05-3,25 (м, 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н). МС m/z: 404 (МН+), 285, 174, 132. 2с, гідрохлорид 1-{5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]пентил}-2,3-дигідро-1Н-індолу з 1с, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону. Т. пл. 219-228°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,10-3,30 (м, 8Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,85 (ш.с, 2Н); 7,05-7,25 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,20 (ш.с). МС m/z: 418 (МН+), 299, 188. 2d, оксалат 1-{4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1Н-індолу з 1d, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Η-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 146-148°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15 (ш.с, 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Η); 7,00 (т, 1Η); 7,05 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (т, 1Н); 7,45 (д, Ш). МС m/z: 370 (МН+), 251, 174. 2е, оксалат 1-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2,3-дигідро-1Н-індолу з 1е, 4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 172-176°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 6Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (ш.с, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90-7,05 (м, 4Н); 7,25 (т, 1Η). МС m/z: 370 (МН+), 251, 174. Приклад 3 3, оксалат 1-(2,3-дихлорфеніл)-4-[4-індан-1-іл)бутил]піперазину Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (3,5г) і діізопропілетиламіну в суміші метилізобутилкетону (50мл) і диметилформаміду (5мл) нагрівають до температури 60°С з наступним додаванням 4-(індан-1-іл)бутилметансульфонату (3,5г) в метилізобутилкетоні (10мл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і концентрують у вакуумі. Продукт очищають флешхроматографією на силікагелі (елюент - етилацетат) з одержанням неочищеного продукту, який далі осаджують у виді оксалату (0,7г). Т. пл. 171-176°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,35-1,45 (м, 3Н); 1,55-1,75 (м, 3Н); 1,80-1,90 (м, 1Н); 2,20-2,30 (м, 2Н); 2,75-2,90 (м, 2Н); 2,95 (т, 1Н); 3,10 (т, 1Н); 3,20 (ш.с, 8Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н). МС m/z: 403 (МН+). Приклад 4 4, оксалат 6-хлор-3-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етилсульфаніл}-1Н-індолу До розчину (6-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)оцтової кислоти (1,75г) у тетрагідрофурані (30мл) додають карбонілдіімідазол (1,2г), перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і охолоджують до температури 5°С. До суміші додають 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазин (1,8г), розчинений у тетрагідрофурані (20мл), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш виливають у воду і водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують (MgSO4), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням олії (3,6г). Олію обробляють у тих же умовах реакції (відновлення аланом), як описано в прикладі 2, і продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 5:1) з одержанням олії. Зазначену в заголовку сполуку виділяють у виді оксалату (0,8г). Т. пл. 137-141°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,75-2,95 (м, 8Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 7,50 (с, 1Н); 7,60-7,70 (м, 2Н); 11,60 (ш.с, 1Н). МС m/z: 442 (МН+), 291, 182. Приклад 5 5а, гідрохлорид 3-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл )піперазин-1-іл] пропіл)-1Н-індолу Суміш 3-(3-бромпропіл)-1Н-індолу (1,19г), карбонату калію (1,4г) і 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (1,27г) у водному ацетонітрилі (10мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і охолоджують до кімнатної температури. У суміш додають силікагель (7г) і розчинник випарюють у вакуумі. Сполуку очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан/триетиламін, 49:49:2). Фракції, що містять сполуки, поєднують і випарюють у вакуумі. Перекристалізація з ацетонітрилу дає зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної речовини. Сполуку осаджують у виді гідрохлориду (1г). Т. пл. 241-242°С. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,10-3,30 (м, 6Н); 3,40 (т, 2Н); 3,60 (д, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 3Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (ш.с, 1Н); 11,40 (ш.с, 1Н). МС m/z: 388 (МН+). Аналогічним способом одержують наступні сполуки. 5b, гідрохлорид 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл)бутил)-1H-індолу з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(4-бромбутил)-1Н-індолу. Т. пл. 121-122°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,45-1,55 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,95 (ш.с, 4Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,107,15 (м, 2Н); 7,25-7,30 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (ш.с, 1Н). МС m/z: 402 (МН+). 