Фармацевтична композиція у формі мазі

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується фармацевтичної композиції у формі мазі, яка містить екстракт кори дуба та/або суплідь вільхи, та/або листя і коренів бадану з сумарним вмістом поліфенольних сполук не менше 12,5 % і додатково містить олію коріандру ефірну, гліцерин, емульгатор, консервант, суміш поліетиленоксидів у визначеному співвідношенні. UA 99868 C2 (12) UA 99868 C2 UA 99868 C2 5 10 Винахід належить до медицини та фармації, зокрема до лікарських засобів у формі мазі з вмістом компонентів рослинного походження, призначених для лікування ранового процесу у другій та третій фазах, опіків, запальних захворювань шкіри тощо. Поширеність виробничих і побутових травм та опіків, поранень при аваріях на транспорті, збільшення кількості хірургічних інфекційних захворювань та післяопераційних ускладнень спонукають до розширення арсеналу засобів, особливо у формі мазей, з комплексною фармакологічною дією для лікування зазначених патологій. Одним із перспективних напрямків сучасної фармації є створення препаратів на основі природної сировини. До важливих особливостей фітопрепаратів відносять їх комплексний характер дії, що обумовлюється полікомпонентним складом біологічно активних речовин (БАР), практичну відсутність негативної побічної дії та нетоксичність у порівнянні з препаратами синтетичного походження. Відомий комбінований проктологічний засіб у формі мазі [1], що містить компоненти при наступному співвідношенні, мг: 15 місцевоанестезуючий та/або протизапальний засіб 5,0-50,0 сухий екстракт насіння каштана кінського 50,0-300,0 екстракт кори дуба 5,0-100,0 основа для мазі до 1000. 20 У зазначеній мазі як місцевоанестезуючий засіб використовують лідокаїну гідрохлорид або новокаїн, або анестезин, або тримекаїн, як протизапальний засіб використовують диклофенак або індометацин, або німесулід. Попри високу ефективність такого засобу, його не варто застосовувати при тривалому лікуванні ранових процесів, опіків, запалень шкіри внаслідок серйозної побічної дії місцевоанестезуючого та протизапального компонентів. Відомий фітокрем [2], що містить, мас. %: порошок квітів календули лікарської трави деревію звичайного кори дуба звичайного шишки хмелю звичайного трава льону звичайного 5 % настоянка кореня живокосту лікарського розчин ретинолу пальмінату альфа-токоферолу ацетат олія кукурудзяна сало внутрішнє свиняче 4,0-5,0 4,0-5,0 3,0-4,0 3,0-4,0 3,0-4,0 9,0-10,0 0,275 0,5 1,0-2,0 решта. 25 30 Засіб застосовують для профілактики та лікування геморою, тріщин анального отвору, проктиту, сфінктериту. До недоліків зазначеного засобу можна віднести використання рослинних компонентів у формі порошку, що обумовлює низький ступінь вилучення БАР з сировини і, як наслідок, недостатньо ефективну терапевтичну дію. Крім того, сало внутрішнє свиняче як жирова основа створює так званий "парниковий ефект" при лікуванні шкірних захворювань. Відомий також гель Вітапрокт [3], що містить, мас. %: сухий екстракт кори дуба 3,0-7,0 мед бджолиний 8,0-12,0 натрію тетраборат 2,0-4,0 натрійкарбоксиметилцелюлозу 1,0-1,5 гліцерин 15,0-25,0 пропіленгліколь 9,0-12,0 ніпагін 0,20-0,25 вода решта. 1 UA 99868 C2 Проте внаслідок використання досить високого вмісту меду бджолиного відомий засіб може викликати алергічну реакцію у осіб, чутливих до продуктів бджільництва. Найближчою до заявленої фармацевтичної композиції є мазь [4], що містить, мас. %: сухий екстракт кори дуба екстракт красавки густий гліцерин емульгатор консервант поліетиленоксид високомолекулярний поліетиленоксид низькомолекулярний вода очищена 3,0-5,5 3,0-5,0 3,5-4,5 4,5-5,5 0,17-0,23 27,0-32,0 38,0-42,0 решта. 