Похідні піридин-2-іламіно-1,2,4-тіадіазолу як активатори глюкокінази для лікування цукрового діабету

Реферат: Винахід стосується сполуки Формули (І) , (І) 2 3 13 2 де R , R , R , L та D є такими, як визначено в описі, що є придатними для лікування та/або профілактики захворювань або розладів, опосередкованих недостатніми рівнями активності глюкокінази або таких, які можна лікувати шляхом активізації глюкокінази, в тому числі цукрового діабету, порушення толерантності до глюкози, порушення рівнів глюкози в крові натщесерце і глікемії натщесерце, а також інших захворювань і розладів, що обговорюються в даному описі. UA 101166 C2 (12) UA 101166 C2 UA 101166 C2 5 10 15 20 25 30 Дана заявка претендує на пріоритет Тимчасової Заявки Сполучених штатів № 60/974,225. поданої 21 вересня 2007 р. Даний винахід стосується нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, способу одержання сполук і застосування сполук в терапії. Більш конкретно, він стосується деяких активаторів глюкокінази, придатних для лікування захворювань і розладів, при яких стан пацієнта буде покращуватися в результаті активації глюкокінази. Глюкокіназа (гексокіназа IV або D) являє собою гліколітичний фермент, який відіграє важливу роль в регуляції рівня цукру в крові в зв'язку з утилізацією глюкози і метаболізмом в печінці і панкреатичних бета-клітинах. Як датчик глюкози, глюкокіназа управляє рівнями глюкози в плазмі. Глюкокіназа відіграє подвійну роль в зменшенні рівнів глюкози в плазмі: опосередкована глюкозою активація ферменту в гепатоцитах полегшує печінкову модифікацію глюкози і синтез глікогену, тоді як в бета-клітинах підшлункової залози вона, перш за все, індукує секрецію інсуліну. Обидва вказаних ефекти, в свою чергу, ведуть до зниження рівнів глюкози в плазмі. Клінічні докази показали, що варіанти глюкокінази із зменшеною та збільшеною активністю пов'язані з діабетом ювенільного типу (MODY2) і стійкою гіперінсулінемічною гіпоглікемією у дітей (PHHI), відповідно. Також, повідомлялося, що у хворих на інсулін-незалежний цукровий діабет (ІНЗЦД) наявна неприпустимо низька активність глюкокінази. Крім того, надмірна експресія глюкокінази в тваринних моделях дієтично або генетично індукованого діабету попереджує, полегшує або усуває прогресування патологічних симптомів при захворюванні. З вказаних причин, фармацевтична промисловість веде пошук сполук, які активують глюкокіназу. В Міжнародній патентній заявці, публікація № WO 2007/OS3345, опублікованій 10 травня 2007 р., деякі похідні 2-амінопіридину розкриті як активатори глюкокінази, що містять в положенні 3 зв'язану з групою метиленокси ароматичну групу, і в аміногрупі містять гетероарильне кільце, таке як тіазолільне або 1,2,4-тіадіазолільне. На цей час виявлено, що похідні 2-амінопіридину, які містять в положенні 3 окси- або тіозв'язану ароматичну групу, і на аміногрупі тіазоліл або 1,2,4-тіадіазоліл, заміщений полігідроксиалкільною або полігідроксициклоалкільною групою в положенні 4 або 3 тіазольного або тіадіазольного кільця, відповідно, являють собою активатори глюкокінази. Було виявлено, що деякі з вказаних сполук володіють видатною комбінацією властивостей, Що роблять їх особливо придатними для перорального застосування з метою контролю рівнів глюкози в плазмі крові. У відповідності до одного з аспектів, в даному винаході пропонується сполука загальної Формули I 35 40 45 50 або її сіль, де: 13 R являє собою полігідрокси-(2-6C)алкіл, метокси(полігідрокси-(3-6C)алкіл) або полігідрокси-(5–6C)циклоалкіл; L являє собою O або S; 2 D являє собою N або CH; 2 1 1 2 3 R являє собою Ar , hetAr , hetAr або hetAr ; 1 Ar являє собою феніл або нафтил, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(1–3C 1 алкіл)N(алкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 1 hetAr являє собою 5–6-членну гетероарильну групу, що містить в кільці 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщена однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), Cl, CF3 та (1–6C алкіл)OH; 2 hetAr являє собою частково ненасичену 5,6 або 6,6 біциклічну гетероарильну систему кілець, що містить 1–2 атоми азоту в кільці та необов’язково містить атом кисню в кільці; 1 UA 101166 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту в кільці; 3 a 6 6 R являє собою Cl, Br, CF3, арил, hetAr , SR або OR ; a hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1–2 атоми азоту в кільці; 6 2 4 9 R являє собою Ar , hetAr , (1–6C алкіл), -(1–6C алкіл)OH, полігідрокси(1–6C алкіл), -CH(R )3 10 5 6 Ar , -CH(R )-hetAr , hetAr , (5–6C)циклоалкіл, заміщений 1–4 групами OH, (1–3C алкокси)(1–6C алкіл) або циклопропіл (1–6C алкіл); 2 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1- 6C алкіл), 2 C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 4 hetAr являє собою 5–6-членне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 3 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з F, Cl, Br та (1–6C)алкіл; 5 hetAr являє собою 5–6-членний гетероарил, що містить 1–2 атоми азоту в кільці; 6 hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить 2–3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, S та O (за умови, що кільце не містить зв’язку O-O), необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл. F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл) та C(=O)NH(1–3C алкіл)N(l -3C алкіл)2; 9 10 R та R незалежно являють собою водень, (1–6C)алкіл, (1–6C)алкілOH або CF3; та 1 2 hetCyc та hetCyc незалежно являють собою 5–7-членне гетероциклічне кільце, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибрані з N та O. Сполуки Формули I включають сполуки, в тому числі їх солі, де: 13 R являє собою полігідрокси-(2-6C)алкіл або полігідрокси-(5–6C)циклоалкіл; L являє собою O або S; 2 D являє собою N або CH; 2 1 1 2 3 R являє собою Ar , hetAr , hetAr або hetAr ; 1 Ar являє собою феніл або нафтил, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(1–3C 1 алкіл)N(алкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 1 hetAr являє собою 5–6-членну гетероарильну групу, що містить в кільці 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщена однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), Cl, CF3 та (1–6C алкіл)OH; 2 hetAr являє собою частково ненасичену 5,6 або 6,6 біциклічну гетероарильну систему кілець, що містить 1–2 атоми азоту в кільці та необов’язково містить атом кисню в