Порошковий препарат для інгаляції, що містить тіотропій

1. Поліетиленова капсула з інгаляційним порошком, що містить тіотропій у кількості від 0,03 до 1 % у суміші з лактозою як фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною, яка відрізняється тим, що допоміжна речовина представлена у вигляді частинок, середній розмір яких становить від 12 до 35 мкм та серед яких 10 % припадає на частку дрібної фракції частинок з розміром від 1 до 4 мкм, і має питому поверхню від 0,3 до 1 м2/г, причому використовувана допоміжна речовина не є сумішшю допоміжних речовин, яку одержують за допомогою змішування фракцій допоміжної речовини з різним середнім розміром частинок. 2. Поліетиленова капсула за п. 1, яка відрізняється тим, що тіотропій представлений у вигляді його броміду. 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується порошкових препаратів, що містять тіотропій, для інгаляції, способу їх одержання, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) та астми. Тіотропійбромід відомий із [заявки ЕР 418716 А1] та має наступну хімічну структуру: Тіотропійбромід є високоефективним антихолінергічним засобом з довготривалою дією, який можна використовувати для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів та астми. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Для лікування зазначених вище захворювань діючу речовину найбільш доцільно вводити в організм шляхом інгаляції. Крім інгаляційного введення в організм сполук, що мають бронхолітичну дію у вигляді дозуємих аерозолів або інгаляційних розчинів особливе значення має також інгаляційне введення в організм таких діючих речовин у вигляді інгаляційних порошків, що їх містять. При застосуванні діючих речовин, що проявляють особливо високу активність, для досягнення необхідного терапевтичного ефекту разова доза препарату повинна містити діючу речовину лише в невеликій кількості. У подібних випадках для одержання інгаляційного порошку діючу речовину, яка входить до його складу, необхідно розбавляти придатними для цієї мети допоміжними речовинами. Властивості інгаляційного порошку через високий вміст у ньому допоміжної речовини в значній мірі залежать від вибору відповідної допоміжної речовини. При виборі допоміжної речовини особливе значення мають розміри її частинок. При цьому чим дрібніші частинки допоміжної речовини, тим звичайно гірша її рухливість (плинність). Однак гарна рухливість порошку є, як очевидно, одним з основних факторів, що визначають високу точність дозування при розфасовуванні препарату та його дробленні на разові дози, наприклад, при виготовленні капсул з інгаляційними порошками (інгалеток) або при відмірюванні пацієнтом індивідуальної дози препарату до користування інгалятором для порошків, вміст якого розраховано на багаторазове введення. Крім цього розміри частинок допоміжної речовини суттєво впливають на ступінь спорожнювання вставлених в інгалятор капсул при його використанні. Розміри частинок допоміжної 81930 4 речовини, як було встановлено, істотно впливають і на частку діючої речовини, що інгалюється, в інгаляційному порошку. Під такою "що інгалюється", відповідно "здатною до інгаляції" часткою діючої речовини в інгаляційному порошку мається на увазі вміст у ньому тих частинок, що при інгаляції досить глибоко проникають разом із вдихуваним повітрям у розгалуження легенів. Для досягнення подібного ефекту розміри частинок порошку повинні становити від 1 до 10мкм, краще менше ніж 6мкм. В основу даного винаходу була покладена задача одержати порошок, що містить тіотропій, який при високій точності його дозування (що стосується кількості діючої речовини та порошкової суміші, що розфасовується в кожну капсулу для інгаляції на підприємстві-виробнику, а також до кількості діючої речовини, яка видається з кожної капсули при інгаляції та, що попадає в дихальні шляхи та легені) і при незначному розкиді параметрів між різними партіями продукції забезпечував би введення в організм діючої речовини з високою його часткою, що інгалюється. Ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, який містить тіотропій, що забезпечував би високий ступінь спорожнювання капсул, що його містять поза залежністю від того, чи передбачається, наприклад, його вводити в організм пацієнта за допомогою інгалятора, описаного, наприклад, у [WO 94/28958], або застосовувати in vitro за допомогою імпактора або імпінгера. Той факт, що тіотропій та насамперед, тіотропійбромід вже у винятково низьких дозах проявляє високий терапевтичний ефект, пред'являє й інші вимоги до інгаляційного порошку, що застосовується з високою точністю дозування. Через низькі необхідні для досягнення необхідного терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини в інгаляційному порошку важливо забезпечити високий ступінь однорідності порошкової суміші та зменшити до мінімуму коливання умов диспергування від однієї партії капсул з порошком до іншої. При цьому і однорідність порошкової суміші, і мінімальний розкид параметрів дисперсності є вирішальними факторами, що забезпечують видачу частки діючої речовини, що інгалюється, в постійно високих кількостях з високим ступенем відтворюваності і тим самим з мінімально можливими коливаннями. Відповідно з цим ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, що містить тіотропій, який відрізнявся б високим ступенем однорідності та рівномірністю дисперсних частинок. Задача винаходу полягала також в одержанні інгаляційного порошку, що забезпечував би можливість введення в організм діючої речовини з винятково малими коливаннями його частки, що інгалюється. Інгаляційні порошки, що містять тіотропій, які задовольняють вищезазначеним вимогам, відомі, наприклад, з [WO 02/30389]. Основна відмінна риса таких інгаляційних порошків полягає в тому, що вони поряд з діючою речовиною тіотропієм у вигляді однієї з його фармакологічно прийнятних 5 81930 6 солей, містять також допоміжну речовину, яку контексті даного винаходу мається на увазі одержують змішуванням його фракцій, фракція частинок з розміром, що мають не більше представлених у вигляді частинок менших ніж 10% частинок від усієї їх кількості (у розмірів, з його ж фракціями, представленими у перерахунку на їх об'ємний розподіл за крупністю). вигляді частинок більших розмірів. Однак для Під питомою поверхнею порошку в контексті приготування цього, відомого з [WO 02/30389] даного винаходу мається на увазі віднесена до інгаляційного порошку потрібні технічно складні маси площа поверхні порошку, що визначається за методи його одержання, відповідно змішування. ізотермою абсорбції N2, що спостерігається при Тому ще одна задача даного винаходу полягала в температурі кипіння рідкого азоту (метод тому, щоб запропонувати інгаляційні порошки, які Брунауера-Еммета-Теллера або скорочено БЕТне тільки дозволяли б вирішити вищевказані метод). задачі, але і які можна було б одержувати більш Відповідно до винаходу кращі інгаляційні простим у технічному відношенні шляхом. порошки, що містять тіотропій у кількості від 0,01 Ступінь спорожнювання ємності, що містить до 2%. Більш кращі інгаляційні порошки з вмістом порошок (тобто ємності, з якої видається у них тіотропію від приблизно 0,03 до 1%, краще інгаляційний порошок, що містить діючу речовину, від 0,05 до 0,6%, найкраще - від 0,06 до 0,3%. з метою його введення в організм шляхом Особливо кращі відповідно до винаходу інгаляційні інгаляції) відіграє важливу роль хоча і не порошки, що містять тіотропій у кількості від винятково, але все-таки не в останню чергу при приблизно 0,08 до 0,22%. введенні в організм інгаляційних порошків з Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон капсул, що їх містять. При виході порошкового амонію. Під терміном "діюча речовина" при її препарату з ємності, що його містить лише в використанні в описі даного винаходу мається на невеликій кількості через малий, відповідно увазі тіотропій у сполученні з відповідним низький ступінь її спорожнювання, усередині протиіоном. Таким протиіоном (аніоном) ємності (наприклад, капсули) залишаються значні переважно є хлорид, бромід, йодид, кількості речовини інгаляційного порошку, що метансульфонат або ляра-толуолсульфонат. З містить діючу речовину, яка вже не може числа цих аніонів кращий бромід. Відповідно до використовуватися пацієнтом у терапевтичних цього у винаході в кращому варіанті пропонуються цілях. У результаті доводиться збільшувати інгаляційні порошки, що містять тіотропійбромід у дозування діючої речовини в порошковій суміші кількості від 0,0012 до 3,6%, краще від 0,012 до для того, щоб кількість діючої речовини в одній 2,4%. Особливий інтерес відповідно до винаходу порції інгаляційного порошку, що видається з представляють інгаляційні порошки, що містять ємності, яка його містить, була достатньою для тіотропійбромід у кількості приблизно від 0,036 до досягнення необхідного терапевтичного ефекту. 1,2%, краще від 0,06 до 0,72%, найкраще від 0,072 З урахуванням цього ще одна задача даного до 0,36%. Відповідно до винаходу особливо кращі винаходу полягала в одержанні інгаляційного інгаляційні порошки з вмістом тіотропійброміду порошку, властивості якого забезпечували б приблизно від 0,096 до 0,264%. можливість ефективного спорожнювання ємності, Тіотропійбромід, який краще використовувати що його містить. в пропонованих у винаході інгаляційних порошках, Відповідно до винаходу несподівано було може містити молекули розчинника, який встановлено, що зазначені вище задачі вдається використовувався для його кристалізації. Для вирішити за допомогою пропонованих у винаході одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошкових препаратів для інгаляції (інгаляційних порошків, що містять тіотропій краще порошків), що більш докладно розглянуті нижче. використовувати гідрати тіотропійброміду. Відповідно до цього в даному винаході Найкраще при цьому використовувати відомий з пропонуються інгаляційні порошки, що містять [WO 02/30928] кристалічний моногідрат тіотропій у кількості від 0,001 до 3% у суміші з тіотропійброміду. Цей кристалічний моногідрат фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною тіотропійброміду відрізняється наявністю та які відрізняються тим, що допоміжна речовина ендотермічного максимуму, що виявляється при представлена у вигляді частинок, середній розмір його термічному аналізі шляхом диференціальної яких становить від 10 до 50мкм і серед яких 10% сканувальної калориметрії (ДСК) при швидкості припадає на частку дрібної