Фармацевтична комбінація, що містить дулоксетин та агоніст b3-адренорецептора, та її застосування для лікування порушень функції сечового міхура

1. Комбінація, яка містить (а) фармацевтично ефективну кількість інгібітора зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину – N-метил3-(нафталенілокси)-3-(2-тієніл)пропанаміну (дулоксетин) і/або його фармацевтично прийнятної солі, та (б) фармацевтично ефективну кількість агоніста(-ів) β3-адренорецептора – (-)-етил-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетату і/або (-)-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтової кислоти, і/або їх фармакологічно прийнятної солі і/або їх енантіомеру. 2. Комбінація за п. 1, у якій компонентом (а) є дулоксетин, що представлений в його або рацемічній, або (+)-енантіомерній формі, а компонент (б) являє собою (-)-етил-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетат і/або (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтову кислоту і/або їх фармакологічно прийнятну сіль. 2 (19) 1 3 81931 Даний винахід стосується нової комбінації діючих речовин для лікування порушень функції сечового міхура, насамперед для лікування нетримання сечі змішаної форми. Відповідно до винаходу в ньому пропонується фармацевтична комбінація діючих речовин, що містить щонайменше один агоніст β3-адренорецептора та щонайменше один інгібітор зворотного захоплення серотоніну і/або норепінефрину. Інциденція (частота нових випадків захворювання) нетримання сечі, що пов'язана з віковими змінами організму, постійно збільшується. Однак люди, які страждають подібним розладом здебільшого все ще не одержують необхідного лікування або таке лікування проводиться неадекватно цій недузі. Поряд з ускладненнями або захворюваннями, що обумовлені зазначеним розладом, такими як хронічна інфекція сечовивідних шляхі в, для людей, що страждають нетриманням сечі, це пов'язано ще й з високим навантаженням на психіку. За приблизними оцінками приблизно 100 мільйонів осіб старшого віку страждають нетриманням сечі. Нижня частина сечовидільної системи включає сечовий міхур, сечовипускальний канал (уретр у), відповідні м'язи та лігаменти (зв'язки) опорного апарата. Функція сечового міхура полягає в накопиченні сечі та випорожненні для її виведення з організму. Для виконання функції з накопичення сечі важливу роль відіграють не тільки релаксація мускулатури сечового міхура, але й шийка сечового міхура, гладка мускулатура уретри, а також поперечносмугаста мускулатура уретри та дна таза, що є свого роду запірними механізмами. При випорожненні сечового міхура (сечовипусканні) його м'язи скорочуються, тоді як мускулатура уретри та дна таза розслаблюються, відповідно сфінктер сечового міхура відкривається. Всі ці процеси вимагають складного регулювання, яке здійснює парасимпатична, симпатична та соматична нервова система. Порушення функції сечового міхура являють собою гетерогенну групу розладів, що розрізняються за їх етіологією, діагностикою й терапією. У стандартних рекомендаціях ICS (International Continence Society, Міжнародне товариство з вивчення проблем сечовипускання) нетримання сечі кваліфікується як мимовільне сечовипускання, що визначається як об'єктивний фактор та являє собою соціальну та гігієнічну проблему. Як правило, нетримання сечі відбувається тільки в тому випадку, коли у фазі накопичення довільно зростає тиск у сечовому міхурі. Подібне може мати 4 місце внаслідок неінгібованих скорочень мускулатури сечового міхура (імперативне нетримання) або неефективності запірного механізму уретри (нетримання при напруженні). Відповідно до визначення ICS мова йде про гіперактивність сечового міхура (ГАС М) при такому, що не піддається пригніченню імперативному позиві до сечовипускання, який пов'язаний або не пов'язаний з імперативним нетриманням, звичайно з підвищеною частотою мікції та нічним нетриманням. З патофізіологічної точки зору в основі цього захворювання можуть лежати мимовільні скорочення у фазі наповнення, що обумовлені нейрогенними, відповідно не нейрогенними (ідіопатичними) причинами. Імперативне нетримання характеризується непереборним імперативним позивом до сечовипускання й мимовільним виділення сечі. Нетримання при напруженні характеризується мимовільним виділенням сечі, що відбувається, як правило, при зростанні внутрішньочеревного тиску. Подібне може мати місце, наприклад, при піднятті ваги, кашлі, чи ханні, бігу та при одночасній відсутності активності мускулатури сечового міхура. Виділення сечі відбувається внаслідок нестійкого сполучення недостатності сфінктера й дна таза, з одного боку, та вродженого дефекту опорного апарата, з іншого боку. У результаті тиск, що утримує уретр у в закритому положенні, знижується настільки, що це приводить до нетримання. Нетримання при напруженні часто виникає в жінок, насамперед після пологів. У чоловіків ця форма нетримання сечі спостерігається переважно лише після видалення передміхурової залози або після іншого хірургічного втр учання в області малого таза. У страждаючих так називаною змішаною формою нетримання сечі спостерігаються як симптоми нетримання при напруженні, так і симптоми імперативного нетримання. Зазначеною формою нетримання сечі також у першу чергу страждають жінки. Для терапії різних форм порушень функції сечового