кільці; 3 hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту в кільці; 3 8 6 6 R являє собою Cl, Br, CF3, арил, hetAr , SR або OR ; a hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; 6 2 4 9 R являє собою Ar , hetAr , (1–6C алкіл), -(1–6C алкіл)OH, полігідрокси(1–6C алкіл), -CH(R )3 10 5 6 Ar -CH(R )-hetAr , hetAr або (5–6C)циклоалкіл, заміщений 1–4 групами OH; 2 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), 2 C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 4 hetAr являє собою 5–6-членне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 3 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з F, Cl, Br та (1–6C)алкіл; 3 hetAr являє собою 5–6-членний гетероарил, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; 6 hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить 2–3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, S та O (за умови, що кільце не містить зв’язку O-O), необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, CI, CF3, CN, OH, -O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл) та C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1– 3Cалкіл)2; 9 10 R та R незалежно являють собою водень, (1–6C)алкіл, (1–6C)алкілOH або CF3; та 2 UA 101166 C2 1 5 10 15 20 2 hetCyc та hetCyc незалежно являють собою 5–7-членне гетероциклічне кільце, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибрані з N та O. Терміни "(1–6C)алкіл," "(1–3C)алкіл," та "(2-6C)алкіл" в даному описі позначають насичений лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, до містить 1–6, 1–3 або 2–6 атомів вуглецю, відповідно. Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, 1–пропіл, 2-пропіл, 1–бутил, 2-метил-l-пропіл, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-пентил, 2пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3- метил-1–бутил, 2-метил-1-бутил, 1гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил та 3,3-диметил-2-бутил. 13 В одному з варіантів Формули I, R являє собою полігідрокси-(2-6C)алкіл. Наприклад, в 13 одному з варіантів R являє собою (2-6C)алкільну групу, заміщену 2–3 гідроксильними групами, наприклад, двома гідроксильними групами. Приклади включають групи етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, 1,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, трет-бутил, пентил, неопентил та ізопентил, заміщені 2–3 гідроксильними групами, наприклад, двома гідроксильними групами. 13 Конкретні значення R включають структури: 13 В деяких варіантах R являє собою метокси(полігідрокси-(3-6C)алкіл). В деяких варіантах 13 R являє собою метокси(дигідрокси(3-6C)алкіл). Прикладом конкретного значення R є структура: 13 25 В деяких варіантах Формули I, альфа-атом вуглецю знаходиться в S конфігурації. В інших варіантах альфа-атом вуглецю знаходиться в R конфігурації. 13 В деяких варіантах Формули 1, R вибраний із структур: 3 UA 101166 C2 19 5 В конкретних варіантах, R являє собою 1,2-дигідроксиетил. 13 В деяких варіантах R являє собою полігідрокси-(2-6C)алкільну групу, де одна з гідроксильних груп розташована при альфа-атомі вуглецю. В одному з варіантів альфа-атом вуглецю знаходиться в S конфігурації. В інших варіантах альфа-атом вуглецю знаходиться в R 13 конфігурації. Конкретне значення R являє собою (S)-1,2-дигідроксиетил або (R)-1,2дигідроксиетил, що можуть бути представлені, відповідно, структурами: 10 13 15 20 25 В одному з варіантів Формули I, R являє собою полігідрокси-(5–6C)циклоалкільну групу. 13 Наприклад, в деяких варіантах, R являє собою циклопентил або циклогексил, заміщений 2–3 13 гідроксильними групами, наприклад, двома гідроксильними групами. Конкретні значення R включають структури: 2 1 1 В деяких варіантах R являє собою Ar . В деяких варіантах Ar необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -CH1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1- 3Cалкіл)2 та C(=O)NH(1–3C 1 1 алкіл)-hetCyc . В деяких варіантах Ar необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з C1-C6 алкіл, F, Br та CF3. 1 1 В деяких варіантах Ar являє собою феніл. В інших варіантах Ar являє собою нафтил. В 1 деяких варіантах Ar необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, CF3, CN, SO2Me та C(=O)NHCH2CH2NMe2. 2 1 Приклади варіантів R , представлених Ar , включають структури: 4 UA 101166 C2 2 5 10 15 20 1 В одному з варіантів R являє собою hetAr . 1 1 В одному з варіантів hetAr не містить замісників. В іншому варіанті hetAr заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), Cl, CF3 та (1-5C алкіл)OH. 1 В одному з варіантів hetAr являє собою необов’язково заміщену 6-членну гетероарильну 1 групу, що містить 1–2 атоми азоту в кільці. Приклади hetAr включають незаміщені або заміщені 1 піридильні, піразинільні та піридазинільні групи. В конкретному варіанті, 6-членний hetAr незаміщений або заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, хлору, CF3, CH2OH та CH2CH2OH. Приклади включають піридил, метилпіридил, диметилпіридил, етилпіридил, ізопропілпіридил, хлорпіридил, трифторметилпіридил, гідроксиметилпіридил, гідроксиетилпіридил, метилпіразиніл та метилпіридазиніл. 1 В іншому варіанті hetAr являє собою необов’язково заміщену 6-членну гетероарильну групу, що містить в кільці 1–3 атоми азоту. Приклади включають групи піразоліл, імідазоліл і 1 триазоліл. В деяких варіантах 5-членний hetAr незаміщений або заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), CF3, Cl або (I- 3C алкіл)OH, наприклад, однією або більше груп, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, CF 3, CH2OH та CH2CH2OH. Приклади включають групи піразоліл, метилпіразоліл, диметилпіразоліл, імідазоліл, метилімідазоліл, диметилімідазоліл, гідроксиетилпіразоліл та диметилгідроксиетилпіразоліл. 1 Додаткові приклади hetAr включають групи етилпіразоліл і триметилпіразоліл. 