фракції частинок з нагрівання 10К/хв, що припадає на температуру розміром від 0,5 до 6мкм, та має питому поверхню 230±5°С. Крім цього такий кристалічний моногідрат від 0,1 до 2м2/г. тіотропійброміду відрізняється наявністю в його ІЧПід середнім розміром (середня крупність) спектрі смуг, що відповідають хвильовим числам частинок при цьому в даному контексті мається на 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 та 720см-1. увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний розподіл Подібний кристалічний моногідрат яких за крупністю визначали за допомогою тіотропійброміду за даними рентгеноструктурного лазерного дифрактометру методом сухого аналізу монокристалів має далі просту моноклінну диспергування. Аналогічним чином під дрібною комірку наступних розмірів: а=18,0774Å, фракцією, на частку якої припадає 10%, у даному b=11,9711Å, с=9,9321Å, b=102,691°, V=20996,96Å3. контексті мається на увазі фракція, що становить Відповідно до цього у винаході в кращому 10% від усієї кількості частинок, об'ємний розподіл варіанті пропонуються інгаляційні порошки, що яких за крупністю визначали за допомогою містять моногідрат тіотропійброміду в кількості від лазерного дифрактометру. Іншими словами, під 0,0013 до 3,75%, краще від 0,0125 до 2,5%. дрібною фракцією, на частку якої припадає 10%, у Відповідно до винаходу особливий інтерес 7 81930 8 представляють інгаляційні порошки з вмістом у однократного дозування. При цьому коливання них моногідрату тіотропійброміду приблизно від кількостей інгаляційного порошку, що вводяться за 0,0375 до 1,25%, краще від 0,0625 до 0,75%, один раз складають менш ніж 8%, краще менш ніж найкраще від 0,075 до 0,375%. Особливо кращі 6%, найкраще менш ніж 4%, від номінальної відповідно до винаходу інгаляційні порошки, що кількості. містять моногідрат тіотропійброміду в кількості Після відмірювання зважуванням необхідних приблизно від 0,1 до 0,275%. порцій вихідних матеріалів з допоміжної речовини Відповідно до даного винаходу приведені та діючої речовини з використанням відомих з вище у відсотках дані у всіх випадках, якщо не рівня техніки методів приготовляють інгаляційний зазначене інше, являють собою масові відсотки порошок. При цьому можна послатися, наприклад, (мас.%). на [публікацію WO 02/30390]. Відповідно з цим У найбільш кращих інгаляційних порошках пропоновані у винаході інгаляційні порошки можна середній розмір частинок допоміжної речовини одержувати, наприклад, описаним нижче методом. становить від 12 до 35мкм, особливо краще від 13 У розглянутих нижче методах одержання до 30мкм. Найбільш кращі далі насамперед ті інгаляційних порошків зазначені компоненти інгаляційні порошки, у яких розмір частинок застосовують у масових кількостях, що допоміжної речовини в дрібній фракції, на частку відповідають кількостям, які зазначені вище при якої припадає 10% від усієї кількості частинок описі сполук інгаляційних порошків. допоміжної речовини, становить приблизно від 1 Спочатку допоміжну речовину та діючу до 4мкм, краще приблизно від 1,5 до 3мкм. речовину завантажують у відповіднийзмішувач. Відповідно до винаходу кращі далі ті Середній розмір частинок використовуваної діючої інгаляційні порошки, у яких використовується речовини становить від 0,5 до 10мкм, краще від 1 допоміжна речовина з питомою поверхнею від 0,2 до 6мкм, найкраще від 2 до 5мкм. Діючу речовину до 1,5м2/г, краще від 0,3 до 1,0м2/г. та допоміжну речовину краще подавати в Допоміжні речовини, що використовуються в змішувач через сито або ситовий гранулятор з пропонованих у винаході інгаляційних порошках з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш краще необхідним розміром частинок одержують шляхом від 0,3 до 1мм, найкраще від 0,3 до 0,6мм. При розмелу і/або просівання (грохочення) цьому в змішувач краще спочатку завантажувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. допоміжну речовину, а потім подавати в змішувач Під використовуваними в пропонованих у винаході діючу речовину. При такій технології змішування інгаляційних порошках допоміжними речовинами обидва компоненти краще подавати окремими переважно маються на увазі допоміжні речовини порціями. При цьому найбільш кращим є не у вигляді їх сумішей, що одержані змішуванням почергове, пошарове просівання обох фракцій тієї ж самої допоміжної речовини з різним компонентів. Допоміжну речовину можна середнім розміром частинок. змішувати з діючою речовиною вже в процесі Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш речовин, що можуть використовуватися для краще, однак, починати змішування обох одержання інгаляційних порошків у пропонованих компонентів тільки після їх пошарового у винаході інгалетках, можна назвати просівання. моносахариди (наприклад, глюкозу або арабінозу), У тому випадку, коли використовувана при дисахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, одержанні інгаляційного порошку описаним вище мальтозу, трегалозу), оліго- та полісахариди методом діюча речовина не представлена відразу (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, ж після її хімічного одержання в кристалічній сорбіт, маніт, ксиліт) або солі (наприклад, хлорид формі з частками, розмір яких відповідає натрію, карбонат кальцію). Краще