міхура, насамперед нетримання при напруженні, імперативного нетримання, змішаної форми нетримання або гіперактивності сечового міхура, існують різні методи лікування. Так, наприклад, для терапії імперативного нетримання ВОЗ рекомендує лікування антихолінергічними засобами (антимускариновими засобами). Однак їх застосування обмежується невисокою ефективністю та насамперед ефектами що викликаються або побічними ефектами, такими як сухість у роті, порушення акомодації, запори, 5 81931 6 впливи на центральну нервову систему Можливості терапії гіперактивності сечового (запаморочення, втома, сплутаність (свідомості)). міхура також сильно обмежені. До нечисленних Для лікування нетримання при напруженні форм, що використовуються у терапевтичній існують насамперед консервативні та хірургічні практиці, й у цих випадках відносяться методи. Що стосується медикаментозної терапії, медикаменти, що містять як активну речовину яка звичайно застосовується для цих цілей, то антимукаринові засоби. дотепер суттєви х успіхів з її допомогою досягти не Незважаючи на багатообіцяючі підходи й вдалося. Агоністи α-рецепторів, такі як успіхи в лікуванні різних форм нетримання сечі, псевдоефедрин і фенілпропаноламін, при що характеризуються складністю й лікуванні не занадто частого нетримання при різноманітністю, залишається актуальною напруженні проявляють вкрай невисоку необхідність розробки ефективної та прийнятної у ефективність. Недолік зазначених агоністів всіх відношеннях терапії цієї недуги. З полягає в тому, що вони не мають вибірковості врахуванням вищевикладеного завдання даного щодо мускулатури уретри та викликають у винаходу полягає в тому, щоб внести важливий багатьох випадках побічні ефекти, такі як вклад у розробку такої терапії нетримання сечі в гіпертонія, тахікардія, аритмія, порушення сну, принципі й різних, зазначених вище формах її головні болі та тремор. прояву зокрема. У цих цілях пропонується Терапія змішаної форми нетримання, у фармацевтична композиція, яка, як відношенні якої висловлюються неоднозначні передбачалося при створенні винаходу, успішно думки, включає комбінації інвазивних методів поєднує в собі як переваги інгібіторів зворотного лікування нетримання при напруженні та захоплення серотоніну і/або норепінефрину, так і медикаментозних методів лікування імперативного переваги агоністів β3-адренорецепторів, що нетримання. дозволяє застосовувати її для лікування основного Із середини 1995-х і до теперішнього часу захворювання. з'являється інформація, що містить оптимістичні Згідно з даним винаходом пропонується нова прогнози щодо використання в терапії нетримання фармацевтична композиція, що містить як активні сечі також агоністів β3-адренорецепторів, що компоненти (а) щонайменше один інгібітор мають вибіркову дію [ЕР 0958835]. Оскільки зворотного захоплення серотоніну і/або стимуляція β3-адренорецепторів для релаксації норепінефрину в фармацевтично ефективній мускулатури сечового міхура відіграє винятково кількості та (б) агоніст β3-адренорецептора в важливу роль, застосування селективних β3фармацевтично ефективній кількості. адренорецепторів повинно, як припускають, а) Активні компоненти сприяти зменшенню, відповідно запобіганню При описі кращого варіанта здійснення мимовільних скорочень мускулатури сечового винаходу надалі необхідно з міркувань ясності та міхура у фазі накопичення сечі в пацієнтів з чіткості визначень використовувати відповідну імперативним нетриманням. Досліди з агоністами термінологію. Така термінологія повинна β3-адренорецепторів дозволяють сподіватися на розкривати сутність представленого варіанта високу ефективність і гарну сумісність при їх здійснення винаходу, так само як і включати всі практичному застосуванні в майбутньому. При технологічні еквіваленти, дія яких аналогічним цьому передбачається, що їх дія буде обмежена чином та в аналогічних цілях спрямована на тільки фазою наповнення сечового міхура та його досягнення аналогічного результату. У тому безперешкодного випорожнення без утворення випадку, коли в описі розкривається або залишкової сечі. заявляється будь-яка фармацевтично активна У цей час клінічні випробування з метою сполука, мається на увазі, що під цим маються на виявити ефективність лікування нетримання при увазі й всі утворені in vivo активні метаболіти, а напруженні проходять речовини, які вибірково також всі енантіомери, діастереомери або інгібують зворотне захоплення серотоніну і/або таутомери, якщо зазначена сполука може бути норепінефрину з передачею сигналів із представлена в її енантіомерній, діастереомерній синаптичної щілини в нервові клітки. Такі речовини або таутомерній формі. Кращий при цьому, як називають селективними інгібіторами зворотного очевидно, фармакологічно найбільш ефективний захоплення серотоніну, відповідно норепінефрину, та такий, що не визиває побічних дій ізомер. Крім і вони сприяють продовженню та посиленню дії названих, маються на увазі також фармакологічно серотоніну (5-НТ, 5-гідрокситриптамін) і/або прийнятні солі зазначеної сполуки, так само як і норадреналіну (НА). За допомогою комплексного інших подібних сполук. Як приклад механізму дії селективні інгібітори зворотного фармацевтично прийнятних солей кожної із захоплення серотоніну, відповідно норепінефрину сполук, що