2 1 Конкретні значення R , представленого hetAr , включають структури: 5 UA 101166 C2 2 1 Додаткові значення R , представленого hetAr , включають структури: 5 2 10 В деяких варіантах Формули I, R являє собою піридильне або піразолільне кільце, 2 заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл. В деяких варіантах R являє собою пірид-3-ил, піразол-4-іл або піразол-5-іл, заміщений однією або більше груп, 2 незалежно вибраних з метилу та етилу. Конкретні значення R включають структури: 2 15 20 2 2 В деяких варіантах R являє собою hetAr де hetAr являє собою частково ненасичену 5,5, 5,6 або 6,6 біциклічну систему кілець, що містить 1–2 атоми азоту в кільці та необов’язково містить атом кисню в кільці. Приклади таких систем кілець включають 5,6,7,8тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, 6,7-дигідро-5Hциклопента[d]піримідиніл, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридиніл, 6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридиніл, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридиніл, 2,3-дигідрофуро[2,3-c]піридиніл, 2,3дигідрофуро[3,2-b]піридиніл, 2,3-дигідрофуро[3,2-c]піридиніл, 3,4-дигідро-2H-піранo[2,3b]піридиніл, 3,4-дигідро-2H-піранo[2,3-c]піридиніл, 3,4-дигідро-2H-піранo[3,2- c]піридиніл та 3,4дигідро-2H-піранo[3,2-b]піридиніл. 2 2 Конкретні приклади R , представленого hetAr , включають структури: 6 UA 101166 C2 2 5 10 15 20 3 3 В деяких варіантах R являє собою hetAr де hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту в кільці. Приклади таких систем кілець включають кільця [1,2,4]триазолo[4,3-a]піридиніл і [1,2,4]триазолo[1,5-a]піридиніл. 2 3 Конкретні значення R , представленого hetAr включають структури: 3 3 6 Якщо говорити про групу R Формули 1, в деяких варіантах R являє собою SR . 3 6 6 2 2 В конкретному варіанті, R являє собою SR , і R являє собою Ar . В деяких варіантах Ar не 2 містить замісників. В інших варіантах Ar заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF 3, CN, OH, -O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)CK 1–6C алкіл), 2 2 C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc . В деяких варіантах Ar заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Cl, (1–6C)алкіл, CN, CF3 та O(C1-C6 алкіл). 2 В конкретному варіанті, Ar являє собою необов’язково заміщений феніл. 3 2 Приклади варіантів R , представленого -S-Ar , включають фенілтіо, (хлорфеніл)тіо, (фторфеніл)тіо, (метилфеніл)тіо, (трифторметилфеніл)тіо, (диметилфеніл)тіо, (ціанотрифторметилфеніл)тіо, (ціанофеніл)тіо і (метоксифеніл)тіо. 3 2 Конкретні значення R , представленого -S-Ar , включають структури: 7 UA 101166 C2 3 5 10 15 6 6 4 4 В іншому варіанті Формули I, R являє собою SR , де R являє собою hetAr , і hetAr являє собою необов’язково заміщене 5–6-членне гетероарильне кільце, що містить в кільці 1–3 атоми азоту. Приклади включають, необов’язково заміщені піридильні, піримідильні, піролільні, 4 імідазолільні і триазолільні кільця. В деяких варіантах hetAr є незаміщеним або заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3C алкіл)2 і C(=O)NH(1–3C 2 4 алкіл)hetCyc . В конкретних варіантах, hetAr заміщений однією або більше (1–6C)алкільних груп, наприклад, однією або більше метильних груп. 3 4 Конкретні значення R , представленого -S-hetAr включають структури: 4 Додаткове значення -S-hetAr включає структуру: 8 UA 101166 C2 4 5 10 15 Конкретно згадуються групи -S-hetAr , вибрані з -S-(метилпіридил), -S-(диметилпіридил), -S(метилімідазоліл) та -S-(метилтриазоліл). 3 6 6 В іншому варіанті Формули 1, R являє собою SR , де R являє собою (1–6C алкіл)OH або полігідрокси(1–6C алкіл). Приклади полігідрокси(1–6C алкіл) груп включають 1–6C алкільні групи, заміщені 2–3 гідроксильними групами. Конкретні значення включають структури: 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R являє собою (5–6C)циклоалкіл, заміщений 1– 4 групами OH, наприклад 1–2 групами OH. 3 6 6 9 3 В іншому варіанті Формули I, R являє собою SR , де R являє собою CH(R )-Ar . В деяких 9 9 варіантах R являє собою H. В деяких варіантах R являє собою (1–6C)алкіл, наприклад (1–3C 9 3 алкіл), наприклад метил. В деяких варіантах. R являє собою CH2OH. В деяких варіантах Ar 3 являє собою незаміщений феніл. В інших варіантах Ar являє собою феніл, заміщений однією 3 або більше груп, незалежно вибраних з F, Cl, Br та (1–6C)алкіл. Конкретні значення R , 9 3 представленого S-CH(R )Ar , включають структури: 20 3 25 30 35 6 6 10 9 В іншому варіанті Формули I, R являє собою SR де R являє собою CH(R )-hetAr . В 10 10 деяких варіантах R являє собою H. В деяких варіантах R являє собою (1–6C)алкіл, 10 наприклад, (1–3C алкіл), наприклад метил. В деяких варіантах R являє собою CH2OH. В 5 5 деяких варіантах hetAr являє собою піридил. В інших варіантах hetAr являє собою піримідил. 3 10 5 Конкретні значення R , представленого S-CH(R )-hetAr включають структури: 3 6 6 6 6 В деяких варіантах Формули I, R являє собою SR , де R являє собою hetAr та hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить 2–3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, S та O (за умови, що кільце не містить зв’язку O-O). Приклади включають 5,5 та 5,6 конденсовані системи кілець. Конкретні приклади включають тієнопіридильні, тієнопіримідильні, ізоксазолoпіридильні, піразолoпіримідильні та імідазопіридинільні кільця. 6 6 В деяких варіантах hetAr не містить замісників. В деяких варіантах hetAr заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл) та C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2. 9 UA 101166 C2 6 В конкретних варіантах, hetAr необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Br, Cl, C1-C6 алкіл та O(1–6 алкіл). Конкретні замісники включають Br, Cl, Me та OMe. 3 6 Конкретні значення R , представленого S-hetAr , включають структури: 5 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R являє собою (1–6C)алкіл. Конкретне значення R , представленого -S(1–6C алкіл) являє собою SMe. 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R являє собою (1–3C алкокси)(1–6C алкіл). 6 6 Приклади R включають групи метокси(1–6C алкіл). Конкретні значення SR включають S(CH2CH2)OMe та -S(CH2CH2CH2)OMe. 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R являє собою циклопропіл(1–6C алкіл). 6 Конкретне значення SR являє собою -SCH2(циклопропіл). 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R вибраний з (1–3C алкокси)(1–6C алкіл), циклопропіл(1–6C алкіл) та піридилу, необов’язково заміщених однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл). 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою SR , де R вибраний з метокси(2-3C алкіл), циклопропілметилу або піридил-2-ілу, необов’язково заміщених (1–6C алкіл). 6 Конкретні значення R Формули I включають структури: 3 10 15 20 3 25 30 3 В деяких варіантах R являє собою арил. В конкретному варіанті, R являє собою феніл. 