Похідні n-(піразол-3-іл)-бензаміду як активатори глюкокінази

Реферат: Нові гетероциклічні сполуки формули І R2 R6 R1 H N R3 R7 N N R4 O R5 1 2 Alk-D ,I 3 4 5 6 7 у якій R , R , R , R , R , R , R , Alk і D мають значення, зазначені в пункті 1, є активаторами глюкокінази й можуть застосовуватися для запобігання і/або лікування діабетів 1 і 2 типу, ожиріння, невропатії і/або нефропатії. UA 99837 C2 (12) UA 99837 C2 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Передумови створення винаходу Об'єктом винаходу є виявлення нових сполук, що володіють коштовними властивостями, зокрема таких, які можуть використовуватися для приготування лікарських засобів. Даний винахід відноситься до сполук, які придатні для лікування і/або запобігання захворювань, опосередкованих недостатніми рівнями активності глюкокінази, таких як цукровий діабет, і способам приготування таких сполук. Також забезпечуються способи лікування захворювань і порушень, які характеризуються недостатньою активністю глюкокінази або які можна лікувати шляхом активації глюкокінази, які включають уведення ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом. Таким чином, є бажаним ідентифікувати невеликі сполуки, які специфічно активують, регулюють і/або модулюють передачу сигналів глюкокіназою і це є метою даного винаходу. Крім того, метою даного винаходу є приготування нових сполук для запобігання і/або лікування діабету 1 і 2 типу, ожиріння, невропатії і/або нефропатії. Несподівано нами було виявлено, що похідні N-( піразол-3-іл)-бензаміду активують глюкокіназу; отже, ці сполуки надзвичайно придатні для запобігання й лікування діабету 1 і 2 типу, ожиріння, невропатії і/або нефропатії. Було виявлено, що сполуки відповідно до винаходу і їх солі мають надзвичайно коштовні фармакологічні властивості, а також гарну переносимість. Особливо, вони проявляють активний вплив на глюкокіназу Таким чином, даний винахід відноситься до сполук відповідно до винаходу в якості лікарських засобів і/або активних компонентів лікарських засобів для лікування і/або профілактики зазначених захворювань і до застосування сполук відповідно до винаходу для приготування фармацевтичного препарату для лікування і/або профілактики зазначених захворювань, а також до способу лікування зазначених захворювань, який включає введення однієї або декількох сполук відповідно до винаходу пацієнтові, що потребує такого уведення. Хазяїн або пацієнт може належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, вида примат, зокрема таких як люди; гризуни, включаючи мишей, пацюків і хом'ячків; кролики; коні, велика рогата худоба, собаки, коти і т.д. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, де вони забезпечують модель для лікування захворювання людини. Цукровий діабет (DM) є прогресуючим захворюванням, часто пов'язаним з ожирінням, яке характеризується недостатністю інсуліну й резистентністю до інсуліну або обома явищами. Рівень глюкози в крові як натще, так і після приймання їжі підвищений, що викликає в пацієнта гострі й хронічні ускладнення (мікро- і макро-судинні), що приводять до сліпоти, ниркової недостатності, серцевої недостатності, удару й ампутаціям. Показано, що поліпшення глікемічного контролю знижує ризик цих ускладнень. Внаслідок прогресуючої природи захворювання, для підтримки глікемічного контролю необхідна еволюціонізуюча стратегія лікування. Існує дві форми цукрового діабету: 1 тип, або ювенільний діабет або інсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), і 2 тип, або придбаний діабет або інсулінонезалежний цукровий діабет (NIDDM). Пацієнти з діабетом 1 типу мають абсолютну недостатність інсуліну внаслідок імунологічного руйнування  клітин підшлункової залози, які синтезують і секретують інсулін. Діабет 2 типу є більш комплексним по етіології й характеризується відносною недостатністю інсуліну, зменшеною дією інсуліну й резистентністю до інсуліну. NIDDM, що починається рано або діабет зрілого віку в молодих (MODY) має багато характеристик найпоширенішої форми NIDDM, яка починає проявлятися в середньому віці (Rotter і ін. 1990). Для MODY установлена очевидна схема спадкування (аутосомна домінантна). У сімействах MODY було ідентифіковано щонайменше 3 різні мутації (Bell і ін. 1996). Важливість глюкокінази (GK) у гомеостазі глюкози була показана за допомогою GK мутантів