є об'єктом даного винаходу, але такий, можуть стимулювати активність N. pudendum, що не обмежує його обсяг, можна назвати солі, які сприяти скороченням поперечносмугастого одержані з фармацевтично прийнятних кислот або сфінктера та таким чином забезпечувати основ, включаючи органічні та неорганічні кислоти утримання сечі. Завдяки клінічним дослідженням і основи. Якщо бажана для застосування сполука є III фази вдалося тим часом вперше показати основною, то солі можна одержувати з можливість дійової медикаментозної терапії фармацевтично прийнятних кислот. При виборі нетримання з використанням при цьому найбільш бажаної солі, відповідно для з'ясування, селективних інгібіторів зворотного захоплення чи застосовується сіль або нейтральна сполука, серотоніну і/або норепінефрину. варто враховувати серед іншого такі фактори, як біодоступність, технологічність, здатність до 7 81931 8 перереробки та стійкість при зберіганні. До придатних для застосування фармацевтично прийнятних кислот відносяться оцтова, бензолсульфонова (бензилатна), бензойна, nбромфенілсульфонова, камфорсульфонова, вугільна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромистоводнева, хлористоводнева, йодистоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова (мезилатна), муцинова, азотна, щавлева, памова, пантотенова, фосфорна, бурштинова, сірчана, винна, n-толуолсульфонова Дулоксетин краще застосовують у вигляді кислота та інші. Як приклад фармацевтично гідрохлориду та у формі (+)-енантіомера. прийнятних солей можна назвати, але не Кожна із зазначених як інгібітори зворотного обмежуючись тільки ними, ацетат, бензоат, захоплення серотоніну, відповідно норепінефрину гідроксибутират, бісуль фат, бісульфіт, бромід, сполук показана для застосування при нетриманні бутан-1,4-діоат, капроат, хлорангідрид, сечі, включаючи її вищезгадані форми: хлорбензоат, цитрат, дигідрофосфат, нетримання при напруженні, імперативне динітробензоат, фумарат, гліколят, гептаноат, нетримання, змішана форма нетримання та гексин-1,6-діоат, гідроксибензоат, йодид, лактат, гіперактивність сечового міхура. малеат, малонат, манделат, метафосфат, Другий із компонентів, що входить до складу метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, пропонованої фармацевтичної композиції являє моногідрофосфат, нафталін-1-сульфонат, собою один або декілька агоністів β3нафталін-2-сульфонат, оксалат, фенілбутират, адренорецепторів. Цей компонент краще вибирати фенілпропіонат, фосфат, фталат, фенілацетат, з наступної групи: пропансульфонат, пропіолат, пропіонат, пірофосфат, піросульфат, себакат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфіт, сульфонат, тартрат, ксилол сульфонат та інші. При необхідності більш докладних пояснень відносно синтезу сполук, наведених у рівні техніки, та їх дозування даються посилання на зазначений у відповідній частині опису рівень техніки. Нижче як приклади інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і/або норепінефрину представлені наступні сполуки, які, однак, не обмежують обсяг винаходу: тандамін, пірандамін, Більш докладно наведена формула циклазиндол, флупароксан, лорталамін, розкривається в заявці [WO 00/02846], при цьому талсупрам, талопрам, приндамін, номіфенсин, 1) X означає Вr, Υ означає Н, R означає ОН, а вілоксазин, томоксетин, дулоксетин, венлафаксин, сама сполука являє собою 2-[2-бром-4-[2-[[(1S,2R)мілнаципран, ребоксетин, сибутрамін, гiдрохлорид 2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1сибутраміну, (R-) або (S-)-дидесметилсибутрамін, метилетил]аміно]етил]феноксі]оцтову кислоту, необов'язково у вигляді солі, (R-) або (S-)2) X означає СІ, Υ означає Н, R означає ОН, а десметилсибутрамін, необов'язково у вигляді солі. сама сполука являє собою 2-[2-хлор-4-[2-[[(1S,2R)Крім того, можуть застосовуватися також 2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1десипрамін, мапротилін, номіфенсин, циталопрам, метилетил]аміно]етил]феноксі]оцтову кислоту, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін 3) X та Υ мають ідентичні значення та та тразодон. означають СІ, R означає ОН, а сама сполука являє В особливо кращих варіантах здійснення собою 2-[2,5-дихлор-4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4винаходу селективний інгібітор зворотного гідроксифеніл)-1захоплення серотоніну і/або норепінефрину метилетил]аміно]етил]феноксі]оцтову кислоту, дулоксетин [N-метил-3-(1-нафталінілокси)-3-(24) X та Υ мають ідентичні значення та тієніл)пропанамін] та його фармацевтично означають Н, R означає ОН, а сама сполука являє прийнятні солі представлені або в енантіомерній собою 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4(насамперед (+)-енантіомерній), або рацемічній гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2,5формі та у найбільш кращих випадках в (+)-формі. диметилфеноксі]оцтову кислоту, Дулоксетин [(+)-N-метил-3-(1-нафталінілокси)5) X означає ОН, Υ означає Н, R означає ОН, а 3-(2-тієніл)пропанамін] [описаний у патентах US сама сполука являє собою 2-[2-гiдpoкcи-4-[24956388 та US 5023269]. Відповідно до [патенту [[(1S,2R)-2-гiдpoкcи-2-(4-гiдpoкcифeнiл)-1US 5744474] ця сполука може застосовуватися метилетил]аміно]етил]феноксі]оцтову кислоту, для лікування нетримання сечі. 6) X означає СІ, Υ означає Н, R означає OEt, а