3 a 3 В деяких варіантах R являє собою hetAr . В деяких варіантах R являє собою піридил або 3 піримідил. В конкретному варіанті, R являє собою 2-піридил. 3 В деяких варіантах R являє собою Cl. 3 В деяких варіантах R являє собою Br. 3 В деяких варіантах R являє собою CF3. 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR . В одному з варіантів R являє собою необов’язково 2 6 4 заміщений Ar . В інших варіантах R являє собою необов’язково заміщений hetAr . В деяких 4 варіантах hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1–2 атоми азоту в кільці, 6 наприклад, піридил. Приклади груп R включають феніл, хлорфеніл, піридил та метилпіридил. 10 UA 101166 C2 3 5 10 15 6 Конкретні значення R , представленого OR , включають структури: 3 6 6 4 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою hetAr . 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою (1–6C алкіл). 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою -(1–6C алкіл)OH. 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою полігідрокси(1–6C алкіл). 3 6 6 9 3 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою -CH(R )-Ar . 3 6 6 10 5 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою -CH(R )-hetAr . 3 6 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою hetAr . 3 6 6 В деяких варіантах R являє собою OR , де R являє собою (S-6C)циклоалкіл заміщений 1–4 групами OH. 2 В одному з варіантів Формули I, D являє собою CH. 2 В одному з варіантів Формули I, D являє собою N. В одному з варіантів Формули I, L являє собою O. В одному з варіантів Формули I, L являє собою S. Сполуки Формули I також включають сполуки Формули Ia 20 25 30 35 40 45 та їх солі, де: 13 R являє собою дигідрокси-(2-6C)алкіл або дигідрокси-(5–6C)циклоалкіл; 2 D являє собою N або CH; 2 1 2 3 R являє собою hetAr , hetAr або hetAr ; 1 hetAr являє собою 5–6-членну гетероарильну групу, що містить в кільці 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщена однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), Cl, CF3 та (1–6C алкіл)OH; 2 hetAr являє собою частково ненасичену 5,5, 5,6 або 6,6 біциклічну систему кілець, що містить 1–2 атоми азоту в кільці та необов’язково містить атом кисню в кільці; 3 hetAr являє собою 9–10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту в кільці; 3 a 6 6 R являє собою Cl, Br, CF3, арил, hetAr , SR або OR ; a hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1–2 атоми азоту в кільці; 6 2 4 9 3 10 5 R являє собою Ar , hetAr , (1–6C алкіл)OH, CH(R )-Ar або CH(R )-hetAr ; 2 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C алкіл), 2 C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3C алкіл)2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 4 hetAr являє собою 5–6-членне гетероарильне кільце, що містить 1–3 атоми азоту та необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1–6C алкіл), C(=O)OH, C(=O)O(1–6C алкіл), C(=O)NH(1–3C алкіл)N(1–3Cалкіл)2 2 та C(=O)NH(1–3C алкіл)hetCyc ; 3 Ar являє собою феніл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з F, Cl, Br та (1–6C)алкіл; 3 hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1–2 атоми азоту в кільці; та 9 10 R та R незалежно являють собою водень, (1–6C)алкіл або CH2OH. 2 1 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою hetAr . 2 2 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою hetAr . 2 3 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою hetAr . 11 UA 101166 C2 3 5 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою Cl. 3 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою Br. 3 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою CF3. 3 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою арил. 3 a В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою hetAr . 3 6 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою SR . 3 6 В деяких варіантах Формули Ia, R являє собою OR . Сполуки Формули I також включають сполуки Формули Ib 10 15 20 25 30 та їх солі, де: 13 R являє собою 1,2-дигідроксиетил; 2 D являє собою N або CH; 2 R являє собою феніл, піридил або піразоліл, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше (1–6C)алкільних груп; та 6 R являє собою феніл, піридил або (1–6C алкіл)OH, де вказані феніл та піридил необов’язково заміщені однією або більше (1–6C)алкільних груп. Було виявлено, що який сполуки Формули Ib володіють покращеними фармакокінетичними властивостями. Наприклад, виявлено, що деякі сполуки Формули Ib демонструють збільшену біодоступність при пероральному введенні, збільшений системний контакт (тобто, збільшені рівні в крові з перебігом часу) та/або знижений кліренс. Крім того, виявлено підвищену водорозчинність деяких сполук Формули Ib. 13 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою (S)-1,2-дигідроксиетил. 13 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою (R)-1,2-дигідроксиетил. 2 В деяких варіантах Формули Ib, D являє собою N. 2 В деяких варіантах Формули Ib, D являє собою CH. 2 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою феніл. 2 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою піридил. В деяких варіантах піридильна група заміщена однією або більше (1–6C)алкільних груп, наприклад, однією або більше 2 метильних груп, наприклад, однією метильною групою. В конкретних варіантах Формули Ib, R вибраний із структур: 35 40 2 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою піразоліл, необов’язково заміщений однією 2 або більше (1–6C)алкільних груп. В деяких варіантах R являє собою 1H- піразоліл. В 2 конкретних варіантах, R являє собою 1H-піразол-4-іл. В деяких варіантах піразолільна група заміщена однією або більше (1–3C)алкільних груп, наприклад, однією або більше метильних 2 груп. В конкретних варіантах Формули Ib, R вибраний із структур: 6 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою феніл. 12 UA 101166 C2 6 5 10 15 20 25 6 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою піридил. В деяких варіантах R являє собою 3-піридил. В деяких варіантах піридил заміщений (1–6C)алкільною групою, наприклад, 6 метильною групою. Конкретні значення R включають пірид-3-ил та 2-метилпірид-3-ил. 6 В деяких варіантах Формули Ib, R являє собою (1–3C алкіл)OH. Конкретне значення являє собою -CH2CH2OH. В конкретному варіанті Формули Ib: 2 D являє собою N; 2 R являє собою піридил або піразоліл, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше метильних груп; та 3 R являє собою піридил, необов’язково заміщений однією або більше метильних груп. Формула I також включає сполуку загальної Формули Ic: або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 13 R являє собою дигідрокси(2-6C)алкіл або метокси(дигідрокси(3-6C)алкіл); 2 R являє собою піридильне або піразолільне кільце, кожне з яких необов’язково заміщене однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл; та 6 R являє собою (1–3C алкокси)(1–6C алкіл)-, циклопропіл(1–6 C алкіл)- або піридил, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл). 