застосовувати зазначеним вище значенням, її можна піддавати моно- або дисахариди, при цьому особливо краще розмелу (так називаної мікронізації) для застосування лактози або глюкози, насамперед, доведення середнього розміру її частинок до але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо величини, що задовольняє вищезазначеним кращою відповідно до винаходу є застосування як параметрам. При застосуванні як діюча речовина допоміжна речовина лактози, найкраще у вигляді її найбільш кращого відповідно до винаходу моногідрату. кристалічного моногідрату тіотропійброміду, що У пропонованих у винаході порошкових описаний у [WO 02/30928], для мікронізації такої препаратах краще використовувати допоміжні кристалічної модифікації діючої речовини речовини з високим ступенем кристалічності. найбільш доцільно використовувати розглянутий Ступінь кристалічності можна оцінити на основі нижче метод. Для проведення цього процесу теплоти, що вивільняється при розчиненні можна використовувати традиційні млини. допоміжної речовини, (ентальпії розчинення). У Мікронізацію краще при цьому проводити в випадку моногідрату лактози, що є найбільш умовах, що виключають доступ вологи, найкраще кращою для застосування в пропонованих у з використанням відповідного інертного газу, винаході інгаляційних порошках допоміжною наприклад, азоту. Для застосування в зазначених речовиною, краще застосовувати лактозу з вище цілях як особливо кращі зарекомендували ентальпією розчинення більш ніж 45Дж/г , краще себе пневматичні струминні млини, у яких більш ніж 50Дж/г , найкраще більш ніж 52Дж/г . подрібнювання матеріалу, що розмелюється, Одна з відмінних рис пропонованих у винаході відбувається в результаті зіткнень частинок між інгаляційних порошків полягає в можливості їх собою, а також у результаті їх удару об стінку введення в організм зі стабільно високою точністю помольної камери. Як робочий газ у подібного типу 9 81930 10 млинах відповідно до винаходу краще Q(5,8) більш ніж 60%, краще більш ніж 70%, використовувати азот. Матеріал, що найкраще більш ніж 80%. Показник Q(5,8) відповідає кількості частинок, розмір яких у розмелюється, переміщається/транспортується перерахунку на об'ємний розподіл частинок за робочим газом при особливих значеннях тиску крупністю становить менш ніж 5,8мкм. Розмір (робочого тиску). Відповідно до даного винаходу частинок відповідно до даного винаходу визначали такий робочий тиск звичайно встановлюють на методом лазерної дифракції (дифракція значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно Фраунгофера). Більш докладна інформація 8бар, краще від приблизно 3 до приблизно 7бар, відносно методу визначення розмірів частинок найкраще від приблизно 3,5 до приблизно 6,5бар. приведена в наступному описі в розділі, що Матеріал, що розмелюється, подається в присвячений експериментальній частині. пневматичний струминний млин за допомогою Іншим характерним показником пропонованого транспортуючого газу при особливих значеннях у винаході мікронізованого тіотропію, одержаного тиску (тиску подачі). Відповідно до даного описаним вище методом, є значення його питомої винаходу оптимальний тиск подачі становить від поверхні, що лежить у межах від 2 до 5м2/м, краще приблизно 2 до приблизно 8бар, краще від від 2,5 до 4,5м2/м, найкраще від 3,0 до 4,0м2/м. приблизно 3 до приблизно 7бар, найкраще від Найбільш кращим об'єктом даного винаходу є приблизно 3,5 до приблизно 6бар. Як пропоновані в ньому інгаляційні порошки, які транспортуючий газ також краще використовувати відрізняються тим, що вони містять описаний вище інертний газ, як який також найкраще мікронізований моногідрат тіотропійброміду. застосовувати азот. Матеріал, що розмелюється, Даний винахід відноситься також до (кристалічний моногідрат тіотропійброміду) можна застосування пропонованих у ньому інгаляційних при цьому подавати в млин зі швидкістю або порошків для одержання лікарського засобу, витратою приблизно від 5 до 35г/хв, краще призначеного для лікування захворювань приблизно від 10 до 30г/хв. Як приклад, що не дихальних шляхів, насамперед для лікування обмежує об'єм винаходу пневматичного ХОЗЛ і/або астми. струминного млина, який можна використовувати Пропоновані у винаході інгаляційні порошки в передбачених винаходом цілях, можна назвати можна вводити в організм, наприклад, за 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, допомогою інгаляторів, у яких разова доза з обладнаний робочим кільцем з отвором 0,8мм, видаткової ємності видається за допомогою фірми Sturtevant Inc., що розташована за адресою: дозуючої камери [наприклад, згідно US 4570630] 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. При або за допомогою інших пристроїв [наприклад, використанні цього млина процес розмелу бажано згідно DE 3625685 А]. Очевидно, що пропоновані у проводять при наступних параметрах: винаході інгаляційні порошки краще робочий тиск: приблизно 4,5-6,5бар, розфасовувати в капсули (з одержанням так тиск подачі: приблизно 4,5-6,5бар, званих інгалеток), що застосовуються в швидкість подачі матеріалу, що розмелюється: інгаляторах, описаних, наприклад, у [WO приблизно 17-21г/хв. 94/28958]. Одержаний таким шляхом розмелений Для введення в організм пропонованих