із цукровим діабетом у людей (MODY-2) і шляхом зміни метаболізму глюкози в трансгенних мишей і мишей з «виключеним» геном (Froguel і ін., 2003; Bali і ін., 1995, Postic і ін., 1999). GK, також відома як гексокіназа IV або D, є однією із чотирьох ізоферментів гексокіназ, які метаболізують глюкозу до глюкозо-6-фосфату [Wilson, 2004]. Відомо, що GK, що експресується, в нейронні/нейроендокринних клітинах, гепатоцитах і клітинах підшлункової залози й виконує центральну роль у гомеостазі всього організму [Matschinsky і ін. 1996; 2004]. GK виконує важливу роль як сенсор глюкози для контролювання гомеостазу глюкози в плазмі крові шляхом посилення секреції інсуліну  -клітинами підшлункової залози й метаболізму глюкози в печінці, але також і шляхом підвищення секреції GLP1 L-клітинами.  -клітини, чутливі до глюкози в дугоподібному (ARC) ядрі гіпоталамуса, можуть залежати від GK для визначення підвищення глюкози й полегшення індукованою глюкозою секреції інсуліну. Складний механізм дії дозволяє припустити, що активатори GK будуть проявляти їхні біологічні дії в пацієнтів з діабетом і ожирінням шляхом поліпшення поінформованості про загальний рівень глюкози в організмі, що забезпечує обґрунтовані очікування того, що 1 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 оптимізована активність GK буде новою терапевтичною стратегією для метаболічних порушень. Вважають, що активатори GK будуть відновлювати цільові гормони підшлункової залози й секрецію інсуліну, у комбінації із придушенням утворення глюкози в печінці без індукування важкої гіпоглікемії. Рівень техніки Інші похідні бензаміду описані в якості активаторів глюкокінази в WO 03/015774 A1, EP 1 420 784 B1, WO 2005/080359 A1, WO 2005/080360 A1, WO 2005/121110, WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/017649 Бібліографія Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. том 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, ред. Basel, Karger, 2004 Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41. Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. ред. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004 Rotter і ін. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (ред.) NY, 378-413 Bell і ін. 1996 Froguel і ін. 2003 Bali і ін. 1995 Postic і ін. 1999 Сутність винаходу Винахід відноситься до сполук формули I у якій 1 2 R ,R , 3 4 5 12 R , R , R кожний, незалежно друг від друга, являє собою H, A, OA, Hal, [C(R )2]mAr, 12 12 12 12 12 10 11 10 10 11 [C(R )2]mHet, [C(R )2]mO[C(R )2]mR , S(O)nR , NR R , NO2, CN, COOR , CONR R , 10 11 10 10 11 10 11 10 10 11 10 11 NR COR , NR CONR R , NR SOnR , COR , SO3H, SOnNR R , O-Alk-NR R , 12 10 11 10 11 12 12 12 O[C(R )2]mCONR R , O-Alk-NR COR , O[C(R )2]mHet, O[C(R )2]mAr, S(O)n[C(R )2]mHet або 12 S(O)n[C(R )2]mAr, 6 7 12 12 R , R кожний, незалежно друг від друга, являє собою H, A, [C(R )2]mAr, [C(R )2]mHet, 12 12 12 12 12 10 11 10 10 11 10 11 [C(R )2]mOCOA, [C(R )2]mO[C(R )2]mR , S(O)nR , NR R , CN, COOR , CONR R , NR COR , 10 10 11 10 11 10 10 11 10 11 12 10 11 NR CONR R , NR SOnR , COR , SO3H, SOnNR R , O-Alk-NR R , O[C(R )2]mCONR R , 10 11 12 12 12 12 O-Alk-NR COR , O[C(R )2]mHet, O[C(R )2]mAr, S(O)n[C(R )2]mHet або S(O)n[C(R )2]mAr, D являє собою Ar або Het, 10 11 R , R кожний, незалежно друг від друга, являє собою H, A, Ar або Het, A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1- 10 атомів вуглецю, у якому одна або дві несуміжні CH2 групи можуть бути замінені O, S, SO, SO2, NH, NA', Nar, Nhet і/або -CH=CH- групами і/або додатково 1- 7 атомів водню можуть бути замінені OH, F, Cl, Br, =S, 12 =NR і/або =O або являє собою циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, який незаміщений або одно-, двоабо тризаміщений =O, F, Cl, OH, OA', OAr', OHet', SO nA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA', NA'2, NHAr' і/або NHHet'A' A' являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1- 6 атомів вуглецю, у якому 1- 7 атомів водню можуть бути замінені F і/або Cl, Alk являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, що містить 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, Ar являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три12 12 12 12 12 , чотири- або п'яти-заміщений A, Hal, [C(R )2]mAr', [C(R )2]mHet', O[C(R )2]mR , S(O)nR , NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet', 