5 10 15 Проте якісний та кількісний склад діючих компонентів відомого засобу не дозволяє достатньою мірою підвищити рівень та розширити спектр його специфічної активності. Задача винаходу полягає у створенні нової фармацевтичної композиції у формі мазі для лікування ранового процесу переважно у другій та третій фазах, опіків, запальних захворювань шкіри, післяопераційних ускладнень і т. і. з таким якісним і кількісним вмістом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектру специфічної активності, підвищення біодоступності активних компонентів, внаслідок чого досягається ефективний комплексний вплив на уражені органи і тканини. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі мазі, з вмістом екстрактів рослинної сировини а також допоміжних речовин та основи для мазі, що складаються з гліцерину, емульгатору, консерванту і суміші поліетиленоксидів, у відповідності з винаходом містить екстракт кори дуба та/або суплідь вільхи та /або листя і коренів бадану з сумарним вмістом поліфенольних сполук не менше 12,5 % і додатково містить олію коріандру ефірну при наступному співвідношенні компонентів (мас. %) 20 екстракт кори дуба та/або суплідь вільхи та/або листя і коренів бадану олія коріандру ефірна гліцерин емульгатор консервант суміш поліетиленоксидів 25 Винаходом передбачено, що суміш поліетиленоксидів містить поліетиленоксид-400, поліетиленоксид-1500 та поліетиленоксид-4000 у співвідношенні 13:5:1. Оптимальним варіантом винаходу є фармацевтична композиція, що містить компоненти при співвідношенні (мас. %): екстракт кори дуба та/або суплідь вільхи, та/або листя і коренів бадану олія коріандру ефірна гліцерин емульгатор консервант поліетиленоксид-400 поліетиленоксид-1500 поліетиленоксид-4000 30 2,5-10,0 0,5-1,0 9,5-10,5 9,8-10,8 0,15-0,25 решта. 3,0 0,5 10,0 10,3 0,2 52,0 20,0 4,0. Як діючі компоненти заявленої фармацевтичної композиції вибрано БАР поліфенольної природи з рослинної сировини з високим вмістом дубильних речовин, які мають високу протизапальну, антимікробну, ранозагоюючу дію. Рослинні компоненти заявленої мазі представлені екстрактами поліфенольної природи з кори дуба, суплідь вільхи та листя і коренів бадану, взятих у різних сполученнях. Вибрані рослини відрізняються високим вмістом 2 UA 99868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дубильних речовин, зокрема танінів, розповсюджені на всій території України, тобто є достатнім і дешевим джерелом сировини, дозволяють одержувати екстракти поліфенольної природи з економічно доцільним виходом. Зазначені лікарські рослини дозволені до застосування у фармації та медицині, використовуються як рослинна сировина, зареєстрована в Україні: кора дуба, як засіб, що має антисептичну, в'яжучу, гемостатичну, дубильну, протизапальну місцеву дію, супліддя вільхи в'яжучу, кореневища та листя бадану - в'яжучу, гемостатичну, гіпотензивну, дубильну, протизапальну та протимікробну дію [5]. Для заявленого засобу БАР поліфенольної природи з рослинної сировини вилучають шляхом водної екстракції у відповідності з вимогами Державної Фармакопеї України. Заявлений засіб містить екстракти поліфенольної природи з кори дуба, суплідь вільхи та листя і коренів бадану у різних сполученнях при ефективному співвідношенні використаних екстрактів. Сумарний вміст зазначених рослинних екстрактів у складі заявленої мазі лежить у межах 2,5-10,0 мас. %. Використання саме таких екстрактів у заявленому інтервалі кількісних