у продукт після цього піддають подальшій переробці винаході інгаляційних порошків з капсул, що їх при зазначених нижче особливих умовах. З цією містять найкраще використовувати інгалятор, метою одержаний мікронізований продукт показаний на прикладеному до опису кресленні. витримують в атмосфері водяної пари з Показаний на прикладеному до опису кресленні температурою від 15 до 40°С, краще від 20 до інгалятор відрізняється наявністю корпуса 1 із 35°С, найкраще від 25 до 30°С, при відносній двома віконцями 2, пластинчастої перегородки 3, у вологості, що дорівнює щонайменше 40%. Більш якій передбачені впускні отвори для повітря та яка краще витримувати мікронізований продукт при оснащена сіткою 5, що утримується в зібраному відносній вологості, що становить від 50 до 95%, стані відповідним кріпильним елементом 4, більш краще від 60 до 90%, найкраще від 70 до з'єднаною з пластинчастою перегородкою 3 80%. Під відносною вологістю (ВВ) мається на камери 6 для капсули з інгаляційним порошком, увазі відношення пружності водяної пари збоку якої (камери) передбачена натискна кнопка (парціального тиску водяної пари) до пружності 9, оснащена двома шліфованими голками 7 і насиченої водяної пари при тій же температурі. виконана рухливою проти зусилля пружини 8, Одержаний у результаті описаного вище процесу мундштука 12, що виконаний відкидним з розмелу мікронізований продукт бажано можливістю повороту навколо осі 10, що з'єднує витримувати при зазначених вище умовах його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою 3 впродовж щонайменше 6год. Більш краще, однак, та ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для витримувати мікронізований продукт при описаних проходу повітря, що служать для регулювання вище умовах впродовж періоду часу, що становить аерогідродинамічного опору. від приблизно 12 до год., більш краще від Даний винахід відноситься далі до приблизно 18 до приблизно 36год., найкраще від застосування пропонованих у ньому інгаляційних приблизно 20 до приблизно 28год. порошків для одержання лікарського засобу, Частинки одержуваного описаним вище призначеного для лікування захворювань методом пропонованого у винаході дихальних шляхів, насамперед для лікування мікронізованого тіотропійброміду мають середній ХОЗЛ і/або астми, який відрізняється тим, що розмір у межах від 1,0 до 3,5мкм, краще від 1,1 до 3,3мкм, найкраще від 1,2 до 3,0мкм, при значенні 11 81930 12 використовують описаний вище і показаний на продукт, що випускається фірмою Borculo Domo прикладеному до опису кресленні інгалятор. Ingredients, Боркуло, Нідерланди, під При розфасовуванні пропонованих у винаході торговельним назвою Lactochem Extra Fine інгаляційних порошків у капсули найкраще Powder. Лактоза цього сорту задовольняє використовувати капсули, матеріал яких відповідним винаходу специфікаціям відносно вибирають із групи синтетичних полімерів, розміру її частинок та питомої поверхні. Крім цього особливо краще з групи, що включає поліетилен, така лактоза має зазначені вище, кращі відповідно полікарбонат, складні поліефіри, поліпропілен та до винаходу для лактози значення ентальпії поліетилентерефталат. Найбільш кращим розчинення. синтетичним полімером як матеріал для II) Мікронізація кристалічного моногідрату виготовлення капсул є поліетилен, полікарбонат тіотропійброміду Одержаний згідно WO 02/30928 або поліетилентерефталат. При виготовленні кристалічний моногідрат тіотропійброміду капсул з поліетилену, що є одним із кращих мікронізують у пневматичному струминному млині, відповідно до винаходу матеріалів, бажано причому як такий використовують 2-дюймовий застосовувати поліетилен з густиною від 900 до мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим 1000кг/м3, більш краще від 940 до 980кг/м3, кільцем з отвором 0,8мм, фірми Sturtevant Inc., найкраще приблизно від 960 до 970кг/м3 розташованої за адресою: 348 Circuit Street, (поліетилен високої густини). Подібні полімерні Hanover, MA 02239, USA. При використанні азоту матеріали відповідно до винаходу можна як робочий газ розмел при цьому проводять, переробляти в капсули різноманітними, відомими наприклад, при наступних параметрах: з рівня техніки методами. Кращим відповідно до робочий тиск: 5,5бар, винаходу методом переробки полімерів є лиття під тиск подачі: 5,5бар, тиском. При виготовленні капсул литтям під подача (кристалічного моногідрату), відповідно тиском відповідно до найбільш кращого варіанта швидкість потоку: 19г/хв. не використовують антиадгезійні мастила для Одержаний розмелений матеріал потім виймання капсул з форми. Для подібного методу розподіляють по листам шаром товщиною виготовлення капсул характерна добре приблизно 1см та впродовж 24-24,5год. відпрацьована на практиці технологія та особливо витримують в атмосфері з температурою 25-30°С і висока відтворюваність. відносною вологістю 70-80%. Ще одним об'єктом даного винаходу є описані Методи вимірів вище капсули, що містять пропонований у І) Визначення гранулометричного складу винаході інгаляційний порошок, який описаний мікронізованого моногідрату тіотропійброміду вище. Вміст інгаляційного порошку в таких Вимірювальна апаратура та настроювальні капсулах може становити приблизно від 1 до 20мг, параметри