Способи одержання сполук поліетиленгліколь-альдегід

Реферат: Пропонується спосіб одержання високочистих сполук поліетиленгліколь-алкіленальдегід і їх похідних. UA 98055 C2 (12) UA 98055 C2 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується способу одержання високочистих похідних поліетиленглікольальдегід. Поліетиленгліколі (ПЕГ) добре відомі як гідрофільні полімери, здатні утворювати водневі зв'язки з молекулами води, а також з природними полімерами і синтетичними полімерами. Вони розчинні у безлічі органічних розчинників і майже нетоксичні для людини. Внаслідок повного розпрямлення ПЕГ у воді він може бути кон'югований з різними лікарськими речовинами (білками, пептидами, ферментами, генами і т. п.), що зменшує токсичність молекул лікарської речовини внаслідок утворення стеричних перешкод і захищає активність молекул лікарської речовини від впливу імунної системи організму людини. Тому він може бути використаний для різних лікарських засобів, сповільнюючи їх виведення з крові. Крім того, у разі приєднання до лікарських речовин, що надають хорошу медичну дію, але є високотоксичними, і характеризується низькою розчинністю, комплекс ПЕГ-лікарська речовина, що виходить в результаті, буде демонструвати поліпшену розчинність і знижену токсичність. Для введення ПЕГ в лікарські речовини на кінці ланцюга ПЕГ приєднують різні функціональні групи. Для збільшення розчинності і ефективності лікарських препаратів в результаті сполучення використовують сполуку ПЕГ-пропіоновий альдегід. Сполука ПЕГ-пропіоновий альдегід і метокси-ПЕГ-пропіоновий альдегід (мПЕГ-пропіоновий альдегід) можуть бути одержані внаслідок окислення кінцевої гідроксильної групи ПЕГ або введення ацетальної групи з подальшим гідролізом. Наприклад, в патенті США № 6465694 описується спосіб одержання похідних ПЕГ-альдегід, де до суміші ПЕГ і каталізатора додають газоподібний кисень для окислення групи -СН2ОН до -СНО. Однак, ланцюг ПЕГ в більшості умов окислення може розкладатися. А введення ацетальної групи на кінці ланцюга ПЕГ комерційно непридатне внаслідок високої вартості реагентів. Крім того, в зв'язку з введенням ПЕГ в лікарський препарат або ковалентним приєднанням ПЕГ до нього в патенті США № 4002531 (Pierce Chemical Company) описується спосіб окислення мПЕГ (1000) під дією MnO2 для одержання сполуки мПЕГ-ацетальдегід і приєднання її до ферменту трипсину (введення ПЕГ) для використання як система доставки ліків. Однак, дана реакція окислення в результаті може привести до підвищеного розкладання ланцюга ПЕГ. У доповнення до цього, міра перетворення не є настільки високою, становлячи 80 % і менше. У публікації J. Polym. Sci. Ed., 1984, 22, pp. 341-352 сполуку ПЕГ-ацетальдегід отримували в результаті проведення реакції між ПЕГ (3400) і бромацетальдегідом для одержання сполуки ПЕГ-ацеталь з подальшим гідролізом. Згідно зі статтею міра активації альдегіду в кінцевій групі становила приблизно 65 %, при цьому -35 %, що залишилися, зберігаються у вигляді гідроксильних груп, що не прореагували. Таким чином, це може виявитися непридатним для системи доставки лікарського засобу без додаткового очищення. У патенті США № 4002531 (The University of Alabama in Huntsville) гідроксильну групу на кінці ланцюга ПЕГ заміняють високореакційноздатною тіольною (-SH) групою в результаті проведення реакції між ПЕГ і невеликою молекулою, що має ацетальну групу. З урахуванням низької реакційної здатності сполуки ПЕГ-ОН і складності проведення реакції між нею і однією молекулою по механізму нуклеофільного заміщення міра активації приблизно не буде значно відрізнятися від того, що приведено в публікації J. Polym. Sci. Ed, 1984, 22, pp. 341-352 (-65 %). У патенті США № 5990237 (Shearwater Polymers, Inc.) представлений спосіб поєднання сполук ПЕГ-альдегід з широким асортиментом водорозчинних полімерів (білків, ферментів, поліпептидів, лікарських препаратів, барвників, нуклеозидів, олігонуклеотидів, ліпідів, фосфоліпідів, ліпосом і т. п.), що мають аміногрупи для