значень забезпечує високу специфічну активність заявленої мазі. Експериментальним шляхом визначено, що заявлені рослинні екстракти з сумарним вмістом поліфенольних сполук не менше 12,5 % обумовлюють підвищення рівня специфічної активності нової мазі у порівнянні з існуючими аналогами та прототипом. Згідно з винаходом до складу заявленої мазі введено як активний компонент ефірну олію коріандру [6], яка проявляє виражені антисептичні, антиоксидантні та антибактеріальні властивості. Вибір даного компонента та його кількісного вмісту 0,5-1,0 мас. % здійснено експериментальним шляхом. Авторами досліджено, що саме ефірна олія коріандру у заявленій кількості запобігає виникненню стійкості патогенних мікроорганізмів до компонентів заявленої мазі, сприяє підвищенню їх біодоступності, проявляє неочевидну потенціюючу дію щодо активних компонентів мазі. У процесі експериментальних досліджень були визначені оптимальні концентрації у складі заявленої мазі гліцерину, емульгатору, консерванту та поліетиленоксидної основи, які значною мірою визначають терапевтичний ефект засобу, гарантують безпеку його застосування, запобігаючи подразнюючим проявам, алергічним реакціям та іншим негативним явищам, забезпечують відповідність готової лікарської форми вимогам нормативно-технічної документації. Як емульгатор та консервант можуть бути використані різні фармацевтично прийнятні речовини даного призначення, проте практично доцільним є використання олії рицинової або її суміші з олією рициновою гідрогенізованою як емульгатора та ніпагіну і ніпазолу як консервантів. Заявлена мазь містить поліетиленоксидну основу у вигляді суміші поліетиленоксидів (ПЕО): ПЕО-400, ПЕО-1500, ПЕО-4000 у співвідношенні 13:5:1 відповідно, що дає змогу регулювати вираженість осмотичної дії, забезпечувати ефект контрольованої сорбції та водночас захищати життєспроможні клітини рани від надмірної втрати ними води. Заявлена фармацевтична композиція у формі мазі під умовною назвою "Біофлорин" відзначається одночасною комплексною дією як на мікробну флору, так і на основні ланки патогенезу ранового процесу. Окремі компоненти заявленої мазі є відомими і дозволеними до використання у фармації та медицині, що необхідно для здійснення промислового випуску, проте їх якісна і кількісна сукупність є новою, не відомою з джерел інформації. Крім того використання ефірної олії коріандру призвело до виникнення неочевидного ефекту потенціювання фармакологічної дії активних компонентів і підвищення біодоступності заявленої мазі. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Для одержання заявленої фармацевтичної композиції під умовною назвою "Біофлорин" до технологічної ємності завантажили 520,0 г ПЕО-400, 200,0 г ПЕО-1500 та 40,0 г ПЕО-4000 (тут і надалі кількісний вміст компонентів наводиться без збільшення на технологічні втрати) і розмішали при нагріванні до повного розтоплення. До одержаної основи додали при перемішуванні 1,5 г ніпагіну та 0,5 г ніпазолу, а потім - 50,0 г олії рицинової, 53,0 г олії рицинової гідрогенізованої та 100,0 г гліцерину. Суміш емульгували. До одержаної маси додали 5,0 г олії коріандру ефірної та у рівних кількостях по 10,0 г густих поліфенольних екстрактів кори дуба, суплідь вільхи, листя та коренів бадану з сумарним вмістом поліфенольних сполук не менше 12,5 %. Масу перемішали до однорідної консистенції. Одержали мазь "Біофлорин" наступного складу (г на 100 г мазі): 60 3 UA 99868 C2 екстракт кори дуба екстракт суплідь вільхи екстракт листя і коренів бадану олія коріандру ефірна гліцерин олія рицинова олія