Дулоксетин може бути представлений сама сполука являє собою етил-2-[2-хлор-4-[2наступною формулою І [[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]феноксі]ацетат, 7) X означає СІ, Υ означає СІ, R означає OEt, а сама сполука являє собою eтил-2-[2,5-диxлop-4-[2 9 81931 10 [[(1S,2R)-2-гiдpoкcи-2-(4-riдpoкcифeнiл)-1метилетил]аміно]етил]феноксі] ацетат, 8) X означає Me, Υ означає Me, R означає OEt, а сама сполука являє собою (-)-етил-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетат, Більш докладні дані про цю сполуку, яка 9) X означає Me, Υ означає Me, R означає ОН, відома також як L755507, представлені в [Journ. а сама сполука являє собою (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2Med. Chem. 44, 2001, с.1456]. гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-115) метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтову кислоту, 10) Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Journ. Med. Chem. 44, 2001, с.1456]. 11) Динатрій-([R,R]-5-2-[[2-(3-хлорфеніл)-2гідроксіетил]аміно]пропіл)-1,3-бензодіоксол-2,2дикарбоксилат. Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Journ. Med. Chem. 44, 2001, с. 1456, та в Journal of Urology 165, 2001, с.240]. 12) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як CGP 12177A, наведені в [Journal of Urology 165, 2001, 240 та в Journ. Med. Chem. 44, 2001, с.1456]. 13) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як SB 226552, представлені в [Journ. Med. Chem. 44, 2001, с.1456]. 14) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як L770664, представлені в [Journ. Med. Chem. 44, 2001, с.1456]. 16) Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Journ. Med. Chem. 44, 2001, 1456 та в Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 2001, с.2045]. 17) 1) Аr означає 4-OHPh-O-, R 1 означає октил, R2 означає Η, 2) Аr означає 4-ОН,3метилсульфоніламідофеніл-О-, R1 означає 2,5дифторбензил, R2 означає Н, 3) Аr означає 4-ОН,3метилсульфоніламідофеніл, R1 означає 2,5дифторбензил, R2 означає Η Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2000, с.3123]. 18) Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11,2001, с.981]. 19) 11 81931 2-[2-хлор-4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)-1метилетил]аміно)етил)феноксі]оцтова кислота Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Med. Chem. 46, 2003, 105]. 20) n означає 0 або 1. Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Bioor. Med. Chem. Lett. 10, 2000, с.1971]. 21) Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Віоог. Med. Chem. Lett. 10, 2001, с.757]. 22) n означає 0 або 1. Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Віоог. Med. Chem. Lett. 10, 2000, с.1971]. 23) 12 Більш докладні дані про цю сполуку наведені в [Bioor, Med. Chem. Lett. 10, 2000, с.1531]. 25) EK175 Гідрохлорид етилового ефіру [R-(R*,S*)]-[[S[[2-(3-хлорофеніл)-2-гідроксіетил]аміно]-6,7,8,9тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл]оксі]оцтової кислоти. 26) GS-332 Мононатрієва сіль [1S-[1α,3R(S*)]]-3-[3-[[2-(3хлорофеніл)-2гідроксіетил]аміно]циклогексил]феноксі]оцтової кислоти. 27) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як N-5984, представлені в літературі. 28) 2-(3-{[2-(3-хлорофеніл)-2Кгідроксилетиламіно]етиламіно}феніл)фуран-3карбонова кислота. Більш докладні дані про цю сполуку представлені в літературі. 29) 2-(3-{[2-(3-хлорофеніл)-2Rгідроксилетиламіно]етиламіно}феніл)тіофен-3карбонова кислота. Більш докладні дані про цю сполуку представлені в літературі. 30) Більш докладні дані про цю сполуку представлені в [Віоог. Med. Chem. Lett. 10, 2000, с.1971]. 24) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як [SB-418790], представлені в літературі. 31) 13 81931 14 Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як [СР-331684], представлені в літературі. 32) Більш докладні дані про цю сполуку, яка відома також як [SB-251023], представлені в літературі 33) Більш докладні дані про цю сполуку: (R)-2-(2амінотіазол-4-іл)-4'-[2-[2-(гідрокси-2фенілетил)аміно]етил]ацетамід, представлені в літературі [заявка WO 03/037881]. Відповідно до винаходу в його обсяг включені також енантіомери та діастереомери зазначених сполук, за певних умов таутомери, метаболіти або фармакологічно активні солі всіх ци х сполук. Кращими є агоністи β3-адренорецептора катехінамінного типу. Найбільш кращі (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетат, моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетату, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтова кислота або їх інші фармакологічно прийнятні солі. До особливо цікавих представників агоністів β3-адренорецепторів відносяться (-)-етил-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетат та (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метил етил]аміно}етил)-2,5-диметилфенілокса]оцтова кислота, енантіомери, їх інші діастереомери та фармакологічно прийнятні солі. Ці сполуки описані [в заявках WO 00/02846 та WO 2003/024916]. Дві названі останніми сполуки можна представити наступною формулою II, що у випадку виникнення будь-яких протиріч відносно вищевказаних назв, слід розглядати як пріоритетну: У цій формулі, якщо R означає OEt, сполука являє собою (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2(4-гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетат, краще