13 В одному з варіантів Формули Ic, R являє собою дигідрокси(2-4C)алкіл або метокси(дигідрокси(3-4C)алкіл). 13 В одному з варіантів Формули Ic, R являє собою 1,2-дигідрокси(2-4C алкіл) або метокси(1,2-дигідрокси(3-4C)алкіл), такий як 3-метокси-1,2-дигідрокси(3-4C алкіл). В одному з 13 варіантів Формули Ic, альфа-атом вуглецю групи R знаходиться в S конфігурації. В іншому 13 варіанті альфа-атом вуглецю групи R знаходиться в R конфігурації. 13 В одному з варіантів Формули Ic, R вибраний із структур: 30 Конкретні значення R 13 для Формули Ic можуть бути представлені структурами: 13 UA 101166 C2 2 В деяких варіантах Формули Ic, R являє собою пірид-3-ил, піразол-4-іл або піразол-5-іл, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл), наприклад, однією або більше груп, незалежно вибраних з метилу та етилу. Конкретні 2 значення R включають структури: 5 6 10 15 20 В одному з варіантів Формули Ic, R являє собою (1–3C алкокси)(1–6C алкіл). В одному з 6 6 варіантів R являє собою CH3O-(2-3C алкіл)-. Конкретні значення R для Формули Ic включають структури: В одному з варіантів Формули Ic, R являє собою циклопропіл(1–6 C алкіл)-. В конкретному 6 варіанті, R являє собою циклопропілметил. 6 В одному з варіантів Формули Ic, R являє собою піридил, необов’язково заміщений однією 6 або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C алкіл). В одному з варіантів R являє собою піридил-2-іл, необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1- 6C алкіл), наприклад, однією або більше груп, незалежно вибраних з метилу або етилу. Конкретні 6 значення R Формули Ic включають структури: Формула I також включає сполуку загальної Формули Id: 25 30 35 або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 13 R являє собою 1,2-дигідрокси(2-6C)алкіл або метокси(1,2-дигідрокси(3-6C)алкіл); 2 R являє собою пірид-3-ил, піразол-4-іл або піразол-5-іл, кожен з яких необов’язково заміщений однією або більше груп, незалежно вибраних з (1–6C)алкіл; та 6 R являє собою метокси(2-3C алкіл), циклопропілметил або піридил-2-іл, необов’язково заміщений (1–6C алкіл). 13 В одному з варіантів Формули Id, альфа-атом вуглецю групи R знаходиться в S 13 конфігурації. В іншому варіанті альфа-атом вуглецю групи R знаходиться в R конфігурації. 14 UA 101166 C2 13 В одному з варіантів Формули Id, R являє собою 1,2-дигідрокси(2-4C)алкіл або метокси(1,2-дигідрокси(3-4C)алкіл), такий як 3-метокси-1,2-дигідрокси(3-4C алкіл). 13 В одному з варіантів Формули Id, R вибраний із структур: 5 Конкретні значення R 10 13 для Формули Id можуть бути представлені структурами: 2 В деяких варіантах Формули Id, R необов’язково заміщений 1–3 групами, незалежно вибраними з (1–6C алкіл), наприклад, 1–3 групами, незалежно вибраними з метилу та етилу. 2 Конкретні значення R включають структури: 15 6 В конкретному варіанті Формули Id, R являє собою метокси(2-3C алкіл). Конкретні значення включають структури: 20 В деяких варіантах Формули Id, R являє собою циклопропілметил. 6 В деяких варіантах Формули Id, R являє собою піридил-2-іл, необов’язково заміщений з (1– 6 6C алкіл), наприклад метил або етил. Конкретні значення R Формули Id включають структури: 25 15 UA 101166 C2 5 10 15 20 25 30 35 Було виявлено, що сполуки Формул Ic і Id володіють особливо несподіваними і бажаними властивостями. Наприклад, сполуки демонструють достатню розчинність, в тому числі при низьких значеннях pH, для дозозалежної фармакокінетики. Сполуки Формул Ic і Id також демонструють кращу активність в присутності білків плазми (тобто, в присутності 4% сироваткового альбуміну людини) при дослідженні їх у випробуванні, описаному в Прикладі A. Сполуки Формул Ic і Id також демонструють несподівано низький кліренс шляхом реакцій кон'югації. Основний перебіг кліренсу сполук Формул Ic і Id відбувається через окиснення в 6 печінці фрагмента 5-SR , але не через кон'югацію та/або окиснення діольного фрагмента. Така властивість зменшує ймовірність насичення механізму кліренсу; дозволяє високу передбачуваність рівнів в крові активної сполуки і сприяє дозозалежній фармакокінетиці. Крім того, сполуки Формул Ic і Id несподівано демонструють високе значення AUC (площа під кривою «концентрація лікарського засобу в плазмі-час» після перорального введення низької дози), що приводить до більшої кількості сполуки, доступної для зв'язування з ферментом глюкокіназою. Разом з лінійною і дозозалежною фармакокінетикою, це дозволяє забезпечити терапевтичні концентрації сполуки прогнозованим чином формі. Пропорційність дозі і високий ступінь системного контакту для сполук Формул Ic і Id забезпечують фармакокінетичні параметри, які не змінюватимуться при введенні різних доз, або якщо лікарський засіб вводять різними способами, або як одинарні або багаторазові дози. В результаті, існує менша ймовірність передозування для хворого, якщо дози збільшуються поступово. Крім того, нижчі дози будуть необхідними для досягнення терапевтичної ефективності. І навпаки, біодоступність при пероральному введенні лікарських засобів, яким властива нелінійність, може зменшуватися з декількох можливих причин, в тому числі концентрації лікарського засобу, що наближається до ліміту розчинності лікарського засобу в шлунковокишковому тракті, або здатної до насичення системи переносу для абсорбції або збільшеної біодоступності при пероральному введенні за рахунок метаболізму, що насичується при високих концентраціях. Конкретні приклади сполук Формул Ic і Id наведені являють собою в табл. 1, яка також містить відносні значення AUC при пероральному введенні (в дозі 10 мг/кг), за даними аналізу, описаного в Прикладі B. Було виявлено, що сполуки в табл. 1 демонструють значення EC50 менше 1 мкМ при дослідженні в середовищі, що містить 4% сироваткового альбуміну людини (САЛ, HSA) у відповідності до аналізу, описаного в Прикладі A. Конкретні приклади