краще приблизно від 3 до 15мг, найкраще З апаратурою працюють відповідно до приблизно від 4 до 12мг. Кращі відповідно до розробленої виробником інструкції з експлуатації. винаходу капсули містять від 4 до 6мг Вимірювальний прилад: лазерний інгаляційного порошку. Так само кращі відповідно дифракційний спектрометр типу HELOS, фірма до винаходу і капсули для інгаляції, що містять SympaTec пропоновані у винаході порошкові препарати в Диспергатор: диспергатор типу RODOS для кількості від 8 до 12мг. сухого диспергування з нутч-фільтром, фірма Даний винахід відноситься також до набору SympaTec для інгаляції, що складається з однієї або Маса зразка: 200±150мг декількох описаних вище капсул, що містять Подача продукту: віброжолоб типу Vibri, фірма пропоновані у винаході інгаляційні порошки, та SympaTec інгалятора, показаного на прикладеному до опису Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням кресленні. до 100% Даний винахід відноситься далі до Тривалість подачі продукту: 15-25с (при масі застосування описаних вище капсул, що містять зразка 200мг) пропоновані у винаході інгаляційні порошки, для Фокусна відстань: 100мм (діапазон одержання лікарського засобу, призначеного для вимірювань від0,9 до 175мкм) лікування захворювань дихальних шляхів, Тривалість вимірів/час витримки: приблизно насамперед для лікування ХОЗЛ і/або астми. 15с (при масі зразка 200мг) Заповнені пропонованими у винаході Тривалість циклу: 20мс інгаляційними порошками капсули виготовляють Пуск/зупин. при: 1% на каналі 28 відомими з рівня техніки методами шляхом Диспергуючий газ: стиснене повітря розфасовування пропонованих у винаході Тиск: 3бар інгаляційних порошків у порожні капсули. Розрідження: максимальне Нижче винахід більш докладно розглянутий на Режим обробки: HRLD (дифракція лазерного прикладах, при цьому, однак, об'єм винаходу не випромінювання високого розрізнення) обмежений розглянутими в цих прикладах Підготовка зразка/подача продукту конкретними варіантами його здійснення. Приблизно 200мг аналізованої речовини Вихідні матеріали насипають на гральну карту. Ребром іншої У приведених нижче прикладах як допоміжну гральної карти подрібнюють усі порівняно великі речовину використовують моногідрат лактози. Як агломерати. Потім порошок рівномірним тонким такий можна використовувати, наприклад, шаром розподіляють по передній половині 13 81930 14 віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см Адсорбат: азот, 30%-вий у гелії від переднього краю). Після початку вимірів Хладагент: рідкий азот частоту вібрацій віброжолоба змінюють таким Вимірювальна комірка: з капілярною трубкою, чином, щоб забезпечити по можливості фірма W. Pabisch GmbH & Co. KG безперервну подачу зразка. Разом з тим кількість Калібрований шприц: 1000мкл, фірма Precision продукту не повинна бути занадто великою для Sampling Corp. досягнення необхідного ступеня диспергування. Аналітичні ваги: R 160 Ρ, фірма Satorius II) Визначення гранулометричного складу Розрахунок питомої поверхні лактози Вимірювані значення виводяться на індикатор Вимірювальна апаратура та настроювальні вимірювального приладу в [м2] і звичайно параметри перераховуються в [см2/г] у перерахунку на З апаратурою працюють відповідно до наважку (суха речовина) за наступною формулою: розробленої виробником інструкції з експлуатації. Вимірювальний прилад: лазерний ВЗ ´ 10000 А пит = дифракційний спектрометр типу HELOS, фірма mcp , SympaTec Диспергатор: диспергатор типу RODOS для де сухого диспергування з нутч-фільтром, фірма Апит означає питому поверхню в [см2/г], SympaTec ВЗ означає вимірюване значення в [м2], Маса зразка: 200±100мг mср означає масу сухої речовини в [г], Подача продукту: віброжолоб типу Vibri, фірма 10000 являє собою коефіцієнт перерахунку в SympaTec [см2/м2]. Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням IV) Визначення питомої поверхні лактози до 100% (багатоточковий БЕТ-метод) Фокусна відстань: 200мм (діапазон Принцип методу вимірів вимірювань від 1,8 до 350мкм) Для визначення питомої поверхні зразок Тривалість вимірів/час витримки: приблизно порошку витримують в атмосфері азоту при різних 10с (при масі зразка 200мг) значеннях тиску. У результаті охолодження зразка Тривалість циклу: 10мс відбувається конденсація молекул азоту на Пуск/зупин. при: 1% на каналі 28 поверхні частинок. Кількість азоту, що Диспергуючий газ: стиснене повітря скондесувався, визначають за падінням тиску в Тиск: 3бар системі та на основі необхідної для конденсації Розрідження: максимальне азоту площі поверхні і зваженої кількості зразка Режим обробки: HRLD розраховують його питому поверхню. Підготовка зразків/подача продукту Вимірювальна апаратура та настроювальні Приблизно 200мг аналізованої речовини параметри насипають на гральну карту. Ребром іншої 3 апаратурою працюють відповідно до гральної карти подрібнюють усі порівняно великі розробленої виробником інструкції з експлуатації. агломерати. Потім порошок поміщають на Вимірювальний прилад: Тгі Star Multi Point віброжолоб. Відстань між віброжолобом та нутчBET, фірма Micromeritics фільтром установлюють на 1,2-1,4мм. Після Нагрівальна система: VacPrep 061, фірма початку вимірів частоту вібрацій віброжолоба по Micromeritics можливості змінюють безупинно до 100% до кінця Нагрівання: приблизно 12год., 40°С процесу виміру. Посудина для зразка: ½ дюйма, з "filler rod" llІ) Визначення питомої поверхні Метод аналізу: 16-точковий БЕТ-метод мікронізованого моногідрату тіотропійброміду (1визначення питомої поверхні, від 0,01 до 0,20р/р0 точковий БЕТ-метод) Абсолютний допуск на відхилення тиску від Принцип методу вимірів номінального: 5,0мм рт.