5с, 3-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазигі-1-іл]пропіл}-5-фтор-1Н-індол з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(3-хлорпропіл)-5-фтор-1Н-індолу. Т. пл. 147-148°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,30-2,45 (т, 2Н); 2,45-2,60 (м, 2Н); 2,70 (τ, ΊΑ); 3,00 (ш.с, 4Н); 3,35 (ш.с, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,05-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н). МС m/z: 406 (МН+). 5d, 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-5-фтор-1Н-індол з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(4-хлорбутил)-5-фтор-1Н-індолу. Т. пл. 147-148°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,45-1,55 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,65 (т, ту, 2,95 (ш.с, 4Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,107,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н). МС m/z: 420 (МН+). 5е, 6-хлор-3-{3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазж-1-іл]пропіл}-1Н-індол з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину та 6-хлор 3-(3-йодпропіл)-1Н-індолу. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,95 (т, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,65 (ш.с, 4Н); 2,80 (т, 2Н); 3,10 (ш.с, 4Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (ш.с, 1Н). МС m/z: 422 (МН+), 424. Приклад 6 6,1-[4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он Вільну основу з гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (6,0г) вивільняють з використанням етилацетату і водного аміаку. Олію, яка залишилася, розчиняють у бутаноні (500мл) з наступним додаванням карбонату калію (9,7г) і суміш нагрівають до температури дефлегмації. До цієї суміші додають розчин 1-(4бромбутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (7,9г) у бутаноні (150мл) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Суміш фільтрують у гарячому стані та очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/триетиламін, 100:4) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку осаджують у виді гідрохлориду (2,5г). Т. пл. 234-235°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н);2,852,90 (м, 2Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,25 (т, 2Н); 3,40 (д, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,207,30 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,35 (ш.с, 1Н). МС m/z: 432 (МН+). Приклад 7 7а, 3-[4-(2,3-Дихпорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,З-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-он 3-Бромпропаноїлхлорид (1г у 10мл безводного дихлорометану) додають при перемішуванні при температурі 0°С до суспензії 1г смоли Ванга (полімер Раппа, завантаження 0,95ммоль/г) у 10мл безводного дихлорометану, який містить 5 еквівалентів діізопропілетиламіну. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, фільтрують і промивають безводним дихлорометаном (6´100мл). Розчин 1-(2,3дихлорфеніл)піперазину (2,5 еквіваленти) у безводному ацетонітрилі, що містить діізопропілетиламін (5 еквівалентів), додають до висушеної смоли і суміш нагрівають до температури 70°С протягом 3 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і смолу промивають безводним ацетонітрилом і дихлорометаном та висушують. Розчин АІСІ 3 (1,1 еквівалента) у безводному ацетонітрилі (5мл) додають до смоли з наступним додаванням 5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індолу (3 еквіваленти) у безводному ацетонітрилі (5мл) і суміш перемішують протягом 3 годин. Реакцію гасять додаванням 2Ν NaOH (1,2 еквівалента), фільтрують і продукт очищають твердофазовою іонообмінною хроматографією (колонка Varian SCX), використовуючи Gilson ASPEC 232 XL. Подальше очищення проводять на приладі РЕ Sciex API 150EX, обладнаному джерелом IonSpray, і РХ системі Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Рідинну хроматографію (50´20мм YMC ODS-A з розміром частинок 5мкм) проводили елююванням сумішшю вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота з лінійним градієнтом від 80:20:0,05 до 10:90:0,03 протягом 7 хвилин з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МС-детектування розгалуженого потоку. Чистоту визначають інтеграцією УФ слідів (254нм). Час утримання RT виражають у хвилинах. РХ/МС (m/z) 422 (МН+), RT=2,49, чистота: 70,57% Аналогічним способом одержують наступні сполуки. 