сполук Формул Ic і Id наведені являють собою в табл. 1, яка також містить відносні значення AUC при пероральному введенні (в дозі 10 мг/кг), за даними аналізу, описаного в Прикладі B. Було виявлено, що сполуки в табл. 1 демонструють значення EC50 менше 1 мкМ при дослідженні в середовищі, що містить 4% сироваткового альбуміну людини (САЛ, HSA) у відповідності до аналізу, описаного в Прикладі A. 40 16 UA 101166 C2 Таблиця 1 17 UA 101166 C2 18 UA 101166 C2 * Показник: + ++ 15 20 AUC = 10–20 мкг * год/мл ++++ 10 AUC = 5–10 мкг * год/мл +++ 5 AUC = 1–5 мкг * год/мл AUC = > 20 мкг * год/мл Передбачається, що деякі сполуки у відповідності до винаходу можуть містити один або більше центрів асиметрії і, таким чином, можуть бути одержані та виділені у вигляді суміші ізомерів, такої як рацемічна суміш, або в енантіомерно чистій формі. Додатково передбачається, що сполуки Формули I або їх солі можуть бути виділені у формі сольватів, і відповідно, що будь-який такий сольват знаходиться в межах контексту даного винаходу. Сполуки Формули I включають їх фармацевтично прийнятні солі вказаних. Крім того, сполуки Формули I також включають інші солі таких сполук, що не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями, і які можуть бути придатними як проміжні сполуки для одержання та/або очищення сполук Формули I та/або для розділення енантіомерів сполук Формули 1. Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані шляхами синтезу, що включають способи, аналогічні добре відомим з рівня техніки в галузі хімії, особливо в світлі опису, що міститься в даній заявці. Початкові матеріали загалом доступні з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або можуть бути легко одержані, з використанням способи, добре відомих фахівцям в даній галузі (наприклад, одержані за способами, загалом описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) або Beiisteim Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, в тому числі додатки). З метою ілюстрації, на Схемах A-S показано загальні способи одержання сполук за даним винаходом, а також ключових проміжних сполук. Більш детальний опис окремих стадій реакції див. у розділі «Приклади» нижче. 25 Схема А 30 На Схемі А показано спосіб одержання сполук (3A) Формули I. Для одержання сполуки (3A), 2-аміногетероцикл (1) реагує з бензоїлізотіоціанатом, з утворенням проміжної сполуки бензоїлтіосечовини, яку гідролізують до тіосечовини (2) з використанням основи, такої як, не обмежуючись ними, калію карбонат в придатному розчиннику, наприклад, не обмежуючись ним, в етанолі. Альтернативно, аміногетероцикл (1) може бути оброблений неорганічним або амонієвим ізотіоціанатом, наприклад, за методикою Меклера, в присутності кислоти, з 19 UA 101166 C2 5 10 15 20 25 30 35 одержанням тіосечовини (2) в одну стадію. Обробка тіосечовини (2) α-галогенкетоном 13 3 R COCH2X, де X = OTs, Cl, Br, I, або NR (де R = C1-C6 алкіл), в придатній основі, такій як триетиламін, основа Ханіга, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ, DBU), карбонат лужного металу, натрію гідроксид, тощо, і придатному розчиннику, такому як етанол, дає тіазол (3A). 13 Якщо бажаний α-галогенкетон R COCH2X відсутній на ринку, він може бути одержаний різними способами, відомими фахівцям в даній галузі. Приклади включають, не обмежуючись ними, бромування комерційних або синтезованих простим способом метилкетонів (Тетраhedron (1970) 5611-5615; Organic Synthesis (1946) 13-15; Тетраhedron (1990) 2943-2964), обробка діазометаном хлорангідридів карбонових кислот, окиснення 1-хлор-2-алканолів, бромування силіл-єнольних ефірів або галогенування β-кетоестерів, з наступним декарбоксилуванням. Після утворення тіазолу (3A), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема B На Схемі B показано альтернативний спосіб одержання сполуки Формули I. У відповідності до Схеми B, гідроксильований гетероарилгалогенід (S) (якщо він відсутній на ринку) може бути одержаний з гетероарилгалогеніду (4): 1) введенням металу в орто-положення за допомогою літію діізопропіламіду або іншої придатної основи; 2) перетворенням аніону на боронат за допомогою реакції з B(OR)3; і 3) окиснення боронату за допомогою придатного окиснювача, такого як оксид N-метилморфоліну або пероксид водню. Сполуки для введення металу в ортоположення можуть також бути погашені (тетраметиленсульфоксид, TMSO) 2, для одержання гідроксильованого (5) безпосередньо при обробці кислотою. Гідроксильована гетероароматична 2 сполука (5) може бути алкільована за допомогою R X в присутності основи, такої як, не обмежуючись ними, карбонат цезію або гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як, не обмежуючись ними, ДМФА, для одержання сполуки (6). Сполука (6) може бути перетворена на сполуку (7) способом Hartwig et al. (аналогічний приклад такого перетворення див. у Organic Letters (2001) 2729-2732), або обробкою каталізатором на базі Pd і безофеноніміном, або нагріванням в присутності аміаку (або NH2PG, де PG — захисна група). Сполука (7) може бути перетворена на сполуку (3) Формули I реакцією з галогензаміщеним тіазолом або галогензаміщеним тіадіазолом в присутності основного каталізатора або металевого (наприклад, на базі міді або паладію) каталізатора. Альтернативно, сполука (6) може бути перетворена безпосередньо на сполуку (3) Формули I обробкою аміно-заміщеним тіазолом або аміно-заміщеним тіадіазолом шляхом основного каталізу або за допомогою каталізатора на базі міді або паладію; тобто, за реакцією Бухвальда. Після утворення сполуки (3) захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. 