ст. Для визначення питомої поверхні зразок Відносний допуск на відхилення тиску від порошку витримують в атмосфері із суміші азоту з номінального: 5,0% гелієм при різних значеннях тиску. У результаті Швидкість вакуумування: 50,0мм рт.ст. за охолодження зразка відбувається конденсація секунду молекул азоту на поверхні частинок. Кількість Граничне значення тиску при вакуумуванні: азоту, що скондесувався, визначають за зміною 10,0мм рт.ст. теплопровідності суміші азоту з гелієм, а площу Тривалість вакуумування: 0,1год. поверхні зразка розраховують на основі необхідної Ущільнення для зменшення об'єму порожнеч: для конденсації азоту площі поверхні. На основі осідання в посудині Дьюара, час: 0,5год. цього значення та зваженої кількості зразка Тривалість витримки: 20с розраховують його питому поверхню. Мінімальна тривалість досягнення Вимірювальна апаратура та настроювальні рівноважного стану: 600с параметри Адсорбат: азот Вимірювальний прилад: Monosorb, фірма V) Визначення теплоти розчинення (ентальпії Quantachrome розчинення) Еc Нагрівач: Monotektor, фірма Quantachrome Ентальпію розчинення визначають за Аналітичний та сухий газ: азот (5,0)/гелій (4,6) допомогою калориметра розчинення типу 2225 у співвідношенні 70:30, фірма Messer Griesheim 15 81930 16 Precision Solution Calorimeter фірми Thermometric. При цьому можна використовувати наступне Теплоту розчинення розраховують на основі устаткування. процесу, що відбувається в результаті, Машина для заповнення капсул: MG2, тип розчинення зміни температури і на основі G100, виробник: фірма MG2 S.r.l., 1-40065 Піан ді розрахованої зміни температури, що виходить з Масіна ді Піаноро (Болонья) (Pian di Macina di базової лінії, обумовленої особливостями Pianoro (ВО)), Італія. системи. До і після розкриття ампул виконують Приклад 1 електричне калібрування за допомогою Порошкова суміш вбудованого нагрівального елемента опору точно Для одержання порошкової суміші відомої потужності. При цьому в систему впродовж використовують 299,39г допоміжної речовини та строго заданого проміжку часу віддається 0,61г мікронізованого моногідрату визначена кількість тепла, і виміряється стрибок тіотропійброміду. В одержаному з цих кількостей температури. допоміжної речовини та діючої речовини Метод виміру та настроювальні параметри інгаляційному порошку масою 300г на частку Калориметр розчинення: 2225 Precision діючої речовини припадає 0,2% (у перерахунку на Solution Calorimeter, фірма Thermometric тіотропій). Реакційна комірка: 100мл У відповідний змішувач через ручне сито з Опір терморезистора: 30,0кОм (при 25°С) розміром комірок 0,315мм засипають близько 40Швидкість обертання мішалки: 600об/хв 45г допоміжної речовини. Потім у змішувач по Термостат: термостат із пристрою 2277 черзі пошарово просівають моногідрат Thermal Activity Monitor ТАМ, фірма Thermometric тіотропійброміду порціями приблизно по 90-110мг Температура: 25±0,0001°C (впродовж 24год.) та допоміжну речовину порціями приблизно по 40Аналітичні ампули: ампули з кінчиком, що 45г. Допоміжну речовину та діючу речовину відламується, об'ємом 1мл, фірма Thermometric завантажують у змішувач 7-й, відповідно 6-а Ущільнення: силіконові пробки та бджолиний шарами. віск, фірма Thermometric Просіяні в такий спосіб компоненти Наважка: від 40 до 50мг інгаляційного порошку потім перемішують у Розчинник: вода, хімічно чиста змішувачі (перемішування при 900 обертах). Об'єм розчинника: 100мл Одержану таким шляхом остаточну суміш ще двічі Температура бані: 25°С просівають через ручне сито і після кожного Розрізнення за температурою: високе просівання перемішують (перемішування при 900 Початкова температура: корекція температури обертах). -40мК (±10мК) За описаною у прикладі 1 методикою можна Інтерфейс: 2280-002 ТАМ accessory interface, одержувати інгаляційні порошки, після 50Гц, фірма Thermometric розфасовування яких у відповідні полімерні Програмне забезпечення: SolCal, версія 1.1, капсули одержують, наприклад, розглянуті нижче для операційної системи WINDOWS капсули для інгаляції. Обробка: автоматична обробка на вибір у Приклад 2 меню пункту "CALCULATION/ANALYSE Моногідрат тіотропійброміду: 0,0113мг EXPERIMENT" (динаміка базової лінії, Моногідрат лактози*): 5,4887мг калібрування після розкриття ампули) Поліетиленові капсули: 100,0мг Електричне калібрування Всього: 105,5мг *) Електричне калібрування виконують у процесі Допоміжна речовина характеризується вимірювання один раз до та один раз після наступними параметрами: розкриття ампули. Для обробки результатів середній розмір частинок: 17,9мкм вимірювань калібрування використовують після розмір частинок у дрібній фракції, на розкриття ампули. частку якої припадає 10%: 2,3мкм Кількість тепла: 2,5Дж питома поверхня: 0,61м2/г Потужність, що витрачається на нагрівання: Приклад 3 500мВт Моногідрат