7b, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,З-дигідро-1H-індол-1-іл)бутан-1-он: РХ/МС (m/z) 436 (МН+), RT=2,58, чистота: 96,23% 7с, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,З-дигідро-1H-індол-1-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 450 (МН+), RT=2,56, чистота: 81,68% 7d, 3-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 418 (МН+), RT=2,43, чистота: 72,99% 7е, 4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он: РХ/МС (m/z) 432 (МН+), RT=2,49, чистота: 81,86% 7f, 5-[4-(2,3-дихлорфеніл) піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 446 (МН+), RT=2,49, чистота: 98,39% 8а, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 370 (МН+), RT=2,29, чистота: 92,49% 8b, 5-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 398 (МН+), RT=2,37, чистота: 70,1% 8с, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 370 (МН+), RT=2,33, чистота: 81,15% 8d, 5-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 398 (МН+), RT=2,41, чистота: 96,58% 8е, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 388 (МН+), RT=2,37, чистота: 92,8% 8f, 5-[4- (3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 416 (МН+), RT=2,45, чистота: 96,43% 8g, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл) пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 388 (МН+), RT=2,33, чистота: 93,11% 8h, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл) бутан-1-он: РХ/МС (m/z) 402 (МН+), RT=2,43, чистота: 89,76% 8і, 3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 384 (МН+), RT=2,31, чистота: 92,21% 8j, 5-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-iл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он: РХ/МС (m/z) 412 (МН+), RT=2,37, чистота: 95,37% 8k, 3-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он: РХ/МС (m/z) 384 (МН+), RT=2,27, чистота: 91,51% 8l, 4-[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он: РХ/МС (m/z) 398 (МН+), RT=2,35, чистота: 97,56% 9а, 1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)-3-[4-(2-фторфеніл) піперазин-1-іл]пропан-1-он: PX/MC (m/z) 354 (МН+), RT=2,14, чистота: 91,64% 9b, 1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)-4-[4-(2-фторфеніп)піперазин-1-іл]бутан-1-он: PX/MC (m/z) 368 (МН+), RT=2,24, чистота: 76,25% 9с, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пентан-1-он: PX/MC (m/z) 382 (МН+), RT=2,22, чистота: 87,9% 9d, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)-3-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пропан-1-он: PX/MC (m/z) 372 (МН+), RT=2,22, чистота: 76,87% 9е, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-4-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]бутан-1-он: PX/MC (m/z) 386 (МН+), RT=2,31, чистота: 86,01% 9f, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл) -5-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]пентан-1-он: PX/MC (m/z) 400 (МН+), RT=2,31, чистота: 97,52% 9g, 3-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-он: PX/MC (m/z) 372 (МН+), RT = 2,2, чистота: 94,79% 9h, 4-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)бутан-1-он: PX/MC (m/z) 386 (МН+), RT=2,29, чистота: 79,75% 9і, 5-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-он: PX/MC (m/z) 400 (МН+), RT=2,29, чистота: 99,06% 9j, 3-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-он: PX/MC (m/z) 390 (МН+), RT=2,27, чистота: 87,99% 9k, 1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-4-[4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл]бутан-1-он: PX/MC (m/z) 382 (МН+), RT=2,22, чистота: 87,75% 9l, 1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-5-[4-(2гфторфеніл)піперазин-1-іл]пентан-1-он: PX/MC (m/z) 396 (МН+), RT=2,22, чистота: 85,52% 9m, 3-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он: PX/MC (m/z) 385 (МН+), RT=2,22, чистота: 87,01 % 9n, 5-[4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он: PX/MC (m/z) 414 (МН+), RT=2,31, чистота: 87,84% 10а, 3-[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-он: PX/MC (m/z) 404 (МН+), RT=2,47, чистота: 76,03% 10b, 4-[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он: PX/MC (m/z) 418 (МН+), RT=2,58, чистота: 99,32% 10с, 3-[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл)пропан-1-он: PX/MC (m/z) 422 (МН+), RT=2,52, чистота: 80,99% 10d, 3-[4-{3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-iл)пропанг1-он: PX/MC (m/z) 418 (МН+), RT=2,45, чистота: 83,31% 10е, 5-[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазж-1-іл]-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он: PX/MC (m/z) 446,1 (МН+), RT=2,52, чистота: 98,79%. Фармакологічне тестування Сполуки цього винаходу були випробувані добре відомими і відтворними способами. Проводилися наступні тести. Інгібування зв'язування [3 H]YM-09151-2 з 04-дофаміновими рецепторами людини За допомогою цього методу в умовах in vitro визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування [3H]YM-09151-2 (0,06нМ) з мембранами клонованих дофамінових D4.2-рецепторів людини, експресованих у СНО-клітинах. Модифікований метод від NEN Life Science Products, Inc., сертифікат технічних даних РС253310/96. Результати представлені в наступній таблиці 1 у вигляді значень IC50. Інгібування зв'язування [3 Н]-спіперону з D3-рецепторами людини З використанням цього тесту визначають in vitro інгібування лікарськими засобами зв'язування [3Н]спіперону (0,3нМ) з мембранами клонованих дофамінових D3-рецепторів людини, експресованих у СНОклітинах. Метод модифікований з MacKenzie et al., Eur. J.Pharm.