рицинова гомогенізована ніпагін ніпазол ПЕО-400 ПЕО-1500 ПЕО-4000 5 1,0 0,5 10,0 5,0 5,3 0,15 0,05 52,0 20,0 4,0. Приклад 2 Заявлену мазь "Біофлорин" одержують за технологією, аналогічною наведеній у прикладі 1, за винятком того, що до суміші компонентів у певний час додають по 15,0 г густих поліфенольних екстрактів кори дуба та суплідь вільхи. Одержують 1000 г готової мазі наступного складу (г на 100 г мазі): екстракт кори дуба екстракт суплідь вільхи олія коріандру ефірна гліцерин олія рицинова олія рицинова гомогенізована ніпагін ніпазол ПЕО-400 ПЕО-1500 ПЕО-4000 10 1,0 1,0 1,5 1,5 0,5 10,0 5,0 5,3 0,15 0,05 52,0 20,0 4,0. Приклад 3 Заявлену мазь "Біофлорин" одержують за технологією, аналогічною наведеній у прикладі 1, за винятком того, що до суміші компонентів у певний час додають по 15,0 г густих поліфенольних екстрактів кори дуба та листя і коренів бадану. Одержують 1000 г готової мазі наступного складу (г на 100 г мазі): екстракт кори дуба екстракт листя і коренів бадану олія коріандру ефірна гліцерин олія рицинова олія рицинова гомогенізована ніпагін ніпазол ПЕО-400 ПЕО-1500 ПЕО-4000 1,5 1,5 0,5 10,0 5,0 5,3 0,15 0,05 52,0 20,0 4,0. 15 20 Приклад 4 Заявлену мазь "Біофлорин" одержують за технологією, аналогічною наведеній у прикладі 1, за винятком того, що до суміші компонентів у певний час додають по 15,0 г густих поліфенольних екстрактів суплідь вільхи та листя і коренів бадану. Одержують 1000 г готової мазі наступного складу (г на 100 г мазі): 4 UA 99868 C2 екстракт суплідь вільхи екстракт листя і коренів бадану олія коріандру ефірна гліцерин олія рицинова олія рицинова гомогенізована ніпагін ніпазол ПЕО-400 ПЕО-1500 ПЕО-4000 5 10 15 1,5 1,5 0,5 10,0 5,0 5,3 0,15 0,05 52,0 20,0 4,0. Приклад 5 Протизапальну активність заявленої мазі "Біофлорин" вивчали на моделі термічного запалення лапи у мишей. Як препарат порівняння було використано ранозагоювальну та протизапальну мазь "Альгофін" [7] з компонентами природного походження (синьо-зелені водорості, соснові гілки, бджолиний віск). Дослідження проводили на 18 білих статевозрілих мишах-самицях з масою тіла 20-22 г. Тварин розділили на 3 групи по 6 тварин у кожній: позитивний контроль (ПК), група тварин, лікованих "Біофлорином"; група тварин, лікованих "Альгофіном". Термічне запалення відтворювали шляхом занурення правої лапи мишей у гарячу воду з температурою 66,5±0,5 °C на 4 секунди. Лікування тварин досліджуваною маззю та препаратом порівняння проводили двічі: відразу після опіку та через дві години. Досліджувані препарати 3 наносили мишам на обпечену лапу в умовно терапевтичній дозі 20 мг/см . У тварин групи ПК термічний опік лапи не лікували. Через 24 години після відтворення запалення мишей виводили з експерименту під ефірним наркозом. Задні лапки тварин зважували на торсійних вагах і визначали різницю у масі між набряклою і здоровою лапами. Протизапальну активність препаратів визначали за формулою: ПА  20 де: PПК  Р Д PПК  100%, ПА - протизапальна активність; PПК - середня різниця у масі між набряклою та ненабряклою лапами у групі ПК; Р Д - середня різниця у масі між набряклою та ненабряклою лапами у дослідній групі; Дані експерименту наведені у таблиці 1. 25 Таблиця 1 Протизапальна активність заявленої мазі "Біофлорин" у порівнянні з референс-препаратом "Альгофін" Групи тварин 1 2 3 Позитивний контроль Мазь "Біофлорин" Мазь "Альгофін" Різниця між лапами в масі, мг 86,33±2,82 54,50±7,17*/** 63,83±2,68* Протизапальна активність, % 36,9 26,1 Примітки: 1. * - відмінності, статистично значущі щодо позитивного контролю, р