20 UA 101166 C2 Схема C 5 10 15 20 25 На Схемі C показано спосіб одержання проміжних сполук 2-амінотіазолу і 2-галогентіазолу (8) і (9), відповідно, придатних для використання з метою одержання сполук Формули I, як 13 показано на Схемі B. У відповідності до Схеми C, α-галогенкетон R COCH2X може бути оброблений тіосечовиною в присутності придатної основи, такої як калію карбонат або триетиламін, у відповідному розчиннику, такому як ДМФА або етанол, для одержання амінотіазолу (8). Амінотіазол (8) може бути перетворений на проміжну сполуку — сіль діазонію — численними способами, в тому числі, не обмежуючись ними, обробкою нітритом натрію в 1 1 кислоті або ізобутилнітритом. Обробка солі діазонію in situ Cu(X )2 (X = Cl або Br) або HBr дає відповідний 2-галогентіазол (9). Альтернативно, при застосуванні способу синтезу Ханша 13 (Hantzsch), α- галогенкетон R COCH2X може бути оброблений спочатку KSCN, і потім HX, де X являє собою Cl або Br, для утворення 2-галогентіазолу (9). Сполуки 2-галогентіазолу (8) і (9) можуть бути перетворені на сполуку (3A) за способами, показаними на Схемі B. Схема D На Схемі D показано спосіб одержання проміжних сполук 5-аміно-1,2,4-тіадіазолу і 5-хлор1,2,4-тіадіазолу (15) і (16), відповідно, які придатні для використання з метою одержання сполук Формули I, як показано на Схемі B. У відповідності до Схеми D, первинний амід (14) може бути перетворений на 5-аміно-1,2,4-тіадіазол (15) нагріванням з KSCN у відповідному розчиннику, такому як метанол або етанол (Adv. Heterocycl. Chem., (1982) 32, 28S). Утворення солі діазонію сполуки (15), з наступним обробкою солі діазонію in situ CuCl 2 дає відповідний 5-хлор-1,2,4тіадіазол (16). Відповідне бромоване похідне може також бути синтезоване шляхом використання CuBr2. Альтернативно, реакція амідину (17) з перхлорметилмеркаптаном дає 5хлор-1,2,4-тіадіазол (16) (Bioorg. Med. Chem., (2003) 11, 5529-5537). Проміжні сполуки (15) і (16) можуть бути перетворені на сполуку (3C) Формули I за допомогою способів, показаних на Схемі B. 30 21 UA 101166 C2 Схема E 5 10 15 20 25 30 35 На Схемі E показано альтернативний спосіб одержання сполуки (3G) Формули I. У відповідності до Схеми E, галогензаміщений гетероцикл (28) (одержаний за способом із Схеми 1 A або B), де X являє собою Cl, Br або I, спочатку обробляють відповідною кількістю розчину метиллітію для видалення протону(ів), що піддаються обміну, а потім здійснюють трансметалування з використанням алкіллітієвого реактиву, такого як н-BuLi, втор-бутил або трет-бутиллітій, або реактив Гріньяра, такий як ізо-PrMg-галогенід. Одержаний аніон далі гасять електрофілом для одержання сполуки (3G). Після утворення сполуки (3G), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема F На Схемі F показано спосіб одержання сполук (3H) Формули I з галогензаміщеного гетероциклу (28). У відповідності до Схеми F, галогензаміщений гетероцикл (28), одержаний за способом із Схеми A або B, може бути перетворений на тіол (29) за однією з декількох методик. У відповідності до одного із способів, галогензаміщений гетероцикл (28) спочатку обробляють відповідною кількістю розчину метиллітію для видалення протону(ів), що піддається обміну, а потім здійснюють трансметалування з використанням алкіллітієвого реактиву, такого як н-BuLi, втор-бутиллітій або трет-бутиллітій, або реактив Гріньяра, такий як, ізо-PrMg-галогенід. Одержаний аніон гасять елементарною сіркою або біс(триметилсиліл)пероксидом для утворення відповідної меркаптозаміщеної сполуки (29). Альтернативно, галогенід (28) може бути перетворений в опосередкованих Pd умовах на тіол (29) з використанням калію триізопропілсилантіоляту (Тетраhedron Letters (1994) 3225-3226). Тіол може реагувати з різноманітними електрофілами, з використанням стандартних умов реакції, для одержання відповідного ефіру (3H) Формули I. Придатний електрофіл включає, не обмежуючись ними, активовані гетероарилгалогеніди, такі як, не обмежуючись ними, 2-фторціанобензол, 4фторціанобензол, 2-фторнітробензол, 4-фторнітробензол, 2-хлор-4-нітропіридин, 2галогенпіридин, 2-галогенпіримідин, 4-галогенпіримідин, арилгалогеніди і гетероарилгалогеніди. Після утворення сполуки (3H), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема G 2 На Схемі G показано альтернативний спосіб додавання лінкера OR до ядерного гетероциклу, з одержанням сполуки (3) Формули I. У відповідності до Схеми G, бензиловий ефір 22 UA 101166 C2 5 (32), одержаний за способом із Схеми А або Б, може бути перетворений на гідроксилзаміщений гетероцикл (33), наприклад гідролізом з використанням потужної кислоті (наприклад, 6 н HCl) або гідрогенізацією (наприклад, H2 або амонію форміат в присутності металевого каталізатора). 2 Алкілування гідроксильованого гетероциклу (33) за допомогою R X, де X являє собою F, Cl, Br, 3 I, або NR (де R являє собою C1-C6 алкіл) в присутності основи, такої як, не обмежуючись ними, карбонат цезію, в придатному розчиннику, такому як, не обмежуючись ними, ДМФА, або в умовах каталізу міддю або паладієм (тобто, реакція Ульмана) дає сполуку (3) Формули I. Після утворення сполуки (3), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема H 10 15 20 На Схемі H показано альтернативний спосіб одержання сполуки (3L) Формули I. У відповідності до Схеми H, 2-амінопіридин (38) регіоселективно бромують з використанням придатного агенту для бромування, такого як N-бромсукцинімід (NBS) або бром, з одержанням 2 сполуки (39). Бромована сполука може бути перетворена на сполуку (40) реакцією з R LH (де L являє собою O) в присутності придатної основи, такої як карбонат цезію, натрію гідрид або триетиламін, в присутності металевого каталізатора (тобто; CuI або Pd 2dba3) в придатному розчиннику, такому як ДМСО або ДМФА. Хлорований продукт (40) може бути перетворений на сполуку (41) за способом із Схеми А, B або L. Сполука (41) може бути перетворена на 5заміщену сполуку (3L) Формули I за допомогою способу із Схеми E або F. Альтернативно, хлорований 2-амінопіридин (40) може бути перетворений на 5-заміщену сполуку (42) за способом із Схеми E або F, а потім тіазолільна або тіадіазолільна група може бути введена в сполуку (42) за способом із Схеми А, B або L з одержанням сполуки (3L). Після утворення сполуки (3L), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. 25 23 UA 101166 C2 Схема I 5 10 15 На Схемі I показано альтернативний спосіб одержання сполуки (3L) Формули I. У 2 відповідності до Схеми I, реакція сполуки (43) з R LH (де L являє собою O) в присутності придатної основи, такої як карбонат цезію або гідрид натрію, з металевим каталізатором (тобто, Pd2dba3 або CuI) або без нього, в ДМСО або ДМФА, дає сполуки (44), де L являє собою O. 2-Амінопіридин (44) далі регіоселективно бромують з використанням придатного агенту для бромування, такого як N-бромсукцинімід або бром, з одержанням сполуки (45). Бромований продукт (45) може бути перетворений на сполуку (46) за способом із Схеми A, B або L. Сполука (46) може бути перетворена на 5-заміщені сполуки (3L) Формули I за допомогою способу із Схеми E або F. Альтернативно, бромований 2-амінопіридин (45) може бути перетворений на 5заміщену сполуку (47) за способом із Схеми E або F, а потім тіазолільна або тіадіазолільна група може бути введена в сполуку (47) за способом із Схеми A, B або L, з одержанням сполуки (3L). Після утворення сполуки (3L), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. 