Спосіб виготовлення капсул флуконазолу з покращеним вивільненням

1. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта, при якому водний розчин лактози і поверхнево-активної речовини наносять розпиленням на поверхню частинок флуконазолу, що являє собою [2,4-дифтор-(α),(α)-біс-(1Н-1,2,4тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирт]; частинки, оброблені вищеописаним способом змішують і гомогенізують із додатковими наповнювачами і допоміжними речовинами і потім поміщають у капсули. 2. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта за п. 1, при якому водний розчин, що містить 5-20 % лактози і 0,1-1 % поверхневоактивної речовини, з розрахунку по масі частинок флуконазолу, наносять розпиленням на поверхню зазначених частинок, що складають 30-85 % від маси вмісту капсул, і оброблені в такий спосіб частинки гомогенізують з 10-60 % наповнювача, 530 % дезінтегранта, 0,1-2,0 % змащуючої речовини, 0,1-2,0 % ковзаючої речовини, де маса кожного компонента приведена з розрахунку по масі препарату, і потім поміщають у капсули. 3. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредіє 2 (19) 1 3 82532 4 7. Спосіб за п. 6, при якому використовують неорганічний наповнювач, переважно гідрофосфат кальцію. 8. Спосіб за п. 7, при якому використовують органічний наповнювач, що являє собою або вуглевод, або похідну целюлози, переважно вуглевод з низькою молекулярною масою. 9. Спосіб за п. 8, де як вуглевод з низькою молекулярною масою використовують цукор або цукроспирт. 10. Спосіб за п. 9, де як цукор переважно використовують лактозу, глюкозу, фр уктозу чи сахарозу, найбільш переважно – лактозу. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як поверхнево-активну речовину переважно використовують аніонну поверхнево-активну речовину, найкраще – лаурилсульфат натрію. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як дезінтегрант переважно використовують крохмаль, найбільш переважно – попередньо желатинізований крохмаль. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як змащуючу речовину переважно використовують солі стеаринової кислоти з лужноземельними металами, гідрогенізовані рослинні олії чи парафіни. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як ковзаючу речовину використовують колоїдний діоксид кремнію. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 25 і 90 °С, і температуру розчину зазначених речовин під час його розпилювання підтримують між 25 і 90 °С. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 40 і 70 °С, і температуру розчину зазначених речовин під час розпилення підтримують між 40 і 70 °С. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 55 і 65 °С і температуру розчину зазначених речовин під час розпилювання підтримують між 55 і 65 °С. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому розпилювання розчину для покриття здійснюють в апараті для грануляції з псевдозрідженим шаром. 19. Спосіб за п. 18, при якому температуру потоку повітря, що підтримує псевдозріджений шар, підтримують між 25 і 80 °С, краще – між 40 і 70 °С, найкраще – між 55 і 65 °С. 20. Спосіб за п. 19, у якому гранули висушують в апараті з псевдозрідженим шаром доти, доки вологість зазначених гранул не зменшиться до 0,2-4 %, краще до 0,5 - 3 %, найкраще – до 1 - 2 %. Флуконазол є важливим представником широкого ряду тріазолових протигрибкових лікарських активних речовин, що головним чином застосовують перперорально. Хімічно флуконазол являє собою 2,4-дифтор(α),(α)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирт. Ця хімічна структура відповідає емпіричній формулі C13H12F 2N6O і молекулярній вазі 306,3г/моль. Флуконазол являє собою білу кристалічну речовину, малорозчинну у воді. Флуконазол використовують для лікування у формі таблеток чи капсул з дозами 50мг, 100мг, 150мг чи 200мг. Таблетки, що містять як активний інгредієнт флуконазол, продаються в Сполучених Штата х. На європейський ринок введені капсули флуконазолу. Як відомо з рівня техніки, лікарські препарати, які містять флуконазол, що продаються компанією-винахідником (Pfizer), включають наступні допоміжні речовини: Фармакокінетичні дослідження показали, що після перорального введення флуконазол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У печінці він метаболізується не істотно. Ефекту першого проходу не виникає. Абсолютна біодоступність флуконазола складає приблизно 90%. Максимум концентрації флуконазола в плазмі (cmax) зростає лінійно із введеною дозою (лінійна фармакокінетика). Концентрація в плазмі досягає максимуму через 1-2 години після введення. Завдяки вищезгаданим фармакокінетичним властивостям, флуконазол повинен швидко вивільнятися з лікарського препарату для