моногідрат, а при R, що означає ОН, сполука являє собою (-)-2-[4-(2{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтову кислоту. Особливо кращі комбінації включають комбінацію, що складається з (а) дулоксетину або в його енантіомерній, або рацемічній формі або його фармацевтично прийнятних солей або ж його будь-яких активних метаболітів та (б) щонайменше однієї з наступних сполук: (-)-етил-2[4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетату, моногідрохлориду (-)етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетату, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]оцтової кислоти або їх будьяких інших фармакологічно прийнятних солей або ж їх будь-яких активних метаболітів. б) Дозування Для визначення оптимальної дози обох діючих речовин, що призначається при нетриманні сечі, необхідно враховува ти різні загальні фактори, такі, наприклад, як вік та вага пацієнта, природа захворювання та його стадія, а також потенційна ефективність сполуки. Все це є прерогативою спеціаліста, який при визначенні оптимальної дози може скористатися літературою про компоненти, що застосовуються. Зазначене нижче дозування передбачається призначати після складання відповідної рецептури. Це дозування включає чисельні величини, що виражені цілими або дробовими числами та які знаходяться в зазначеному діапазоні. Пропоноване дозування призначене для дорослої людини. Для дітей воно може бути нижчим. Краща для введення людині добова доза інгібітору зворотного захоплення серотоніну і/або норепінефрину становить від 0,001мг до 5г, бажано вона становить від 0,001 до 250мг та найкраще від 0,1 до 200мг. У деяких випадках для досягнення необхідного ефекту достатньою може виявитися введення діючих речовин у меншій кількості, тоді як в інших випадках може знадобитися їх введення в більшій сумарній кількості. 15 81931 16 Залежно від схеми лікування добова доза внутрішньом'язової ін'єкції), для місцевого, може бути розрахована на одноразовий прийом перорального, інтраназального, або ж її можна приймати декількома порціями. У внутрішньовагінального, трансдермального, відповідності зі схемою лікування часовий ректального застосування, для інгаляції дихальних інтервал між окремими прийомами може бути шляхів або інгаляції через ніс, особливо краще збільшений і становити більше ніж один день. пероральне введення. Серед форм, що вводяться При виборі дозування першого компонента, перорально кращі препарати, що стійкі до дії тобто інгібітору зворотного захоплення серотоніну шлункового соку. Кращими тому є стійкі до дії і/або норепінефрину, слід ви ходити з того, якою шлункового соку капсули або таблетки, на які мірою вдасться полегшити хворобливий стан можна, наприклад, наносити покриття, що стійке пацієнта. до дії шлункового соку. Особливу увагу слід При виборі як діюча речовина дулоксетину привертати на те, що інгібітор зворотного бажано, щоб добова доза містила його в кількості захоплення серотоніну і/або норепінефрину від порядку 0,1 до порядку 500мг. Більш краще, повинен входити до складу лікарської форми, що якщо кожна доза цього компонента становить від має стійкість до дії шлункового соку. Необхідну порядку 0,5 до порядку 160мг. Таке дозування інформацію про препарати, що стійкі до дії дозволяє вводити половину повної добової дози шлункового соку спеціаліст може знайти в рівні або вводити її цілком, за один або декілька техніки. прийомів. Передбачається також можливість Нижче представлені можливості вибору різних вводити відповідну дозу більше одного або двох препаратів, та спеціаліст на свій погляд може разів на день (наприклад 3, 4, 5 або 6 разів на вибрати із цього набору необхідний препарат. день). Для перорального введення, що передбачено Середня добова доза іншого інгібітору терапією, пропоновану у винаході композицію зворотного захоплення норепінефрину для можна поєднувати з одним або декількома носіями дорослої людини зазначена нижче. При цьому та застосовувати у формі призначених для дозування включає чисельні величини, що прийому всередину таблеток, букальних таблеток, виражені цілими або дробовими числами та які сублінгвальних таблеток, таблеток із цукровим знаходяться в зазначеному діапазоні. Дозування покриттям, порошків, пудри, пастилок, драже, для дітей може бути нижчим. гранул, капсул, еліксирів, суспензій, розчинів, Середня добова доза компонента сиропів, облаток, жувальної гумки, харчових (мг/день/пацієнт): тандамін 7,5-3750, пірандамін продуктів і т.