одержання, тим самим, полімерів, стабільних у водному розчині і не маючих в полімерному ланцюгу легкогідролізованих груп, наприклад, складноефірних. Однак, міра чистоти сполук ПЕГ-альдегід, приведених в прикладах, непостійна (85-98 %) і залежить від умов проведення реакції. У публікації WO 2004/013205 A1 (F. Hoffmann-La Roche AG) і патенті США № 6956135 В2 (Sun Bio, Inc.) представлені речовини, що мають в кінцевому положенні ланцюга ПЕГ альдегідну групу, але мають в ланцюгу ПЕГ карбонільні групи або атоми азоту. Вони можуть володіти властивостями, відмінними від властивостей речовин, що містять ланцюг ПЕГ, який складається тільки з кисню і водню. Крім того, внаслідок перетворення кінцевої функціональної групи ланцюга ПЕГ без проміжних процесів очищення існує висока міра ризику утворення побічного продукту (сполуки ПЕГ, що не прореагувала). Задача даного винаходу складається в забезпеченні способу одержання похідних поліетиленгліколь (ПЕГ)-альдегід, який дозволяє перетворювати гідроксильну групу ПЕГ або похідних, у яких одна з спиртових груп на кінці ланцюга ПЕГ заміщена алкоксигрупою (тут і далі в цьому документі сполука алкокси-ПЕГ), в альдегідну групу. 1 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Більш конкретно, задача даного винаходу полягає в забезпеченні способу одержання, який може забезпечити економічне одержання із сполук ПЕГ або алкокси-ПЕГ, таких як мПЕГ, сполук ПЕГ-альдегід або алкокси-ПЕГ-альдегід, які використовують для поліпшення розчинності і ефективності лікарських речовин завдяки приєднанню до них за відсутності домішок. Як встановили автори даного винаходу, одержання низькомолекулярного ПЕГ, зумовлене розкладанням ланцюга ПЕГ, можна звести до мінімуму в результаті окислення поліетиленгліколю (ПЕГ або алкокси-ПЕГ) в м'яких умовах (окислення Пфіцнера-Мофата) для перетворення кінцевої гідроксильної групи в альдегідну групу або внаслідок введення в кінцеве положення сполук ПЕГ або алкокси-ПЕГ гідрокси(С3-С10)алкільної групи, а після цього її окислення в м'яких умовах (окислення Пфіцнера-Мофата) для перетворення кінцевої гідроксильної групи в альдегідну групу. Спосіб одержання, відповідний даному винаходу вважається комерційно застосовним економічним способом внаслідок можливості кількісного перетворення кінцевої спиртової групи макромолекул в альдегідну групу без розкладання ланцюга ПЕГ, де більшість реагентів являють собою комерційно доступні речовини, а для проведення відповідної реакції не потрібні спеціальні умови одержання (наприклад, низька температура, висока температура, високий тиск і т. п.). У першому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб одержання сполуки ПЕГальдегід, представленої хімічною формулою 1, в результаті проведення реакції між похідним ПЕГ, представленим хімічною формулою 2, і диметилсульфоксидом і дициклогексилкарбодіімідом: [Хімічна формула 1] OHC-(CH2)m 1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m 1-CHO [Хімічна формула 2] HO-(CH2)m-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; і m являє собою ціле число в діапазоні від 2 до 10. У другому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб одержання сполуки ПЕГальдегід, представленої хімічною формулою 10, внаслідок проведення реакції між похідним ПЕГ, представленим хімічною формулою 11, і диметилсульфоксидом і дициклогексилкарбодіімідом: [Хімічна формула 10] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m–1-CHO [Хімічна формула 11] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; m являє собою ціле число в діапазоні від 2 до 10; і R2 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. Тут і далі в цьому документі варіанти реалізації даного винаходу будуть описуватися детально. Якщо тільки не буде визначено іншого, то всі терміни (в тому числі технічні і наукові терміни), що використовуються в цьому документі, будуть мати те ж саме значення, що і звичайно розуміється фахівцями у відповідній галузі техніки. В описі винаходу, щоб уникнути зайвого складного тлумачення значення представлених варіантів реалізації, можуть бути опущені подробиці добре відомих ознак і методик. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід, відповідного першому варіанту реалізації даного винаходу, робить можливим окислення спиртової групи сполуки, хімічної формули 2, для одержання альдегіду без розкладання ланцюга ПЕГ, що, тим самим, забезпечує одержання сполуки ПЕГ-альдегід, хімічної формули 1, з високою мірою чистоти при зниженій кількості домішок, таких як низькомолекулярні сполуки ПЕГ, ПЕГ-кислота і т. п., що виходять в результаті розкладання ланцюга ПЕГ: [Хімічна формула 1] OHC-(CH2)m–1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m–1-CHO [Хімічна формула 2] HO-(CH2)m-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; і m являє собою ціле число в діапазоні від 2 до 10. 2 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Більш конкретно, вищезазначену реакцію проводять в результаті перемішування похідного ПЕГ, хімічної формули 2, з диметилсульфоксидом, трифтороцтовою кислотою і піридином, а після цього додавання дициклогексилкарбодііміда. Необов'язково після проведення реакції продукт може бути закристалізований при використанні суміші гептани-ізопропіловий спирт і перекристалізований при використанні суміші ацетонітрил (АН)-метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ). Згідно з способом одержання сполуки ПЕГ-альдегід, відповідного першому варіанту реалізації даного винаходу, даний спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід, що має С3-С10 альдегідну групу в кінцевому положенні ПЕГ, конкретно включає введення в кінцеве положення сполуки ПЕГ, хімічної формули 3, гідрокси(С3-С10)алкільної групи для одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 4; і окислення похідного, хімічної формули 4, при використанні диметилсульфоксида і дициклогексилкарбодііміда для одержання сполуки ПЕГ-альдегід, хімічної формули 1: [Хімічна формула 3] НO-(CH2CH2O)n-H [Хімічна формула 4] HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; і k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10. Більш конкретно, спосіб одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 4, включає а) проведення реакції між сполукою ПЕГ, хімічної формули 3, і ціаноалкеном, хімічної формули 5, для одержання сполуки ціаноалкіл-ПЕГ хімічної формули 6; b) одержання із сполуки ціаноалкіл-ПЕГ, хімічної формули 6, сполуки ПЕГ-карбонова кислота, хімічної формули 7; с) проведення реакції між сполукою ПЕГ-карбонова кислота, хімічної формули 7, і спиртом, хімічної формули 8, для одержання сполуки ПЕГ-складний ефір, хімічної формули 9; і d) відновлення сполуки ПЕГ-складний ефір, хімічної формули 9, для одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 4: [Хімічна формула 3] НO-(CH2CH2O)n-H [Хімічна формула 4] HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH [Хімічна формула 5] [Хімічна формула 6] NC-(CH2)k–1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-CN [Хімічна формула 7] HOOC-(CH2)k–1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-COOH [Хімічна формула 8] R1-OH [Хімічна формула 9] R1OOC-(CH2)k–1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-COOR1 де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R1 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. У випадку одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 4, після однієї або декількох стадій від b) до d) може бути додатково включена стадія очищення продукту в результаті відділення побічного продукту реакції, особливо сполук ПЕГ і ПЕГ-кислота, при використанні колонки з іонообмінною смолою. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід, відповідного другому варіанту реалізації даного винаходу, робить можливим окислення спиртової групи сполуки хімічної формули 11, для одержання альдегіду без розкладання ланцюга ПЕГ, що, тим самим, забезпечує одержання сполуки ПЕГ-альдегід, хімічної формули 10, з високою мірою чистоти при зниженій кількості домішок, таких як низькомолекулярні сполуки ПЕГ, ПЕГ-кислота і т. п., що виходять в результаті розкладання ланцюга ПЕГ: [Хімічна формула 10] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m–1-CHO 3 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [Хімічна формула 11] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; і m являє собою ціле число в діапазоні від 2 до 10; і R2 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. Більш конкретно, в хімічній формулі 11 прикладами R2 можуть бути метил, етил, пропіл, бутил і бензил. Більш конкретно, вищезазначену реакцію проводять в результаті перемішування похідного ПЕГ, хімічної формули 11, з диметилсульфоксидом, трифтороцтовою кислотою і піридином, а після цього додавання дициклогексилкарбодііміда. Необов'язково після проведення реакції продукт може бути закристалізований при використанні суміші гептани-ізопропіловий спирт і перекристалізований при використанні суміші АН-МТБЕ. Згідно з способом одержання сполуки ПЕГ-альдегід, відповідного другому варіанту реалізації даного винаходу, даний спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід, що має С3-С10 альдегідну групу в кінцевому положенні ПЕГ, конкретно включає введення в кінцеве положення сполуки алкокси-ПЕГ, хімічної формули 12, гідрокси(С3-С10)алкильної групи для одержання похідного алкокси-ПЕГ, хімічної формули 13; і окислення похідного, хімічної формули 13, при використанні диметилсульфоксиду і дициклогексилкарбодііміду для одержання сполуки ПЕГальдегід, хімічної формули 10: [Хімічна формула 12] R2O-(CH2CH2O)n-H [Хімічна формула 13] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R2 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. Більш конкретно, в хімічних формулах 12 і 13 прикладами R 2 можуть бути метил, етил, пропіл, бутил і бензил. Більш конкретно, спосіб одержання похідного алкокси-ПЕГ, хімічної формули 13, включає а) проведення реакції між сполукою алкокси-ПЕГ, хімічної формули 12, і ціаноалкеном, хімічної формули 5, для одержання сполуки алкокси-ПЕГ-нітрил, хімічної формули 14; b) одержання із сполуки алкокси-ПЕГ-нітрил, хімічної формули 14, сполуки алкокси-ПЕГкарбонова кислота, хімічної формули 15; с) проведення реакції між сполукою алкокси-ПЕГ-карбонова кислота, хімічної формули 15, і спиртом, хімічної формули 8, для одержання сполуки алкокси-ПЕГ-складний ефір, хімічної формули 16; і d) відновлення сполуки алкокси-ПЕГ-складний ефір, хімічної формули 16, для одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 13: [Хімічна формула 12] R2O-(CH2CH2O)n-H [Хімічна формула 13] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH [Хімічна формула 5] [Хімічна формула 14] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-CN [Хімічна формула 15] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-COOH [Хімічна формула 8] R1-OH [Хімічна формула 16] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k–1-COOR1 де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R1 і R2 незалежно вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. 4 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Більш конкретно, в хімічних формулах 5, 8 і 12-16 прикладами R1 і R2 можуть бути метил, етил, пропіл, бутил і бензил. У випадку одержання похідного ПЕГ, хімічної формули 13, після однієї або декількох стадій від b) до d) може бути додатково включена стадія очищення продукту в результаті відділення побічного продукту реакції, особливо сполук ПЕГ і ПЕГ-кислота, при використанні колонки з іонообмінною смолою. Переваги У даному винаході сполуку поліетиленгліколь (ПЕГ)-альдегід або алкокси-ПЕГ-альдегід одержують із сполук ПЕГ або алкокси-ПЕГ в результаті проведення ціанування, гідролізу, етерифікації, відновлення і окислення. Кількість побічних продуктів, одержаних в результаті гідролізу і відновлень, особливо сполук ПЕГ і ПЕГ-кислота, може бути зведена до мінімуму в результаті проведення розділення і очищення при використанні колонки з іонообмінною смолою. Кінцева спиртова група макромолекул може бути кількісно перетворена