того, щоб запобігти уповільненій абсорбції зазначеного активного інгредієнту як ефект фармацевтичної композиції. Однак, спеціалістам у даній області відомо, що виробництво лікарських препаратів з негайним вивільненням, що містять флуконазол, є непростим. [У міжнародній публікації WO 93/18757] розкрито готування препаратів флуконазола з негайним вивільненням, де зазначений препарат виробляють, готуючи таблетки, що містять ментол, і шляхом сублімації ментолу одержують таблетки з пористою структурою. Відповідно до публікації Хостетлера (Hostetler) і співавторів, використання гідроксипропіл-бетациклодекстрину як агента, що підсилює розчинність, що кращий для інших активних інгредієнтів, неможливо для виробництва композиції з флуконазолом [Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36(2), 477-80]. Капсули Diflucan® лактоза, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, діоксид кремнію, лаурилсульфат натрію. (Джерело: Rote Liste) Таблетки мікрокристалічна целюлоза, безводDiflucan® ний фосфат кальцію, повідон, кроскармелоза натрію, пігмент алюмінію FD4C Red No.40, стеарат магнію. (Джерело: Настільний довідник лікаря) 5 82532 Недостатня розчинність препаратів флуконазолу приводить до сильного відхилення значень максимальної концентрації в плазмі, що виникає під час вивчення біодоступності, що, у свою чергу, є причиною неузгодженості результатів вивчення. Наприклад, у дослідженні Мораеса (Moraes) і співавторів, відхилення величин максимальної концентрації в плазмі склало 27,5% [Ther. Drug Monit. 1999, 21(2), 200-207]. Отже, існує давно назріла необхідність у лікарських препаратах, що містять флуконазол і забезпечують швидке і стабільне розчинення його in vitro, а також швидке і стабільне всмоктування in vi vo. Подібні лікарські препарати характеризуються коротким тимчасовим інтервалом, протягом якого досягається максимальна концентрація в плазмі (tmax: час для досягнення максимальної концентрації в плазмі після введення), високим значенням максимуму концентрації в плазмі (сmах) і низькою міжвидовою розбіжністю двох ви щезгаданих фармакокінетичних перемінних. У стадії фармацевтичної розробки зазначені фармакокінетичні змінні величини можуть бути оцінені, виходячи зі ступеня розчинення активного інгредієнта. У першу чергу розробляються лікарські препарати, що володіють швидким і рівномірним ступенем розчинення in vitro. Переваги таких препаратів у порівнянні з препаратами, що мають помірковано повільну розчинність, наступні: - час, необхідний для всмоктування, невеликий, оскільки він регулюється переважно властивостями активного інгредієнта, - міжвидова розбіжність у часі, що необхідний для всмоктування, невелика, оскільки модулюючий ефект складу незначний, - можливість небажаного впливу активного інгредієнта при всмоктуванні невелика, оскільки часу, необхідного для повного всмоктування, мало. До подібних впливів відносяться, але не обмежують собою, зміни в перистальтиці внаслідок нудоти чи діареї, прийом медикаментів, що впливають на всмоктування ліків і поглинання їжі. При використанні визначених протоколів лікування і при деяких захворюваннях неповне всмоктування ліків можуть привести до невдачі в досягненні бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, при вагінальному кандидозі флуконазол вводиться однією дозою, тобто проковтується тільки одна доза ліків. Іншим важливим застосуванням є лікування грибкової інфекції нігтів (оніхомікоз), при якому ліки приймають раз у тиждень. Наші дослідження, що проводилися для розробки капсул з негайним вивільненням, показали що методи, відомі на сучасному рівні техніки, неефективні, коли ступінь розчинення таблеток, що містять флуконазол, повинна бути збільшена. Такі методи включають зменшення розміру часток активного інгредієнту [DE 23 55 204, HU 200 926], включення до складу детергентів [ЕР 462 067] чи використання спеціальних дезінтегрантів чи діоксиду кремнію [HU 196 710]. У задачу даного винаходу входило запропонувати капсули, що швидко і стабільно розчиняються і містять флуконазол, який представляє собою 6 [2,4-дифтор-(α),(α)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)бензиловий спирт], гранульований з речовиною, що забезпечує гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з поверхнево-активною речовиною, де зазначені гранули змішані з іншими можливими наповнювачами чи допоміжними речовинами. Наш винахід заснований на відкритті того факту, що гідрофільний поверхневий шар, сформований на поверхні часток флуконазолу гідрофобної природи, істотно збільшує ступінь розчинення зазначених гідрофобних часток флуконазолу. З одного боку, ви щевказаний гідрофільний шар на поверхні гідрофобних часток не дозволяє