24 UA 101166 C2 Схема J 5 10 15 На Схемі K показано альтернативний спосіб одержання сполуки (3L) Формули I. У відповідності до Схеми K, реакція сполуки (48) (яка у випадку відсутності на ринку може бути одержана з комерційно доступних амінопіридинів шляхом регіоселективного бромування) в присутності придатної основи, такої як карбонат цезію або гідрид натрію, з металевим каталізатором (наприклад, Pd2dba3 або CuI) або без нього, в ДМСО або ДМФА, дає сполуки (49) 6 за такими способами, як: заміна ipso, з використанням R SH; утворення тіоефіру за Бухвальдом 6 з R SH, і т. п., у відповідності до методик, добре відомих в літературі. 2-Амінопіридин (49) далі регіоселективно бромують з використанням придатного бромуючого засобу, такого як Nбромсукцинімід або бром, з одержанням сполуки (50). Бромований продукт (50) може бути перетворений на сполуку (51) за способом із Схеми A, B або J. Сполука (51) може бути 2 перетворена на 5-заміщені сполуки (3L) Формули 1 утворенням ефіру Бухвальда з R OH. Альтернативно, бромований 2-амінопіридин (50) може спочатку бути перетворений на сполуку (52) за реакцією Бухвальда, і сполука (52) може бути перетворена на сполуку (3L) за способом із Схеми A, B або J. Після утворення сполуки (3L), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема K 20 25 UA 101166 C2 5 10 На Схемі L показано альтернативний спосіб одержання сполуки (3L) Формули I. Обробка 2 сполуки (53) R X в присутності придатної основи, такої як карбонат цезію або гідрид натрію, з металевим каталізатором або без нього, дає сполуки 54. Згодом, сполука (54) може бути регіоселективно бромована з одержанням сполуки (55). Ця сполука може бути перетворене на сполуку (56) за способами, описаними на Схемах E або F. Сполуку (56) далі перетворюють на сполуку (3L) за методиками, представленими на Схемах A, B або L. Альтернативно, сполука (55) може бути перетворена на сполуку (57) за методиками, представленими на Схемах, B або L, і далі перетворена на сполуку (3L) за методиками, представленими на Схемах E або F. Після утворення сполуки (3L), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема L 2 15 20 На Схемі L показано альтернативний спосіб одержання сполук формули 3C, де D являє собою N. Утворення оксиму (80) з альдегіду (79) дозволяє хлорування з використанням Nхлорсукциніміду в придатному розчиннику, такому як ДМФА, з утворенням сполуки (81). Сполуку 1 (81) сульфонілують з використанням сульфонілхлориду формули R SO2O, де R' являє собою C1-C6 алкіл (наприклад, метил) або арил, необов'язково заміщений C 1-C6 алкілом (наприклад, толіл), в присутності основи, такої як, не обмежуючись ними, триетиламін, з одержанням сполуки (82) (див., наприклад, Gibbons, L., патент США № 3,983,246). Реакція сполуки (82) з сіллю тіоціанату, такою як NaNCS, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, і в присутності основи, такої як, не обмежуючись ним, піридин, дає активовану проміжну сполуку (83) (див., наприклад, Takeuchi, K., JP 2001081084). Проміжна сполука (83) може реагувати in situ з відповідним аміногетероциклом (7) з утворенням сполуки (3C) Формули I. Після утворення сполуки (3C), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. 25 26 UA 101166 C2 Схема M 5 10 15 20 На Схемі M показано альтернативний спосіб конструювання сполук Формули I. Розпочинаючи з комерційно доступного 2-ціанопіридину (84), селективне нуклеофільне 2 витіснення може бути здійснене з використанням сполук формули R LH і відповідної основи, такої як натрію гідрид, в придатному розчиннику, такому як ДМФА, з одержанням сполуки (85). 6 Додавання другого нуклеофілу формули R SH, в подібних умовах, дає 2-ціанопіридин з введеними функціональними групами (86). Гідроліз нітриту може відбуватися в різноманітних умовах, причому використанням NaOH у водному етанолі є переважним, з одержанням піколінату (87). Реорганізація Куртіуса (Curtius) в присутності відповідного спирту дає карбамат (88). Карбаматна група може бути видалена, з використанням різних умов, в залежності від спирту, який використовують на попередній стадії, з одержанням 2-амінопіридину (89). Із застосуванням методик, окреслених на Схемах A, B або L, сполука (90) Формули I може бути синтезована із сполуки (89). Після утворення сполуки (90), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема N На Схемі N показано інший альтернативний спосіб конструювання сполук Формули I. Розпочинаючи з комерційно доступного 5-бром-3-нітропіколінонітрилу (84), селективне 27 UA 101166 C2 2 5 10 15 20 нуклеофільне заміщення може бути здійснене з використанням сполук формули R LH і відповідної основи, такої як гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як ДМФА, з 6 одержанням сполуки (85). Додавання другого нуклеофілу формули R SH, в подібних умовах, дає 2-ціанопіридин з введеними функціональними групами (86). Гідроліз нітрилу до аміду (91) може відбуватися в стандартних умовах, наприклад, з використанням конц. H 2SO4 . Реакція Гофмана для перетворення (91) на амінопіридин (92) може відбуватися в стандартних умовах, таких як використання NaOBr. Із застосуванням методик, окреслених на Схемах A, B або L, сполука (93) Формули I може бути синтезована із сполуки (92). Після утворення сполуки (93), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема O На Схемі O показано альтернативний спосіб конструювання сполук Формули I. Розпочинаючи з комерційно доступного заміщеного піридину (94), де X являє собою Br або Cl, селективне нуклеофільне заміщення може бути здійснене з використанням сполук формули 2 R LH і відповідної основи, такої як гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як ДМФА, з одержанням сполуки (95). Гідроліз нітриту до аміду (96) може відбуватися в стандартних умовах, таких як використання конц. H2SO4. Реакція Гофмана для перетворення (96) на амінопіридин (97) може відбуватися в стандартних умовах, таких як використання NaOBr. Із застосуванням методик, окреслених на Схемах A, B, E, F або L, сполука (97) Формули I може бути синтезована із сполуки (98). Після утворення сполуки (98), захисні групи, якщо вони присутні, можуть бути видалені. Схема P 25 28