в альдегідну групу без розкладання ланцюга ПЕГ. Спосіб одержання, відповідний даному винаходу вважається комерційно застосовним економічним способом, оскільки реагенти являють собою комерційно доступні речовини, а для проведення використовуваної реакції не потрібні спеціальні умови одержання (наприклад, низька температура, висока температура, високий тиск і т. п.). Спосіб реалізації винаходу Далі будуть описуватися приклади і експерименти. Наведені далі приклади і експерименти представлені тільки для цілей ілюстрування і не передбачають обмеження об'єму даного винаходу. Якщо тільки не буде вказано іншого, то % буде означати % мол. [Приклад 1] Одержання сполуки ПЕГ-пропіональдегід Сполуку ПЕГ-пропіональдегід одержували відповідно до вищевикладеної схеми реакції. Далі буде наведений докладний опис кожної стадії. Ціанування ПЕГ (середньочислена молекулярна маса = 3400, 100 г) розчиняють в дистильованій воді (600 мл) в реакторі. Додають КОН (45 г) і суміш охолоджують до 1-5 °C. Після охолоджування додають акрилонітрил (16 г) і суміші дають можливість реагувати протягом 3 днів. По завершенні реакції суміш екстрагують 3 рази при використанні МХ (метиленхлорид) (400 мл) і розчинник повністю видаляють. Вихід: 110 м. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), - ОСН2СН2CN (т, 2,63м.ч.). Гідроліз і очищення До концентрованого залишку (110 г) додають HCl(конц.) (500 мл) і суміші дають можливість реагувати при кімнатній температурі протягом 2 днів. Після екстрагування 3 рази при використанні МХ (400 мл) МХ повністю концентрують. До концентрованого залишку (95 г) додають 10 %-й розчин КОН (600 мл) і суміші дають можливість реагувати при кімнатній температурі протягом 2 днів. По завершенні реакції суміш екстрагують 3 рази при використанні МХ (300 мл) і шар розчинника концентрують. Додають етиловий ефір (1,2 л) і в результаті кристалізації при 0 °C, фільтрування і висушування отримують білий порошок (88 г). Висушений білий порошок очищають при використанні колонки з іонообмінною смолою. Вихід: 52 г (міра чистоти по методу ВЕРХ: 99,94 %). 5 UA 98055 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), - ОСН2СН2C(О)ОН (т, 2,60 м.ч.). Етерифікація До очищеної сполуки ПЕГ-дикислота (52 г) додають МеОН (400 мл) і H 2SO4 (2,25 г) і суміші дають можливість реагувати при кімнатній температурі протягом 2 днів. Після екстрагування 3 рази при використанні МХ (300 мл) шар розчинника повністю концентрують. Вихід: 51 г. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), -ОСН3 (з, 3,50 м.ч.), ОСН2СН2C(О)ОСН3 (т, 2,60 м.ч.). Відновлення і очищення До концентрованого залишку (51 г) додають МХ (30 мл) і МеОН (30 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин додають NaBH 4 (3 г) і суміші дають можливість реагувати протягом 24 годин. По завершенні реакції основну частину розчинника видаляють і після додавання розчину NaOH з концентрацією 1 н. (400 мл) суміш перемішують при внутрішній температурі 80 °C протягом 1 години. Після охолоджування додають HCl(конц.) для доведення значення рНдо 1,5-2 і суміш екстрагують 3 рази при використанні МХ (200 мл). Внаслідок кристалізації при використанні метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ, 600 мл) з подальшими фільтруванням і висушуванням отримують білий порошок (42 г). Висушений білий порошок очищають при використанні колонки з іонообмінною смолою. Вихід: 30 г (міра чистоти по методу ВЕРХ: 100 %). ГПХ: Mn (3023), ІП (індекс полідисперсності) = 1,02. 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), - ОСН2СН2СН2ОН (т, 2,62м.ч.), -ОСН2СН2CН2ОН (т, 1,83 м.