тіотропійброміду: 0,0113мг Тривалість нагрівання: 10с Моногідрат лактози*): 5,4887мг Тривалість базових ліній: 5хв. (до та після Поліетиленові капсули: 100,0мг нагрівання) Всього: 105,5мг *) Одержання пропонованих у винаході Допоміжна речовина характеризується порошкових препаратів наступними параметрами: Устаткування середній розмір частинок: 18,5мкм Для одержання інгаляційних порошків можна розмір частинок у дрібній фракції, на використовувати, наприклад, зазначені нижче частку якої припадає 10%: 2,2мкм машини та апарати. питома поверхня: 0,83м2/г Змішувач, відповідно змішувач для порошків: Приклад 4 турбозмішувач об'ємом 2л, тип 2С, виробник: Моногідрат тіотропійброміду: 0,0113мг фірма Willy A. Bachofen AG, СН-4500, Базель. Моногідрат лактози*): 5,4887мг Ручне сито: розмір комірок 0,135мм. Поліетиленові капсули: 100,0мг Розфасовувати інгаляційні порошки, що Всього: 105,5мг *) містять тіотропій в порожні капсули для інгаляції Допоміжна речовина характеризується можна вручну або в автоматизованому режимі. наступними параметрами: 17 81930 середній розмір частинок: 21,6мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм питома поверхня: 0,59м2/г Приклад 5 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0113мг Моногідрат лактози*): 5,4887мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 16,0мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,0мкм питома поверхня: 0,79м2/г Приклад 6 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг Моногідрат лактози*): 5,4775мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 17,9мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,3мкм питома поверхня: 0,61м2/г Приклад 7 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг Моногідрат лактози*): 5,4775мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 18,5мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,2мкм питома поверхня: 0,83м2/г Приклад 8 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг Моногідрат лактози*): 5,4775мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 21,6мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм питома поверхня: 0,59м2/г Приклад 9 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг Моногідрат лактози*): 5,4775мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 16,0мкм розмір частинок у дрібній фракції, на 2,0мкм частку якої припадає 10%: питома поверхня: 0,79м2/г Приклад 10 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0056мг Моногідрат лактози*): 5,4944мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: 18 середній розмір частинок: 17,9мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,3мкм питома поверхня: 0,61м2/г Приклад 11 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0056мг Моногідрат лактози*): 5,4944мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 18,5мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,2мкм питома поверхня: 0,83м2/г Приклад 12 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0056мг Моногідрат лактози*): 5,4944мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 21,6мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм питома поверхня: 0,59м2/г Приклад 13 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0056мг Моногідрат лактози*): 5,4944мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 16,0мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,0мкм питома поверхня: 0,79м2/г Приклад 14 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0056мг Моногідрат лактози*): 9,9944мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 17,9мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,3мкм питома поверхня: 0,61м2/г Приклад 15 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0113мг Моногідрат лактози*): 9,9887мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 18,5мкм розмір частинок у дрібній фракції, на 2,2мкм частку якої припадає 10%: питома поверхня: 0,83м2/г Приклад 16 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг Моногідрат лактози*): 9,9775мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: 19 81930 середній розмір частинок: 21,6мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм питома поверхня: 0,59м2/г Приклад 17 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0125мг Моногідрат лактози*): 9,9875мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 17,9мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,3мкм питома поверхня: 0,61м2/г Приклад 18 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0125мг Моногідрат лактози*): 9,9875мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 18,5мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,2мкм питома поверхня: 0,83м2/г Приклад 19 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0125мг Моногідрат лактози*): 9,9875мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 21,6мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм питома поверхня: 0,59м2/г Приклад 20 Моногідрат тіотропійброміду: 0,0125мг Моногідрат лактози*): 9,9875мг Поліетиленові капсули: 100,0мг Всього: 105,5мг *) Допоміжна речовина характеризується наступними параметрами: середній розмір частинок: 16,0мкм розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,0мкм питома поверхня: 0,79м2/г 20