зазначеним часткам злипатися разом у середовищі розчинника, процес якого може приводити до зменшення змочування поверхні в ході процесу розчинення, і, в результаті, до зменшення ступеня розчинення. З іншого боку, згаданий гідрофільний шар полегшує гідратацію окремих часток, забезпечуючи швидке і стабільне змочування поверхні покритих гідрофільним шаром часток, а також їхнє швидке розчинення. Згідно даного винаходу, запропонований спосіб виробництва капсул, що містять флуконазол, де на згадані частки флуконазолу наносять шар речовини, що додає часткам гідрофільний характер, і, можливо, поверхнево-активну речовину й отримані в такий спосіб гранули, можливо, змішують з одним чи декількома наповнювачами чи з іншими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Автори винаходу винайшли, що вуглевод з низькою молекулярною масою є придатним гідрофільним агентом для забезпечення бажаного розчинення капсул, що містять флуконазол, при напилюванні цієї речовини на поверхню активного інгредієнта в кількості, щонайменше, 5мас.%, більш переважно в кількості 10 - 20мас.%, розрахованій від маси активного інгредієнту. Виго товлені в такий спосіб капсули демонструють більш швидке і стабільне розчинення in vitro і забезпечують швидке всмоктування і більш рівномірну концентрацію в плазмі крові у порівнянні з відомими в даній області препаратами. Капсули флуконазолу за даним винаходом містять гранули, що включають в себе флуконазол і отримані гранулюванням флуконазолу з 5 20мас.% агента, здатного забезпечити гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з 0,1 1мас.% поверхнево-активної речовини, виходячи з маси активного зазначеного інгредієнта, можливо, змішаних з 10 - 60мас.% наповнювача, 5 - 30мас.% дезінтегранта, 0,1 - 2мас.% змащуючої речовини і 0,1 - 2мас.% ковзаючої речовини, виходячи з маси вмісту капсул, при цьому вміст флуконазола в складі капсули складає 30 - 85мас.%, від маси складу капсул. Зазначені гранули, що включають у себе флуконазол і мають гідрофільний поверхневий шар, одержують напилюванням водяного розчину агента, здатного забезпечити гідрофільний характер на поверхні часток флуконазола, і наступним випарюванням води. 7 82532 Агенти, здатні забезпечити гідрофільний характер речовин, утворюють гідрофільний шар на частках при напилюванні їх на поверхню зазначених часток чи безпосередньо в розчині, у такий спосіб, полегшуючи змочування зазначених часток і збільшуючи ступінь їхнього розчинення. Ці агенти включають вуглеводи з низькою молекулярною масою, такі як цукроспирти чи цукри. Кращим цукроспиртом є маніт, чи сорбіт мальтит, а найкращим цукром є лактоза, глюкоза, фруктоза чи сахароза; краще використовувати лактозу. Лактоза краща, оскільки в її присутності не очікується ніяких проблем, пов'язаних зі стабільністю. Можливо, подальшого збільшення ступеня розчинення часток, що містять флуконазол, можна досягти з використанням поверхнево-активної речовини. Можна застосовувати поверхнево-активні речовини, звичайно використовувані в пероральних фармацевтичних препаратах, такі як неіоногенні поверхнево-активні речовини, що, серед інших, включають також складні ефіри поліетилену та жирних кислот чи прості ефіри, ефіри цукрів; аніонні поверхнево-активні речовини, що включають лаурилсульфат натрію чи діоктилсульфосукцінат натрію. Кількість поверхневоактивної речовини звичайно складає 0,1 - 1мас.%. Краще використовувати ла урилсуль фат натрію. В залежності від бажаної ефективності капсул, можуть використовуватися наповнювачі для полегшення готування капсул. Наповнювачі, використані в капсулах за даним винаходом , обрані з тих, що звичайно застосовуються у виробництві капсул. Ці агенти включають неорганічні речовини, такі як дигідрат гідрофосфату кальцію, й органічні речовини. У якості органічних наповнювачів використовуються вугле води, наприклад вуглеводи з низькою молекулярною масою, цукру, наприклад, фр уктоза, чи глюкоза, краще, лактоза; цукроспирти, наприклад, маніт, чи сорбіт мальтит; похідні целюлози: наприклад, мікрокристалічна целюлоза може використовуватися в кількості 10 - 60% від маси препарату. Композиція за даним винаходом може містити додаткові допоміжні агенти. Зазначені допоміжні агенти включають змащуючі речовини, що застосовують при автоматичному наповненні капсул. Роль згаданої змащуючої речовини полягає в зниженні тертя між частками препарату і трубками, що наповнюють. Згідно із даним винаходом, можуть використовуватися змащуючі речовини, відомі у виробництві капсул з рівня техніки. Такі змащуючі речовини включають стеаринову кислоту, гідрогенізовані рослинні олії, парафіни, солі стеаринової кислоти з лужноземельними металами, такі як стеарат магнію чи стеарат кальцію. Кількість змащуючої речовини складає близько 0,1 - 2,0мас.