п. 7,5-3750, циклазиндол 5-500, флупароксан 75-750, Порошки можна одержувати, наприклад, лорталамін 1-200, талсупрам 1-3750, талопрам 1шляхом подрібнювання активної речовини до 3750, приндамін 1-3750, номіфенсин 1-80, утворення частинок відповідної крупності. вілоксазин 1-3750, томоксетин 1-200, венлафаксин Порошки, що розбавляються, можна 2-200, мілнаципран 7,5-75. одержувати шляхом тонкого подрібнювання Як очевидно, дозування та режим введення порошкоподібної діючої речовини разом з другого компонента (тобто одне, два, три або нетоксичним носієм, таким, наприклад, як лактоза, більше введеннь на день) залежать від тих же та наступного виділення у вигляді необхідного факторів, які названі вище при виборі дозування порошку. Крім названого носія в цій якості можуть першого компонента. використовува тися інші вуглеводи, такі як Середня добова доза другого компонента крохмаль або маніт. При необхідності ці порошки (агоніста β3-адренорецептора) для дорослої можуть містити смакові домішки, консерванти, людини становить від порядку 10 до порядку диспергатори, барвники та інші допоміжні 750мг, краще від 5 до 120мг, більш краще від 10 фармакологічні речовини (ексципієнти). до 100мг, причому цю дозу можна призначати для Капсули можна виготовляти з використанням одноразового або багаторазового введення. Дане як вихідний матеріал порошку зазначеного вище дозування включає чисельні величини, що типу або інших порошків, які після їх одержання виражені цілими або дробовими числами та які розфасовують у відповідні капсули, краще знаходяться в зазначеному діапазоні. желатинові капсули, які після цього запаюють. У Для дітей обидва компоненти можна капсули можна поміщати також відомі з рівня призначати в більш низькому дозуванні. техніки змащувальні речовини або ж в) Форма застосування використовува ти їх для герметичного з'єднання Пропоновані у винаході композиції доцільно обох половинок капсул. Ефективність капсули при вводити в складі відповідного фармацевтичного пероральному застосуванні можна підвищити за препарату, що містить активні компоненти в рахунок додавання речовин, що сприяють розпаду сполученні із придатним для таких цілей носієм. та розчинності, таких, наприклад, як Подібні фармацевтичні препарати можна карбоксиметилцелюлоза, кальцієва сіль виготовляти за допомогою загальновідомих у карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлоза техніці методів з використанням також відомих з низьким ступенем заміщення, карбонат кальцію, носіїв. При необхідності спеціаліст може карбонат натрію й інші речовини. Інкапсульована скористатися відомою спеціальною літературою. діюча речовина може бути представлена не тільки Пропоновані у винаході композиції можуть у твердому вигляді, але й у суспендованому призначатися для парентерального введення вигляді, наприклад суспендованому у рослинному (наприклад для внутрішньовенної, маслі, поліетиленгліколі або гліцерині, з інтраперитонеальної, підшкірної або додаванням поверхнево-активних речовин. 17 81931 18 Таблетки можна виготовляти пресуванням цетилатний та стеаратний тальк, металеві мила порошкоподібної суміші інгредієнтів і наступною тего, глюкоза та тілоза. Найбільш придатним для переробкою з утворенням, наприклад, гранул. таблетування ексципієнтом є ексципієнт К (М25), Таблетки можуть містити різні допоміжні речовини, що задовольняє також вимогам наступних такі, наприклад, як крохмаль, лактоза, сахароза, фармакопеи: DAB, Ph, Eur, BP, JP тa NF. глюкоза (наприклад для вагінальних таблеток), Інші, придатні для використання допоміжні хлорид натрію, сечовина для таблеток, речовини, зазначені в прикладах, разом з тим призначених для розчинення та ін'єкції, амілоза, можуть використовуватися також допоміжні різні види целюлози із числа зазначених вище й речовини, відомі з рівня техніки. інші ексципієнти. Таблетки можна виготовляти, наприклад, Як вологозатримувальні агенти можуть безпосереднім пресуванням інгредієнтів. використовува тися, наприклад, гліцерин або Так само можливе одержання й інших крохмаль. призначених для перорального застосування Як розпушувачі можуть використовуватися, препаратів, таких як розчини, сиропи, еліксири й наприклад, крохмаль, альгінова кислота, альгінат інші. При необхідності сполуку, що кальцію, пектинова кислота, подрібнений у використовується можна інкапсулювати у порошок агар-агар, формальдегідний желатин, мікрокапсули. карбонат кальцію, бікарбонат натрію, пероксид При парентеральному введенні сполуку, що магнію, амілоза й інші. використовується, можна розчиняти у відповідній Як агенти, що перешкоджають розпушенню, рідині та вводити шляхом ін'єкції підшкірно, або інгібітори розчинення можуть розглядатися внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Як серед інших тростинний цукор, стеарин, твердий розчинники прийнятні, наприклад, вода або парафін (краще з інтервалом температур масляні середовища. плавлення 50-52°С), какаова олія та гідровані Для виготовлення супозиторіїв сполуку, що жири. використовується, можна відповідним чином Як інші прискорювачі розпаду можуть переробляти разом з легкоплавкими та використовува тися кукурудзяний крохмаль, водорозчинними або водонерозчинними картопляний крохмаль, альгінова кислота й т.п. матеріалами, такими як поліетиленгликоль, Як прискорювачі всмоктування придатні серед какаова олія, вищі складні ефіри (наприклад інших четвертинні сполуки амонію, лаурилсульфат міристил, пальмітат) або їх суміші. натрію та сапонін. Вищезгадані допоміжні речовини представлені Як агенти, що сприяють рівномірному лише як приклади, і спеціаліст при необхідності розподілу зв'язуючих, можуть використовуватися, може використовувати інші ексципієнти. наприклад, прості ефіри, а як агенти, що надають Ряд інших матеріалів може служити як гідрофільні властивості, відповідно прискорювачі покриття або ж їх можна використовувати будьрозпаду прийнятні цетиловий спирт, яким іншим способом для модифікації фізичної гліцерилмоностеарат, крохмаль, кукурудзяний форми твердої лікарської форми з уніфікованим крохмаль, лактоза, змочувальні речовини дозуванням. Так, наприклад, на таблетки, капсули (наприклад аерозоль ОТ, продукти із серії або пігулки можна наносити покриття з желатину, плуроніків, твінів), трагант, гуміарабік, желатин та воску, шелаку, цукру й т.