ч.). Окислення Сполуку ПЕГ-пропіловий спирт (42 г) розчиняють в МХ (80 мл). Після додавання ДМСО (94мл) внутрішню температуру зменшують до 0-5 °C. Після додавання піридину (3 г) і трифтороцтової кислоти (ТФО, 4 г) суміш перемішують при тій же самій температурі протягом 1 години. Після додавання дициклогексилкарбодііміду (ДЦК, 10 г) суміші дають можливість реагувати при кімнатній температурі протягом 24 годин. По завершенні реакції осаджену дициклогексилсечовину (ДЦС) видаляють внаслідок фільтрування. Після цього додають раніше одержану суміш гептани-ізопропіловий спирт (ІПС) (7:3 % об., 1088 мл) і в результаті охолоджування і кристалізації отримують твердий продукт. Твердий продукт перекристалізовують при використанні суміші АН-МТБЕ (5:1) і висушують. Вихід: 25 г (міра чистоти по методу ЯМР: 99,73 %). ГПХ (мПЕГ): Mn (3156), ІП = 1,02. ГПХ: Mn (3010), ІП = 1,02. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): -С(О)Н (с, 9,80 м.ч.), основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), ОСН2СН2C(О)Н (т, 2,60 м.ч.). [Приклад 2] Одержання сполуки мПЕГ-пропіональдегід Сполуку мПЕГ (середньочислена молекулярна маса = 20000)-пропіональдегід отримували із сполуки мПЕГ (середньочислена молекулярна маса = 20000) тим же самим чином, що і в прикладі 1. Вихід: 60 % (від мПЕГ, міра чистоти по методу ЯМР: 99,73 %). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): -С(О)Н (с, 9,80 м.ч.), основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), ОСН2СН2C(О)Н (т, 2,60 м.ч.). [Приклад 3] Одержання сполуки мПЕГ-ацетальдегід Сполуку мПЕГ-ацетальдегід одержували із сполуки мПЕГ (середньочислена молекулярна маса = 5000) за тим самим способом окислення, що і в прикладі 1. Далі буде наведений докладний опис. Сполуку мПЕГ (середньочислена молекулярна маса = 5000, 50 г) розчиняють в МХ (100 мл). Додають ДМСО (100 мл) і внутрішню температуру зменшують до 0-5 °C. Після додавання піридину (5 г) і трифтороцтової кислоти (ТФО) (7 г) суміш перемішують при тій же самій температурі протягом 1 години. Після додавання дициклогексилкарбодііміду (ДЦК) (15 г) суміші дають можливість реагувати при кімнатній температурі протягом 24 годин. По завершенні реакції осаджену дициклогексилсечовину (ДЦС) видаляють в результаті фільтрування. Після цього додають раніше одержану суміш гептани-ІПС (7:3 % об., 1000 мл) і в результаті охолоджування і кристалізації одержують твердий продукт. Твердий продукт перекристалізовують при використанні суміші АН-МТБЕ (5:1) і висушують. Вихід: 95 % (від мПЕГ, міра чистоти по методу ЯМР: 99,73 %). 6 UA 98055 C2 1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): -С(О)Н (с, 9,67 м.ч.), основний ланцюг ПЕГ (м, 3,20-4,20 м.ч.), ОСН2C(О)Н (с, 4,18 м.ч.). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 1. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід хімічної формули 1 шляхом взаємодії похідного ПЕГ хімічної формули 4 з диметилсульфоксидом і дициклогексилкарбодіімідом: [Хімічна формула 1] ОНС-(СН2)k-1-О-(СН2СН2О)n-(СН2)k-1-СНО; [Хімічна формула 4] HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH, де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; і k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10. 2. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 1, де похідне ПЕГ хімічної формули 4 змішують з диметилсульфоксидом, додатково з трифтороцтовою кислотою і піридином і додають в одержану суміш дициклогексилкарбодіімід. 3. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 1, де після проведення взаємодії додатково проводять кристалізацію з використанням суміші гептани-ізопропіловий спирт і перекристалізацію з використанням суміші ацетонітрил-метил-трет-бутиловий ефір. 4. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 1, де похідне ПЕГ хімічної формули 4 одержують способом, що включає проведення взаємодії сполуки ПЕГ хімічної формули 3 з ціаноалкеном хімічної формули 5 для одержання сполуки ціаноалкіл-ПЕГ хімічної формули 6; одержання із сполуки ціаноалкіл-ПЕГ хімічної формули 6 сполуки ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 7; проведення взаємодії сполуки ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 7 зі спиртом хімічної формули 8 для одержання сполуки ПЕГ-складний ефір хімічної формули 9; і відновлення сполуки ПЕГ-складний ефір хімічної формули 9 для одержання похідного ПЕГ хімічної формули 4: [Хімічна формула 3] НО-(СН2СН2О)n-Н; [Хімічна формула 4] HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH; [Хімічна формула 5] CN k-3 40 45 50 55 ; [Хімічна формула 6] NC-(CH2)k-1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-1-CN; [Хімічна формула 7] НООС-(СН2)k-1-О-(СН2СН2О)n-(СН2)k-1-СООН; [Хімічна формула 8] R1-OH; [Хімічна формула 9] R1OOC-(CH2)k-1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-1-COOR1, де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R1 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. 5. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 4, що додатково включає проведення після однієї або більше стадій, вибраних із згаданого одержання сполуки ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 7 і відновлення сполуки ПЕГ-складний ефір хімічної формули 9, відділення побічного продукту реакції шляхом використання колонки з іонообмінною смолою. 6. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід хімічної формули 10 шляхом взаємодії похідного ПЕГ хімічної формули 11 з диметилсульфоксидом і дициклогексилкарбодіімідом: [Хімічна формула 10] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-1-CHO; [Хімічна формула 11] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH, 7 UA 98055 C2 5 10 15 20 25 30 де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; m являє собою ціле число в діапазоні від 2 до 10; і R2 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. 7. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 6, де похідне ПЕГ хімічної формули 11 змішують з диметилсульфоксидом, додатково з трифтороцтовою кислотою і піридином і додають в одержану суміш дициклогексилкарбодіімід. 8. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 6, де після проведення взаємодії додатково проводять кристалізацію з використанням суміші гептани-ізопропіловий спирт і проводять перекристалізацію при використанні суміші ацетонітрил-метил-трет-бутиловий ефір. 9. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 6, де похідним ПЕГ хімічної формули 11 є похідне ПЕГ хімічної формули 13: [Хімічна формула 13] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH, де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R2 вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. 10. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 9, де похідне ПЕГ хімічної формули 13 одержують способом, що включає проведення взаємодії сполуки алкокси-ПЕГ хімічної формули 12 з ціаноалкеном хімічної формули 5 для одержання сполуки алкокси-ПЕГ-нітрил хімічної формули 14; одержання із сполуки алкокси-ПЕГ-нітрил хімічної формули 14 сполуки алкокси-ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 15; проведення взаємодії сполуки алкокси-ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 15 зі спиртом, хімічної формули 8 з одержанням сполуки алкокси-ПЕГ-складний ефір хімічної формули 16; і відновлення сполуки алкокси-ПЕГ-складний ефір хімічної формули 16 з одержанням похідного ПЕГ хімічної формули 13: [Хімічна формула 12] R2O-(CH2CH2O)n-H; [Хімічна формула 13] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH; [Хімічна формула 5] CN k-3 35 40 45 50 ; [Хімічна формула 14] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-1-CN; [Хімічна формула 15] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-1-COOH; [Хімічна формула 8] R1-OH; [Хімічна формула 16] R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-1-COOR1, де n являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 2000; k являє собою ціле число в діапазоні від 3 до 10; і R1 і R2 незалежно вибирають з (С1-С7)алкілу або (С6-С20)ар(С1-С7)алкілу. 11. Спосіб одержання сполуки ПЕГ-альдегід за п. 10, що додатково включає проведення після однієї або більше стадій, вибраних з одержання сполуки алкокси-ПЕГ-карбонова кислота хімічної формули 15 і згаданого відновлення сполуки алкокси-ПЕГ-складний ефір хімічної формули 16, відділення побічного продукту реакції з використанням колонки з іонообмінною смолою. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8