-Mol. Pharm. Sec, 1994,266,79-85. Результати представлені в наступній таблиці 1. Інгібування зв'язування [3 Н]-празозину з альфа-1-рецепторами щурів З використанням цього тесту визначають in vitro інгібування лікарськими засобами зв'язування [3Н]празозину (0,25нМ) з альфа-1-рецепторами у мембранах мозку щура. Метод модифікований з Hyttel et al. J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622. Результати представлені нижче в таблиці. Таблиця Дані зв'язування (значення IC50 в нМ або як % інгібування зв'язування при 100нМ) Сполука, № D4-зв'язування D3-зв'язування 1а 3,3 100 1b 2,8 3,0 1с 39 10 Id 0,92 20 1е 2,1 50 2а 1,8 31 2b 12 3,1 2с 18 22 2d 1,2 4,0 2е 1,6 17 3 11 6,8 4 500 40 5а 2,2 2,8 5b 14 1,1 5с 3,9 6,8 5d 8,6 1,0 5e 27 93% 6 16 1,8 7a 25 73% 7b 53 65% 7c 61 92% 7d 6,0 85% 7e 10 94% 7f 26 95% 8k 8,0 73% 8l 4,0 88% 9k 9,0 92% Альфа 1 59 1100 160 97 17 68 10% 190 31 40 -3% 4800 410 570 960 720 470 43 38% 6% 45% 44% 31% 34% 92% 74% 69% Сполуку також піддають наступному тестуванню. Інгібування зв'язування [3 Н]-спіроперидолу з D2-рецепторами Сполуки тестують на предмет спорідненості до D2-дофамінового рецептора визначенням їхньої здатності інгібувати зв'язування [3 Н]-спіроперидолу з D2-рецепторами за методом Hyttel et al. J. Neuroche. 1985, 44, 1615. Взагалі, було виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом мають високий рівень спорідненості до D4- і D3-дофамінових рецепторів. Сполуки мають тільки слабку або зовсім не мають спорідненості до D2 дофамінового рецептора. Одним з важливих ефектів блокади адренергічних альфа-1-рецепторів є ортостатична гіпотензія, яка виникає при падінні тиску в центральній вені внаслідок розширення судин з невеликою пропускною здатністю. Цей ефект може далі супроводжуватися зниженням хвилинного серцевого викиду. Певні сполуки цього винаходу мають додаткову перевагу, яка полягає в тому, що вони мають тільки слабкий вплив на адренергічні альфа-1-рецептори, що означає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії. Певні сполуки взаємодіють з центральними серотонергічними рецепторами, такими як рецептори 5-НТ1A і/або 5-НТ2A, та/або вони діють як інгібітори зворотного захоплення 5-НТ. Отже, сполуки цього винаходу вважаються корисними при лікуванні психозів, включаючи позитивні та негативні симптоми шизофренії, афективні розлади, такі як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія, агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезію, викликану лікуванням за допомогою L-дофа. Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, котрі одержані згідно з цим винаходом, можуть вводитися будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально,у вигляді розчинів для ін'єкцій. Для одержання таких композицій можуть бути використані методи, які добре відомі в цій галузі техніки, і будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, які звичайно використовують в цій галузі техніки. Переважно, сполуки за цим винаходом вводяться в одиничній дозованій формі, що містить такі сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 100мг. Загальна добова доза звичайно складає приблизно від 0,05 до 500мг, і найбільш переважно приблизно від 0,1 до 50мг активної сполуки згідно з цим винаходом. Приклади препаративних форм Фармацевтичні препаративні форми згідно з цим винаходом можуть бути приготовлені за звичайними методами, використовуваними в цій галузі техніки. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. До прикладів ад'ювантів або розріджувачів відносяться: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані для даних цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з активним інгредієнтом. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і наповненням ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в цій галузі техніки, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Нижче приведені типові приклади складів фармацевтичних препаратів за цим винаходом: 1) Таблетки, що містять 5,0мг активної сполуки, у розрахунку на вільну основу: сполука формули I лактоза кукурудзяний крохмаль гідроксипропілцелюлоза мікрокристалічна целюлоза натрієва сіль кроскармелози типу A стеарат магнію 5,0мг 60мг 30мг 2,4мг 19,2мг 2,4мг 0,84мг 2) Таблетки, що містять 0,5мг активної сполуки, у розрахунку на вільну основу: сполука формули І лактоза кукурудзяний крохмаль провідон мікрокристалічна целюлоза натрієва сіль кроскармелози типу А стеарат магнію 3) Сироп, який містить на мілілітр: сполука формули І сорбіт гідроксипропілцелюлоза гліцерин метилпарабен пропілпарабен етанол ароматизатор натрієва сіль сахарину вода 0,5мг 46,9мг 23,5мг 1,8мг 14,4мг 1,8мг 0,63мг 25мг 500мг 15мг 50мг 1мг 0,1мг 0,005мл 0,05мг 0,5мг до 1мл 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: сполука формули І сорбіт оцтова кислота натрієва сіль сахарину вода 0,5мг 5,1мг 0,05мг 0,5мг до 1мл.