12 12 12 12 NO2, CN, COOR , CON(R )2, NR COR , 2 UA 99837 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 12 12 12 12 12 NR CON(R )2, NR SOnR , COR , SO3H, SOnN(R )2, 12 12 12 12 12 12 12 O-Alk-N(R )2, O[C(R )2]mCON(R )2, O-Alk-NR COR , O[C(R )2]mHet', O[C(R )2]mAr', 12 12 S(O)n[C(R )2]mHet' і/або S(O)n[C(R )2]mAr', Het являє собою моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O і/або S, який може бути одно-, дво- або 12 12 12 12 тризаміщений Hal, A, [[C(R 2]mAr', [C(R )2]mHet', O[C(R 2]mAr', O[C(R )2]mHet', 12 12 12 12 12 12 12 [C(R )2]m циклоалкилом, [C(R )2]mOR , [C(R )2]mN(R )2, NO2, CN, [C(R )2]mCOOR , 12 12 12 12 12 12 12 12 12 O[C(R )2]mCOOR , [C(R )2]mCON(R )2, [C(R )2]mCONR N(R )2, O[C(R )2]mCON(R )2, 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 O[C(R )2]mCONR N(R )2, [C(R )2]mNR COA, NR CON(R )2, [C(R )2]mNR SO2A, COR , 12 2 SO2N(R )2, S(O)mA, =S, =NR і/або =O (карбонільним киснемо), Ar' являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких незаміщений або одно-, дво- або 12 12 12 12 12 12 12 тризаміщений Hal, A, OR , N(R )2, NO2, CN, COOR , CON(R )2, NR COA, NR CON(R )2, 12 12 12 12 12 12 12 NR SO2A, COR , SO2N(R )2, S(O)nA, [C(R )2]mCOOR і/або O[C(R )2]mCOOR , Het' являє собою моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O і/або S, який може бути одно-, дво- або 12 12 12 12 12 12 12 тризаміщений Hal, A, OR , N(R )2, NO2, CN, COOR , CON(R )2, NR COA, NR SO2A, COR , 12 12 SO2N(R )2, S(O)nA, =S, =NR і/або =O (карбонільним киснем), 12 R являє собою H або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю або являє собою циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, незаміщений або однозаміщений за допомогою =O, Halявляє собою F, Cl, Br або I, m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, n являє собою 0, 1 або 2, і їх фармацевтично придатним солям і стереоізомерам, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Винахід відноситься до сполук формули I і їх солям і до способу одержання сполук формули I відповідно до пунктів 1- 21 і їх фармацевтично придатним солей і стереоізомерів, який характеризується тим, що сполуки формули II у якій L являє собою Cl, Br, I або вільну або реакційно-здатну функціонально модифіковану OH групу й 1 2 3 4 5 R , R , R , R і R мають значення, зазначені в пункті 1, піддають реакції із сполуками формули III у якій 6 7 Alk, D, R і R мають значення, зазначені в пункті 1, і/або основу або кислоту формули I перетворюють в одну з її солей. Винахід також відноситься до стереоізомерів (E, Z ізомерам) і гідратам і сольватам цих сполук. Під сольватами сполук мають на увазі аддукти молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки їхній силі взаємного притягання. Сольвати являють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти. 3 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули I також охоплюють їх фармацевтично прийнятні похідні і їх сольвати. Під фармацевтично придатними похідними розуміють, наприклад, солі сполук відповідно до винаходу, а також так звані проліки сполук. Під похідними проліків розуміють сполуки формули I, які є модифікованими, наприклад, алкільною або ацильною групами, цукрами або олігопептидами і які швидко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук відповідно до винаходу. Це поняття також включає похідні біорозкладаємих полімерів сполук відповідно до винаходу, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Вираження "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну відповідну реакцію, яку припускає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар. Додатково, вираження "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: поліпшення лікування, лікування, запобігання або елімінацію захворювання, синдрому, стану, скарги, розладу або запобігання побічних дій або також зменшення прогресування захворювання, стану, розладу або побічних дій або також зменшення прогресування захворювання, стани або розлади. Вираження “терапевтично ефективна кількість” також охоплює кількості, які ефективні для підвищення нормальної фізіологічної функції. Винахід також відноситься до сумішей сполук формули I відповідно до винаходу, наприклад, сумішам двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Особливо кращими є суміші стереоізомерних сполук. Для всіх радикалів, які зустрічаються більш одного разу, їх значення є незалежними друг від друга. 