% від маси препарату. Краще використовувати стеарат магнію чи кальцію, найкраще - стеарат магнію. Оскільки вміст капсул спресовується в ході автоматичного процесу заповнення, капсули за даним винаходом можуть містити дезінтегрант для збільшення дисперсії вмісту капсули у водяному середовищі після введення. У композиції даного винаходу можна застосовувати дезінтегранти, що 8 використовуються у фармацевтиці, наприклад, крохмаль, похідні крохмалю, частково гідролізовані крохмаль чи похідні крохмалю, такі як натрійкарбоксиметилкрохмаль, похідні целюлози, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон. Краще використовувати крохмаль, більш переважно - частково гідролізований крохмаль з поперечними зв'язками. Звичайна кількість дезінтегранта складає 0,5 - 30мас.%, від маси композиції. Додаткові інгредієнти, що використовуються в композиції за даним винаходом, включають колоїдний діоксид кремнію. Колоїдний діоксид кремнію має різнобічний ефект. Діоксид кремнію застосовується для покращення властивості ковзання порошкової суміші і точності дозування. Зазначена сполука може скоротити час розкладання капсул завдяки своєму гідрофільному характеру і може прискорити розчинення активного інгредієнта. Колоїдний діоксид кремнію додається в процесі подрібнювання - перемішування в кількості 0,1 2мас.%, від маси композиції. У задачу даного винаходу також входило запропонувати спосіб виробництва утримуючи х флуконазол капсул, що володіють властивістю швидкого і стабільного розчинення, який відрізняється тим, що розчин, який містить агент, здатний забезпечити гідрофільні властивості поверхні, і, можливо, поверхнево-активною речовиною, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазолу, [2,4-дифтор-(α),(α)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)бензилового спирту], отримані в результаті частки змішують і гомогенізують з наповнювачами і допоміжними агентами і заповнюють ними капсули. Відповідно до кращого втілення даного винаходу, розчин, що містить 5 - 20мас.% речовини, здатного забезпечити поверхні властивість гідрофільності, і, можливо, 0,1 - 1мас.% поверхневоактивної речовини, з розрахунку на масу флуконазола, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазола, що складають 30 - 85% від маси лікарської композиції; отримані частки з покриттям змішують і гомогенізують з 10 - 60% наповнювача, 5 - 30% дезінтегранта, 0,1 - 2% змащуючої речовини і 0,1 - 2% ковзаючої речовини, де кількості наповнювача, дезінтегранта, змащуючої речовини і ковзаючої речовини приведені з розрахунку на бажану масу композиції; потім отриманою сумішшю заповнюють капсули. Поверхнево-активну речовину можна, за розсудом, наносити розпиленням на поверхню часток флуконазолу разом з агентом, здатним додавати поверхні гідрофільні властивості. Напилювання краще виконувати у псевдозжиженому шарі, оскільки цей метод передбачає швидке випарювання води. Відповідно до кращого втілення, напиляємий розчин містить 10 - 40мас.% речовини, здатної утворювати гідрофільну поверхню на поверхні зазначених гідрофобних часток активного інгредієнта і, можливо, 0,1 - 1мас.% поверхнево-активної речовини. У найбільш кращому втіленні, кількість речовини, здатної створювати гідрофільну поверхню, складає 15 - 25мас.%, тоді як кількість поверхнево-активної речовини складає 0,1 - 0,5мас.%. Речовину, здатну додавати поверхні часток флу 9 82532 коназолу властивість гідрофільності, і, можливо, поверхнево-активну речовину розчиняють у воді. Температуру води підтримують між 25 і 90°С, переважно між 40 і 70°С, найбільш переважно, між 55 і 65°С. Розчин термостатують протягом процесу напилювання при температурі між 25 і 90°С, найбільш переважно, між 55-65°С. Температуру повітря, що створює псевдоожижений шар, підтримують між 25 і 80°С, переважно між 40 і 70°С, найбільш переважно, між 55 і 65°С. Тиск, необхідний для достатнього напилювання, і об'ємна швидкість потоку повітря установлюються фахівцями в даній області відповідно до використовуваного устаткування. Далі, після напилювання, продовжують здійснювати сушіння в псевдоожиженому шарі доти, доки вологість отриманих гранул не 10 знизиться до 0,2-4%, переважно до 0,5 - 3%, краще до 1 - 2%. Висушені гранули просіваються через сито з розміром отворів 0,5 - 1,5мм, переважно 0,6 - 1,2мм, краще, 0,8 - 1,0мм. Гранули, за розсудом, змішують з наповнювачем та іншими допоміжними агентами, гомогенізують і заповнюють сумішшю капсули. Для того, щоб додатково продемонструвати сприятливі властивості капсул флуконазола, отриманих згідно із даним винаходом, параметри розчинення in vitro і всмоктування in vivo капсул флуконазола з концентрацією 150мг, приготовлених відповідно до Приклада 3, порівнювали з параметрами наявних у продажу капсул флуконазола, зроблених компанією Pfizer, відомої як розроблювач оригінального препарату флуконазола. Таблиця 1 Розчинення капсул, що містять флуконазол (концентрація 150мг), виготовлених відповідно до Приклада 3 Номер партії: 120250200 Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0,1Μ НСl. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Розчинена кількість 15 30 Час (хв) Лікарські одиниці 5 10 1 2 3 4 5 6 Середнє (%) Відносне стандартне відхилення (%) 56,7 69,2 72,0 44,8 62,4 54,5 59,9 79,2 86,0 84,3 79,6 83,2 82,4 82,5 86,0 91,6 88,8 84,7 89,4 89,3 88,4 16,8 3,24 2,8 45 60 93,1 96,6 96,7 95,7 95,8 96,9 95,9 96,0 98,5 99,5 99,5 98,2 98,9 98,4 97,0 99,5 100,8 100,7 99,7 100,1 99,6 1,5 1,3 1,4 Таблиця 2 Номер партії: 9026913 Розчинення капсул Diflucan® (Pfizer) (концентрація 150мг) утримуючих флуконазол, виготовлених авторами даного винаходу. Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0,1Μ НСl. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Розчинена кількість 15 30 Час (хв) Лікарські одиниці 5 10 1 2 3 4 5 6 Середнє(%) Відносне стандартне відхилення (%) 20,7 19,6 17,6 14,4 18,2 11,3 17,0 42,9 35,6 38,0 36,1 37,9 30,2 36,8 62,5 51,9 55,2 53,8 54,8 49,4 54,6 20,5 11,2 8,1 Результати тестів розчинення in vitro показують, що капсули, зроблені відповідно до Приклада 3 даного винаходу, показують істотно великий сту 45 60 93,7 80,6 93,1 83,4 80,1 86,7 86,3 96,2 94,8 98,1 93,3 91,4 98,2 95,2 96,8 100,0 98,5 96,3 94,3 100,8 97,8 7,0 2,8 2,6 пінь розчинення протягом перших 30 хвилин процесу розчинення ніж оригінальний препарат (капсули Diflucan ®). Крім того, виявлена більша 11 82532 постійність між лікарськими одиницями в зазначеному тесті на швидкість розчинення, що видно при порівнянні відхилень розчиненої кількості активного інгредієнта, отриманих у тесті. Розходження в розчиненні in vivo для зазначених дво х препаратів, також, були продемонстровані в перехресному рандомізованому порівняльному фармакокінетичному дослідженні 12 однократної дози, проведеному на 28 здорових чоловіках. Таблиця 3 демонструє максимум концентрації в плазмі (Сmax) і час, необхідний для досягнення максимуму концентрації в плазмі (tmax), разом з їхнім відхиленням, максимальними і мінімальними величинами, отриманими у вищевказаному фармакокінетичнму дослідженні. Таблиця 3 Фармакокінетичні параметри Diflucan® капсул (Pfi zer) і капсул, виго товлених за даним винаходом (Приклад 3) Номер партії: Капсул за даним винаходом: 120250200 Diflucan® (Pfizer) капсул: 9026913 Фармако-кінетичний параметр Медіана Середнє Відносне стандартне відхилення (%) Мінімум Максимум Сmах (нг/мл) капсули капсули Прикладу 3 Diflucan® (Pfizer) 2859,3 2684,3 2993,8 2640,7 tmах (год.) капсули Прикладу 3 1,5 1,5 капсули Diflucan® (Pfizer) 2,0 3,0 21,1 21,5 53,3 100 2196,5 4888,3 1585,4 4298,1 0,5 4,0 1,0 12,0 Вімірювані максимуми концентрацій в плазмі були значно вище у композицій за даним винаходом (ANOVA, р>0,05), ніж у капсул Diflucan®. Медіана часу, необхідна для досягнення максимуму концентрації в плазмі (tmax), склала 1,5 години для композиції за даним винаходом, тоді як цей параметр у випадку з капсулами Diflucan® склав 2,0 години. Однак, в той час як середнє математичне значення було рівним медіані для композиції за даним винаходом (1,5 години), для капсул Diflucan® воно склало 3,0 години. Більш того, віносне стандартне відхилення часу, необхідне для досягнення максимуму концентрації в плазмі (tmax), склало тілько приблизно 50% для композиції за даним винаходом від відповідного значення для капсул Diflucan ®. Ці факти демонструють те, що ступінь всмоктування композиції за даним винаходом був значно кращим, причому цей феномен супроводжувався зниженням міжіндивідуального відхилення часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі, істотним збільшенням постійності всмоктування (відносне стандартне відхилення 53,3% проти 100%). Менша постійність всмоктування у капсул Diflucan ® також демонструється надмірними величинами мінімуму і максимуму часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі. А саме, можна бачити, що більш високі значення середнього значення і медіани у випадку капсул Diflucan® є наслідком екстремально великого часу всмоктування, що складав 10-12 годин. Отже, фармакокінетичні параметри підтверджують більш швидке вивільнення і більш рівномірне всмоктування абсорбцію активного інгредієнта in vivo у випадку композиції за даним винаходом, що дійсно є сприятливими з погляду терапії. Подібні ж висновки можна зробити на підставі величин концентрацій у плазмі, обмірюваних протягом процесу всмоктування (тобто в перші три години після введення ліків). Величини концентрації в плазмі вище у всі х випадках після введення композиції за даним винаходом ніж у капсул Diflucan®, у той час як відхилення у величинах концентрацій у плазмі нижче для композиції за даним винаходом (Таблиця 4). Більш низьке відносне стандартне відхилення, виявлено для композиції за даним винаходом , у порівнянні з таким для капсул Diflucan ® для кожного моменту часу вибірки після введення підтверджує більш рівномірне всмоктування композиції за даним винаходом. 