Регіоселективний синтез ссі-779

1. Спосіб одержання складного 42-ефіру рапаміцину, при якому виконують:

(a) ацилювання 31-силілового ефіру рапаміцину сполукою формули HOOC.CR7R8R9

або її змішаним ангідридом,

де:

R7 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, -(CR12R13)fOR10, -СF3, -F або -CO2R10;

R10 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифенілметил, бензил, алкоксиметил із 2-7 атомами вуглецю, хлоретил або тетрагідропіраніл;

R8 і R9, узяті разом, утворюють X;

Х являє собою 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-іл або 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-4-іл, де феніл може бути необов'язково заміщеним;

R12 і R13 кожний, незалежно, являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифторметил або -F;

і

f=0-6;

з утворенням 42-ефірборонату 31-силілового ефіру рапаміцину;

(b) селективний гідроліз 42-ефірборонату 31-силілового ефіру в помірно кислих умовах з одержанням 42-ефірборонату рапаміцину;

і

(c) обробку 42-ефірборонату рапаміцину відповідним діолом з одержанням складного 42-ефіру рапаміцину.

2. Спосіб за п. 1, в якому одержаний складний 42-ефір рапаміцину являє собою ССІ-779, і в якому вказана стадія ацилювання (а) включає ацилювання 31-силілового ефіру рапаміцину 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбоновою кислотою або змішаним ангідридом 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбонової кислоти з одержанням 42-ефірборонату 31-O-силілового ефіру рапаміцину.

3. Спосіб за п. 1 або п. 2, де 31-силілефірний фрагмент відповідає формулі

-OSiR'R"R'",

в якій R', R" і R'" є однаковими або різними, вибраними з алкілу з 1-6 атомами вуглецю, фенілу і бензилу.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, де 31-силіловий ефір являє собою триметилсиліловий ефір.

5. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-4, де ацилювання на стадії (а) виконують з 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбоновою кислотою.

6. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-4, де ацилювання на стадії (а) виконують з використанням 2,4,6-трихлорбензоїльного змішаного ангідриду 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбонової кислоти.

7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де ацилювання на стадії (а) виконують при менш ніж приблизно 20 °С.

8. Спосіб за п. 7, який виконують при температурі від приблизно -50 °С до приблизно 20 °С.

9. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-9, в якому стадію (а) виконують в розчиннику, що включає метиленхлорид.

10. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-9, де кислота на стадії (b) являє собою розведену неорганічну кислоту.

11. Спосіб за п. 10, де кислота являє собою сірчану, хлористоводневу або фосфорну кислоту.

12. Спосіб за п. 11, де кислота, яку застосовують на стадії (b), являє собою сірчану кислоту.

13. Спосіб за будь-яким одним із пп. 10-12, де кислота, яку застосовують на стадії (b), являє собою кислоту від приблизно 0,1 н. до приблизно 3 н.

14. Спосіб за п. 13, де кислота, яку застосовують на стадії (b), являє собою кислоту від приблизно 0,2 н. до приблизно 2 н.

15. Спосіб за п. 13 або 14, де кислота, яку застосовують на стадії (b), являє собою 0,5 н. кислоту.

16. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-15, де стадію (b) виконують в однофазній системі водна кислота/органічний розчинник.

17. Спосіб за п. 16, де органічним розчинником є ацетон.

18. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-17, де стадію (b) виконують при температурі від приблизно 25 °С або нижче.

19. Спосіб за п. 18, де стадію (b) виконують при температурі від приблизно -5 °С до приблизно 10 °С.

20. Спосіб за п. 18 або п. 19, де стадію (b) виконують при температурі від приблизно 0 °С до приблизно 5 °С.

21. Спосіб за будь-яким із пп. 1-20, в якому діол, який застосовують на стадії (с), являє собою 1,2-, 1,3-. 1,4- або 1,5-діол.

22. Спосіб за п. 21, в якому діол являє собою 2-метил-2,4-пентандіол.

23. Спосіб за будь-яким із пп. 1-22, в якому діол на стадії (с) застосовують у кількості від приблизно 1 до приблизно 5 моль-еквівалентів.

24. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-23, в якому стадію (с) виконують при температурі від приблизно -5 °С до приблизно +25 °С.

25. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-24, в якому стадію (с) виконують в присутності тетрагідрофуранового розчинника.

26. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-24, який виконують у присутності ефірного розчинника.

27. Спосіб за п. 1, в якому 42-ефірборонат 31-О-триметилсилілового ефіру рапаміцину відповідає формулі:

,

в якій

R являє собою -O-C=O.CR7R8R9, де

R7 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, -(CR12R13)fOR10, -СF3, -F або -CO2R10;

R10 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифенілметил, бензил, алкоксиметил із 2-7 атомами вуглецю, хлоретил або тетрагідропіраніл;

R8 і R9, узяті разом, утворюють X;

Х являє собою 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-іл або 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-4-іл, де феніл може бути необов'язково заміщеним;

R12 і R13 кожний, незалежно, являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифторметил або -F;

і

f=0-6.