п. Як вже вказувалося інші. вище, кращими для перорального застосування є Як підсолоджувальні речовини можуть лікарські форми, що стійкі до дії шлункового соку. застосовуватися сахароза, фруктоза, лактоза або Кращі з урахуванням цього таблетки або капсули з аспартам, а як смакові домішки - м'ята перцева, покриттям, що стійке до дії шлункового соку. У вінтергринове масло, вишневий ароматизатор і випадку сиропу або еліксиру ці лікарські форми ряд інших. можуть містити сахарозу або фруктозу як Крім зазначених до складу таблеток можуть підсолоджувальна речовина, метилі входити в принципі й інші допоміжні речовини із пропілпарабен - як консервант, барвник і смакову числа наступних: аеросил, аерозоль ОТ, добавку, таку як вишневий або апельсиновий етилцелюлоза, смола амберліт, ХЕ-88, Amijel, ароматизатор. амістерол, амілоза, мікрокристалічна целюлоза Застосування названих допоміжних речовин авіцел, бентоніт, сульфат кальцію, карбовакс 4000 не обмежується при цьому лікарськими формами, та 6000, карагінан, касторвакс, целюлоза, у зв'язку з якими про них йшла мова, вони можуть мікрокристалічна целюлоза, кросповідон, використовува тися також і для інших лікарських декстран, декстрин, дикальційфосфат, форм. фармацевтична основа таблеток, каолін, лактоза Очевидно, що кожен матеріал, що розпилювального сушіння (USP), лактосил, застосовується при одержанні лікарської форми з стеарат магнію, маніт, гранульований маніт (N.F.), уніфікованим дозуванням, повинен бути метилцелюлоза, нейтральне масло мігліол 812, фармацевтично прийнятним та практично сухе (порошкове) молоко, лактоза, nal-tab, Nepolнетоксичним у кількостях, що використовуються. Amylose, кристалічний сорбіт Pofizer, пласдон, Додатково активні компоненти можуть входити до поліетиленгліколі, полівінілацетофталат, складу препаратів з уповільненим вивільненням та полівінілпіролідон, прецирол, копитний жир до таких, що містять пристосування, у тому числі, великої рогатої худоби (гідрогенізований), основа але без обмеження ними, засновані на принципі таблеток, що плавиться, силікони, стабілін, Sta-rx осмотичного тиску, з метою забезпечити 1500, силоїд, основа таблеток Waldhof, Tablettol, необхідний профіль вивільнення (пролонгована 19 81931 20 дія). При цьому мова йде також про розраховані на Лікування зазначених захворювань або одноразовий прийом на день препаратів, що розладів полягає в тому, що ссавцю вводять містять кожний з активних компонентів. Подібні терапевтично ефективну кількість пропонованої у композиції та препарати повинні містити винаході композиції. Таким ссавцем у більшості щонайменше 0,1% активної сполуки. Процентний випадків є людина, однак подібному лікування вміст композицій у відповідній лікарській формі з можуть піддаватися сільськогосподарські тварини уніфікованим дозуванням може, як очевидно, (наприклад худоба) та свійські тварини (наприклад варіюватися й становити переважно від порядку собаки, кішки та коні). При використанні композиції 0,1 до порядку 100% загальної маси цієї форми. у ветеринарії її дозування може відрізнятися від Кількість активної сполуки в таких композиціях, що вищевказаного. призначені для терапевтичних цілей треба при Можна сподіватися, що нова композиція з її цьому вибирати таким чином, щоб забезпечити в мінімальною кількістю побічних дій дозволить них наявність ефективної дози. досягти швидкого поліпшення стану пацієнтів, які Пропоновану у винаході композицію, що страждають зазначеними захворюваннями та містить два зазначених активних компоненти, розладами. можна вводити в організм в отриманій фізичній д) Приклади формі або ж відповідно до вищеописаного Нижче винахід більш докладно дозування та з використанням вищеописаних проілюстрований на прикладах, які не обмежують розчинників. Дозування кожного з активних його обсяг. компонентів можна визначати роздільно та До особливо кращих комбінацій відносяться застосовувати їх у вигляді єдиної, комбінованої дулоксетин та (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2дози або роздільно, їх можна вводити одночасно гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метил етил] аміно} або в різні моменти часу, за умови, що обидва етил)-2,5- диметилфенілоксі] ацетат, активних компоненти виявлять свою дію в дулоксетин та моногідрохлорид (-)-етил-2-[4організмі пацієнта протягом 24 годин. Краще, щоб (2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метил сукупна дія обох компонентів перевищувала за етил]аміно}етил)-2,5-диметилфенілоксі]ацетату, ефективністю дію кожного з них окремо. Під дулоксетин та (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гiдpoкcи-2одночасним спільним або одночасним роздільним (4-гiдpoкcифeнiл)-1-метилетил]аміно}етил)-2,5застосуванням мається на увазі прийом пацієнтом диметилфенілоксі]оцтова кислота, одного лікарського засобу не пізніше ніж через 5 дулоксетин та моногідрохлорид (-)-2-[4-(2хвилин після прийому іншого лікарського засобу. З {[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1міркувань простоти використання кращі такі