13 82532 14 Таблиця 4 Концентрація флуконазолу в плазмі після одиночного перорального введення капсул за даним винаходом (150мг) і Diflucan® (Pfizer) капсул Концентрація в плазмі (нг/мл) 1 1,5 2 (години) (години) (години) Час 0,25 (години) 0,5 (години) Середній (композиція за винаходом, Приклад 3) Середній (капсули Diflucan®) Відносне стандартне відхилення (%) (композиція за винаходом, Приклад 3) Відносне стандартне відхилення (%) (капсули Diflucan®) 139,0 1509,2 2557,1 2536,2 9,9 479,0 1643,8 190,1 75,8 299,0 75,8 2,5 (години) 3 (години) 2471,4 2435,1 2355,9 2172,0 2260,6 2259,0 2213,7 32,6 23,2 18,7 17,6 17,5 51,0 34,9 31,0 21,8 18,7 Такі результати були несподіваними, оскільки, згідно патенту HU 196710, препарати з негайним вивільненням, що містять флуконазол, можна робити за допомогою високоспеціалізованої технології, що дає в результаті тільки пористі таблетки. Проводили експерименти для того, щоб оцінити способи, відомі з рівня техніки для виробництва капсули, зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта. Вивчали вплив розміру часток зазначеного активного інгредієнта, а також використання допоміжних речовин. Для того, щоб оцінити вплив розміру часток активного інгредієнта на ступінь розчинення, відповідний активний інгредієнт подрібнили до визначеного розміру і приготували фракції різного розміру часток активного інгредієнта для виробництва капсул, що містять 50мг флуконазолу. Капсули одержували гомогенізацією активного інгредієнта і допоміжних речовин у гравітаційному змішувачі, потім отриманою сумішшю наповнювали тверді желатинові капсули. Результати експериментів приведені в Таблиці 5 і Таблиці 6. Таблиця 5 Композиція капсул, що містять флуконазол Інгредієнт Флуконазол Лактоза DCL 11 Попередньо желатинізований крохмаль 1500 Гідрофільний колоїдний діоксид кремнію (Aerosil200) Стеарат магнію Додецилсульфат натрію 50,00мг 50,00мг 18,76мг 0,12мг 1,00мг 0,12мг Таблиця 6 Вплив розміру часток на розчинення капсул флуконазолу Тест проводили в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0,1Μ НСl. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Композиція Номер партії 9808001 9811011 9811012 Параметри розміру частки D(0,1) D(0,9) 9,4мкм 255,6мкм 6,1мкм 168,8мкм 2,9мкм 31,8мкм З результатів експериментів можна зробити висновок, що зменшення розміру часток активного інгредієнта флуконазолу не приводить ні до збільшення швидкості розчинення ні до постійності розчинення, тобто зменшення відносного стандартного відхилення між лікарськими одиницями. Розчинення (середнє й інтервали відхилення) 5хв. 15хв. 30хв. 63,5 (14,3)% 89,1 (12,2)% 101,3 (4,3)% 64,2 (15,6)% 86,9 (7,60)% 96,3 (2,0)% 62,1 (21,3)% 87,0 (11,3)% 94,2 (2,2)% З те хнічної точки зору, зменшення розміру часток активного інгредієнта приводить до зменшення ковзання порошкової суміші, відповідно, приводячи до підвищення відхилення в масі (недостатня сталість маси). Це явище було чітко встановлене для партій 9811011 i 9811012. 15 82532 Оскільки з рівня техніки відомо, що збільшення швидкості розчинення може бути досягнуто застосуванням поверхнево-активної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію в збільшених кількостях, автори винаходу ретельно перевірили вплив використання подвійної кількості поверхнево-активної речовини лаурилсульфата натрію і десятикратної кількості гідрофільного діоксиду кремнію на швидкість розчинення капсул, що містять флуконазол. Склад капсул приведений в Таблиці 7. Порошкову суміш, якою заповнені кап 16 сули, готували сухою гомогенізацією, потім нею наповнювали тверді желатинові капсули. Іспити розчинення проводилися відповідно до Європейської Фармакопеї. Тест проводили в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50 об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0,1Μ НСl. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати дослідження розчинення приведені в Таблиці 8. Таблиця 7 Склад капсул флуконазолу Склад Флуконазол Лактоза DCL 11 Попередньо желатинізований крохмаль Гідрофільний колоїдний діоксид кремнію (Aerosil 200) Стеарат магнію Лаурилсульфат натрію 9808001 50,00мг 50,00мг 18,76мг 0,12мг 1,00мг 0,12мг Номер партії 9809008 50,00мг 50,00мг 18,64мг 0,12мг 1,00мг 0,24мг 9812013 50,00мг 50,00мг 17,68мг 1,20мг 1,00мг 0,12мг Таблиця 8 Вплив кількості поверхнево-активної речовини і гідрофільного колоїдного додаткового агента на швидкість розчинення Номер серії 9808001 9809008 9812013 Розчинення (середнє, інтервал відносного Кількість лаурилсуль- Кількість гідрофільного колоїдного діоксиду кревідхилення) фата натрію мнію 5хв. 15хв. 30хв. 0,12% 0,12% 63,5 (14,3)% 89,1 (12,2)% 101,3 (4,3)% 0,24% 0,12% 46,0 (21,4)% 81,4(5,8)% 99,4 (2,0)% 0,12% 1,2% 65,9 (21,4)% 83,1 (9,0)% 94,1 (3,3)% За результатами експериментів можна зробити висновок, що збільшення кількості поверхневоактивної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію не приводить до бажаного збільшення постійності (узгодженості) початкової швидкості розчинення. Дивно, що збільшення кількості лаурилсульфата натрію приводить до зменшення початкової швидкості розчинення. Відповідно до вищенаведених експериментів, швидке і стабільне розчинення активного інгредієнта флуконазола не може бути досягнуте за допомогою відомих з рівня техніки методик. Навпроти, автори винаходу з'ясували, що композиції з негайним вивільненням флуконазолу для перорального застосування можна приготувати, використовуючи устаткування й оснащення фармацевтичної промисловості, відоме з рівня техніки. Виходячи з якісної сполуки оригінального препарату, водяний розчин частини лактози, що використовують як наповнювач в оригінальному препараті, разом з лаурилсульфатом натрію напилювали на частки активного інгредієнта, змішували і гомогенізували отримані частки з крохмалем, стеаратом магнію і гідрофільним колоїд ним діоксидом кремнію, і заповнювали цією сумішшю тверді желатинові капсули. У такий спосіб були отримані утримуючі флуконазол капсули, що характеризуються швидким і стабільним розподілом. Були проведені експерименти для з'ясування впливу допоміжних речовин композиції, у якій були відсутні поверхнево-активні речовині, колоїдний діоксид кремнію і наповнювачі (Приклад 4). Розчинення активного інгредієнта було швидким і стабільним й у цьому випадку. Кількість флуконазолу, що є присутнім у композиції, може варіювати в межах 30-85мас.% від маси композиції, з урахуванням кількостей інших інгредієнтів. Приймаючи до уваги, що флуконазол можна застосовувати в однократній дозі, що може складати до 200мг , зручно одержувати капсули, що містять у кращому разі 40мас.% флуконазола. Винахід далі демонструється нижчеподаними прикладами, у будь-якому випадку без обмеження винаходу цими прикладами. Приклад 1 Капсули нижчеподаної сполуки були виготовлені в лабораторних масштабах. 17 Інгредієнт Флуконазол Моногідрат лактози Висушена розпиленням лактоза (DCL 11) Кукур удзяний крохмаль (Крохмаль 1500) Аеросил 200 Лаурилсульфат натрію Стеарат магнію Усього 82532 Сполука для Сполука для кожної кап- кожної партії сули 150,0мг 1000,0г 18,0мг 120,0г 132,0мг 880,0г 56,28мг 375,2г 0,36мг 2,4г 0,36мг 2,4г 3,00мг 360,0мг 20,0г 2400,0г Лаурилсульфат натрію розчиняли приблизно в 450г очищеної води і нагрівали приблизно до 60°С, потім у цьому розчині при перемішуванні розчиняли моногідрат лактози. Активний інгредієнт поміщали в апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром Glatt GPCG 1, потім зазначений розчин розпорошували на частки активного інгредієнта, температуру розчину підтримували між 40 і 60°С. Потім покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи ручне сито з діаметром отворів 0,8мм. Гранули й Аеросил 200 гомогенізували в барабанному змішувачі Engelsmann протягом 5хв., потім додавали лактозу (DCL 11) і попередньо желатинізований крохмаль (Starch 1500), гомогенізацію продовжували ще протягом 5хв. З гомогенізованої суміші, отриманої у ви щеописаному процесі, відбирали порцію гранул вагою приблизно 200гр. і використовували її для готування попередньої суміші зі стеаратом магнію. Попередню суміш знову завантажили в контейнер для гомогенізації і всю масу гомогенізували не менше 2-х хвилин. Отриманою в результаті сумішшю заповнювали капсули. Дані розчинення капсул Час розчинення 5хв 31,16 42,54 Розчинена кількість 35,86 флуконазолу (%) 27,04 40,18 30,44 Середнє 34,5 Відносне стандартне відхилення 17,47 15хв. 86,72 94,93 88,17 77,25 82,65 84,59 85,7 30хв. 101,55 106,89 99,36 94,99 94,36 99,94 99,5 6,89 4,62 Приклад 2 Капсули нижчеподаної композиції готували в масштабах досліджуваного виробництва Інгредієнт Флуконазол Моногідрат лактози Сполука Сполука кожної кап- для партії сули 150,0мг 10,000кг 18,0мг 1,200кг 18 Висушена розпиленням лактоза (DCL П) Кукур удзяний крохмаль (Starch 1500) Аеросил 200 Лаурилсульфат натрію Стеарат