28. Спосіб за п. 1, в якому 42-ефірборонат рапаміцину відповідає формулі:

,

в якій

R являє собою -O-C=O.CR7R8R9, де

R7 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, -(CR12R13)fOR10, -СF3, -F або -CO2R10;

R10 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифенілметил, бензил, алкоксиметил із 2-7 атомами вуглецю, хлоретил або тетрагідропіраніл;

R8 і R9, узяті разом, утворюють X;

Х являє собою 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-іл або 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-4-іл, де феніл може бути необов'язково заміщеним;

R12 і R13 кожний, незалежно, являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифторметил або -F;

і

f=0-6.

29. Спосіб одержання сполуки формули:

,

при якому обробляють 42-ефірборонату 31-силілового ефіру рапаміцину відповідним діолом.

30. Спосіб за п. 29, в якому діол, який застосовують, являє собою 1,2-, 1,3-, 1,4- або 1,5-діол.

31. Спосіб за п. 29 або п. 30, в якому діол являє собою 2-метил-2,4-пентандіол.

32. Спосіб за будь-яким із пп. 29-31, в якому діол застосовують у кількості від приблизно 1 до приблизно 5 моль-еквівалентів.

33. Спосіб за будь-яким із пп. 29-32, який виконують при температурі від приблизно -5 °С до приблизно +25 °С.

34. Спосіб за будь-яким із пп. 29-33, який виконують у присутності тетрагідрофуранового розчинника.

35. Спосіб за будь-яким із пп. 29-33, який виконують у присутності ефірного розчинника.

36. Спосіб одержання 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбонової кислоти, при якому здійснюють взаємодію 2,2-біс(гідроксиметил)пропіонової кислоти з фенілбороновою кислотою.

37. Спосіб за п. 36, який виконують у присутності тетрагідрофуранового розчинника.

38. Спосіб підвищення чистоти сполуки формули

у розчині, що містить ізомери В і С у співвідношенні < приблизно 10:1

,

,

при якому проводять стадію доведення значення рН розчину до рН, що дорівнює приблизно від 5 до 6.

39. Спосіб за п. 38, який виконують у присутності ацетонового розчинника.

40. Спосіб за п. 38 або п. 39, який виконують у присутності натрійацетатного буфера.

41. Спосіб за п. 38 або п. 39, який виконують у присутності бікарбонату натрію або оцтової кислоти.

42. Сполука формули (І):

, (I)

в якій R вибраний із: -O-C=O.CR7R8R9, де

R7 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, -(CR12R13)fOR10, -СF3, -F або -CO2R10;

R10 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифенілметил, бензил, алкоксиметил із 2-7 атомами вуглецю, хлоретил або тетрагідропіраніл;

R8 і R9, узяті разом, утворюють X;

Х являє собою 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-іл або 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-4-іл, де феніл може бути необов'язково заміщеним;

R12 і R13 являють собою кожний, незалежно, водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифторметил або -F;

і

f=0-6.

43. Сполука формули:

,

в якій R вибраний із: -O-C=O.CR7R8R9, де

R7 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, -(CR12R13)fOR10, -СF3, -F або -CO2R10;

R10 являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифенілметил, бензил, алкоксиметил з 2-7 атомами вуглецю, хлоретил або тетрагідропіраніл;

R8 і R9, узяті разом, утворюють X;

Х являє собою 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-іл або 2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-4-іл, де феніл може бути необов'язково заміщеним;

R12 і R13 являють собою кожний, незалежно, водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл із 2-7 атомами вуглецю, алкініл із 2-7 атомами вуглецю, трифторметил або -F;

і

f=0-6;

і де R', R" і R'" є однаковими або різними і вибрані з алкілу з 1-6 атомами вуглецю, фенілу і бензилу.

44. Сполука, яка являє собою складний 42-ефір рапаміцину з 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбоновою кислотою.

45. Сполука, яка являє собою складний 42-ефір 31-O-триметилсилілового ефіру рапаміцину з 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбоновою кислотою.

46. Сполука формули: HO-C=O.CR7R8R9,

в якій R7, R8 і R9 приймають значення, визначені в п. 1, або її змішане ангідридне похідне.

47. Сполука за п. 46, яка являє собою 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбонову кислоту, де феніл є необов'язково заміщеним; або її 2,4,6-трихлорбензоїльне змішане ангідридне похідне.

48. Сполука за п. 46, яка являє собою 5-метил-2-феніл-1,3,2-діоксаборинан-5-карбонову кислоту або її 2,4,6-трихлорбензоїльне змішане ангідридне похідне.