метилетил]аміно}етил)-2,5препарати, які дозволяють вводити обидві диметилфенілоксі]оцтової кислоти. лікарські речовини пацієнту через мінімальні З ура хуванням докладного опису винаходу та проміжки часу, більш краще, однак, одночасно. З посилань на кращі варіанти його здійснення врахуванням цього вибір моменту введення кожної очевидна можливість існування модифікацій та з лікарських речовин вже не відіграє істотної ролі. різновидів, що не виходять за рамки формули г) Показання до застосування винаходу. Пропонована у винаході лікарська композиція Приклад 1: Композиція, що містить переважно може застосовуватися, зокрема, для моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2лікування або профілактики кожного із зазначених гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1нижче захворювань окремо або в сполученні з метилетил]аміно}етил)-2,5будь-яким іншим захворюванням з названої групи, диметилфенілоксі]ацетату та дулоксетин: без обмеження тільки ними. Мова йде в першу філмтаблетка, 20мг/20мг чергу про нетримання сечі, насамперед Ядро: нетримання при напруженні, імперативне Компоненти мг/таблетка нетримання, змішану форму нетримання та моногідрохлорид (-)-етил-2-[4гіперактивність сечового міхура, нейрогенного або (2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4не нейрогенного генезису та інші форми цього гідроксифеніл)-1захворювання. метилетил]аміно}етил)-2,5Відповідно до винаходу при цьому дана група диметилфенілоксі]ацетату 21,820 включає як захворювання, причиною яких є дулоксетин у вигляді дисфункція або хвороба відповідного органа, так і гідрохлориду 22,460 захворювання, які обумовлені хворобою або лактози моногідрат 78,120 розладами центральної нервової системи. авіцел (РН 101) 45,000 Відповідно до цього в контексті даного кукурудзяний крохмаль 6,300 винаходу розглядається будь-яке лікування очищена вода (q.s.) порушення функції сечового міхура, насамперед натрійкрохмальгліколят 3,600 нетримання сечі в будь-якому його прояві. Тим стеарат магнію 1,800 самим ще одним об'єктом даного винаходу є високодисперсний діоксид застосування пропонованої в ньому композиції для кремнію 0,900 одержання медикаменту, що призначений для Роздільний шар: лікування або попередження функціональних Компоненти мг/таблетка розладів сечового міхура відповідно до гідроксипропілметилцелюлоза вищезгаданих показань. 2910 2,750 поліетиленгліколь 400 0,325 21 81931 22 діоксид титану 1,000 гідроксипропілметилцелюлоза 3,400 тальк 0,925 очищена вода (q.s.) очищена вода (q.s.) Стійке до дії шлункового соку покриття: Стійке до дії шлункового соку покриття: Компоненти мг/таблетка Компоненти мг/таблетка HPMCAS-LF 20,400 суретерік (полівінілацетофталат) 14,950 триетилцитрат 4,080 силіконова емульсія 0,050 тальк 2,120 очищена вода (q.s.) очищена вода (q.s.)* Загальна маса таблетки 200,000 Моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2Приклад 2: Композиція, що містить гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2метилетил]аміно}етил)-2,5гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1диметилфенілоксі]ацетату у формі пелет: метилетил]аміно}етил)-2,5Компоненти мг/таблетка диметилфенілоксі]ацетату та дулоксетин: моногідрохлорид (-)-етил-2-[4філмтаблетка, 80мг/60мг (2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4Ядро: гідроксифеніл)-1Компоненти мг/таблетка метилетил]аміно}етил)-2,5моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2диметилфенілоксі]ацетату 21,820 {[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4мікрокристалічна целюлоза, гідроксифеніл)-1пелети 60,000 метилетил]аміно}етил)-2,5гідроксипропілцелюлоза 0,800 диметилфенілоксі]ацетату 87,280 тальк 2,380 дулоксетин у вигляді очищена вода (q.s.) гідрохлориду 67,380 Плівкове покриття: лактози моногідрат 185,340 Компоненти мг/таблетка авіцел (РН 101) 125,000 гідроксипропілметилцелюлоза 4,250 гідроксипропілметилцелюлоза 10,000 очищена вода (q.s.) очищена вода (q.s.) Капсула: кросповідон 10,000 Компоненти мг/таблетка стеарат магнію 10,000 дулоксетин у формі пелет із високодисперсний діоксид стійким до дії шлункового соку кремнію 5,000 покриттям 200,000 Стійке до дії шлункового соку покриття: моногідрохлорид (-)-етил-2-[4Компоненти мг/таблетка (2-{[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4Eudragit L 30 D-55 (співполімер гідроксифеніл)-1метакрилової кислоти та метилетил]аміно}етил)-2,5етилакрилату) диметилфенілоксі]ацетату у 136,000* триетилцитрат 4,000 формі пелет із плівковим полісорбат 80 4,000 покриттям 89,250 гліцерилмоностеарат 1,200 твердожелатинова капсула очищена вода (q.s.) (розмір 0) 98,000 Загальна маса капсули 387,250 Примітка: Eudragit L 30 D-55 використовують у вигляді 30%-ої суспензії. Воду, що міститься в ній, видаляють у процесі напилювання. Загальна маса таблетки 550,000 Приклад 3: Композиція, що містить моногідрохлорид (-)-етил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1метилетил]аміно}етил)-2,5диметилфенілоксі]ацетату та дулоксетин: твердожелатинова капсула, що заповнена пелетами, 20мг/20мг Дулоксетин у формі пелет: Компоненти мг/таблетка дулоксетин у вигляді гідрохлориду 22,460 мікрокристалічна целюлоза, пелети 60,000 β-лактоза 80,040 гідроксипропілцелюлоза 1,500 кросповідон 6,000 очищена вода (q.s.) Роздільний шар: Компоненти мг/таблетка