магнію 132,0мг 8,800кг 56,28мг 3,750кг 0,36мг 0,36мг 3,0мг 0,024кг 0,024кг 0,200кг Технологічні допоміжні засоби, що не входять до складу капсул Очищена вода 4,30кг Лаурилсульфат натрію розчиняли в очищеній воді, отриманий розчин нагрівали до 60°С, потім додавали моногідрат лактози. Суміш перемішували до повного розчинення. Активний інгредієнт поміщали в контейнер апарата з псевдоожиженим шаром Glatt GPCG 15 і робили напилювання при температурі повітря 60°С. Розчин для гранулювання розпорошували на частки активного інгредієнта під тиском 250кПа. Потім суміш висушували до ступеня вологості менше 2%. Висушені гранули повторно гранулювали, використовуючи апарат для грануляції Діафа (Diaf). Визначили масу гранул і розрахували кількості компонентів зовнішньої фази, ви ходячи з фактичної ваги гранул. Відповідні кількості просіяного Аеросилу 200 і гранул поміщали в барабанний змішувач і гомогенізували протягом 5 хвилин. Після цього додали відповідну кількість лактози (DCL-11) і попереднього желатинізированого крохмалю і гомогенізували суміш ще 5 хвилин. Відібрали приблизно 500г попередньої суміші, приготовленої описаним вище способом, і змішали з відповідною кількістю вручн у просіяного стеарата магнію в склянці. Цю суміш помістили в барабанний змішувач і гомогенізували більше 2 хвилин. Гомогенізованою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміру «0». Дані розчинення капсул Час розчинення Умови: Середовище, у якому проводилося розчинення 500мл 0,1Μ НСl; Апарат з лопатною мішалкою, 50об/хв. Середнє значення Відносне стандартне (%) 5хв. Розчинення 15хв. 30хв. 26,89 20,32 14,44 18,28 15,95 17,66 71,81 66,76 65,28 70,39 68,44 68,66 94,90 93,13 88,79 93,42 90,23 92,14 18,9 68,6 92,1 23,20 3,45 2,43 Приклад 3 Для того, щоб приготувати тест-препарат для фармакокінетичного дослідження композиції за даним винаходом, були виготовлені капсули 150мг при обсязі випуску 100000шт. Прилади й устатк ування 19 82532 20 Операція Устаткування Електронні ваги (шкала: 150кг, точність 0,05кг) Електронні ваги (шкала: 60кг, точність 0,01кг) Електронні ваги (шкала: 6200гр, точність 0,01г) Готування розчину для грануляції Лабораторна мішалка ІКА Грануляція в псевдоожиженому шарі, Апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром GlattGPCG 15 сушіння Szaritas Повторна грануляція Сито Diaf GS 140 з розміром комірки 0,8мм±10% Просівання (Аеросил 200) ручне сито з розміром комірки 0,6мм±10% Просівання (стеарат магнію) ручне сито з розміром комірки 0,4мм±10% Попереднє змішування кислотостійка склянка, пластикова чашка Гомогенізація барабанний змішувач Pharmatech M400 Заповнення капсул Машина для наповнення капсул Zanasi Farmatic 2060/90 Зважування Список матеріалів Інгредієнт Завантаження Внутрішня фаза Флуконазол 15,000кг Розчин для грануляції Моногідрат лактози 1,800кг Лаурилсульфат натрію 0,0375кг Очищена вода 5,500кг Зовнішня сфера Лактоза DCL 11 12,500кг Кукур удзяний крохмаль Sta-RX 5,3300кг 1500 Аеросил 200 0,0355кг Стеарат магнію 0,2800кг Способом, описаним у Прикладі 2, виготовили капсули вагою 150мг. Дані по розчиненню капсул, отриманих зазначеним способом, приведені в Таблиці 1. Приклад 4 Капсули наступного складу були приготовлені в лабораторних масштабах. Інгредієнт Флуконазол Моногідрат лактози Кукур удзяний крохмаль (Starch 1500) Стеарат магнію Усього Вміст у кожній Завантаження капсулі однієї партії 150,0мг 750,0г 30,0мг 50,0мг 3,0мг 233,0мг Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Моногідрат лактози розчинили при перемішуванні приблизно в 400г води, нагрітої до 60°С. Активний інгредієнт помістили в апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром Glatt GPCG 1, отриманий розчин розпорошували на частки, температуру розчину підтримували між 40 і 60°С. Покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи сито з розміром комірки 0,8мм. Гранули і попередньо желатинізований крохмаль (Starch 1500) гомогенізували протягом 5 хвилин у барабанному змішувачі Engelsmann. Відібрали приблизно 200г суміші, отриманої в такий спосіб, і змішали зі заздалегідь зваженим стеаратом магнію. Цю попередню суміш знову завантажили в гомогенізаційний барабан і гомогенізували більше 2 хвилин. Отриманою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміром «0», одержуючи масу вмісту в середньому 233,0мг. Вміст активного інгредієнта в капсулах складав 150мг. Тест на розчинення Час розчинення 150,0г 250,0г 15,0г 1165,0г Середнє Відносне стандартне відхилення (%) Підписне 15хв. 98,3 88,0 89,9 96,6 96,9 91,2 93,5 30хв. 100,9 91,0 101,5 101,8 106,5 99,5 100,2 24,8 Розчинення (%) 5хв. 59,1 41,6 30,3 33,4 48,2 50,1 43,8 4,6 5,1 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601