1 2 3 4 Вище й нижче, радикали й параметри R , R , R , R і D мають значення, зазначені для формули I, якщо спеціально не зазначене інакше. A являє собою алкіл, є нерозгалуженим (лінійним) або розгалуженим, і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. A переважно являє собою метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або тре-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або 3- метилбутил, 1,1, 1,2- або 2, 2-диметилпропіл, 1- етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4- метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3, 3-диметилбутил, 1- або 2- етилбутил, 1 етил-1-метилпропіл, 1 етил-2метилпропіл, 1,1,2- або 1,2, 2-триметилпропіл, більш переважно, наприклад, трифторметил. A найбільше переважно являє собою алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, тре-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил. Крім того, A переважно являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 110 атомів вуглецю, у якому одна або дві несуміжні CH 2 групи можуть бути замінені O і/або додатково 1- 7 атомів водню можуть бути замінені OH, F і/або Cl. Циклоалкіл переважно являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Alk переважно являє собою CH2 або CH2CH2. 1 3 5 R , R , R переважно являють собою H. 2 4 12 R , R переважно являють собою кожний, незалежно друг від друга, OA, Hal, [[O[C(R )2]mHet 12 12 або O[C(R )2]mAr, де R переважно являє собою H. 6 7 R , R переважно являють собою кожний, незалежно друг від друга H або A. 6 7 R , R особливо переважно являють собою кожний, незалежно друг від друга H або метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил. 10 11 R , R переважно являють собою H. 12 R переважно являє собою H або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, особливо переважно H або CH3. Ar являє собою, наприклад, феніл, о-, м- або п- толіл, о-, м- або п- етилфеніл, о-, м- або ппропілфеніл, о-, м- або п- ізопропілфеніл, о-, м- або п тре-бутилфеніл, о-, м- або пгідроксифеніл, о-, м- або п- нітрофеніл, о-, м- або п- амінофеніл, о-, м- або п-(Nметиламіно)феніл, о-, м- або п- (N-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п- ацетамідофеніл, о-, м- або п- метоксифеніл, о-, м- або п- етоксифеніл, о-, м- або п- етоксикарбонілфеніл, о-, м- або п- (N, N-диметиламіно)феніл, о-, м- або п- (N, N-диметиламінокарбоніл)феніл, о-, мабо п- ( N-етиламіно)феніл, о-, м- або п- (N, N-діетиламіно)феніл, о-, м- або п- фторфеніл, о-, м- або п- бромфеніл, о-, м- або п- хлорфеніл, о-, м- або п 4 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (метилсульфонамідо)феніл, о-, м- або п- (метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п- ціанофеніл, о-, мабо п- уреїдофеніл, о-, м- або п- формілфеніл, о-, м- або п- ацетилфеніл, о-, м- або паміносульфонілфеніл, о-, м- або п- карбоксифеніл, о-, м- або п- карбоксиметилфеніл, о-, м- або п- карбоксиметоксифеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро-4-N,Nдиметиламіно- або 3-нітро-4-N,N-диметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, p-йодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6-метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-аміно-6-метилфеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл Ar переважно являє собою, наприклад, феніл, який незаміщений або однозаміщений 12 SOnNR , переважно метиламіносульфоніл; за допомогою SO nA,, переважно, SO2CH3; за допомогою CONHA, COOA, COOH, CH2COOH або CH2COOH. Ar найбільше переважно являє собою феніл, який незаміщений. Ar' переважно являє собою, наприклад, феніл, який незаміщений або одно-, дво- або тризаміщений Hal, A, OH, OA, SO2A, COOA або CN, найбільше переважно феніл, який незаміщений або одно-, дво- або тризаміщений Hal і/або A. Незалежно від подальших заміщень, Het являє собою, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієнил, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, більш переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізoіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-іннолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2H-бензо-1,4-оксазиніл, крім того переважно 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-6-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані. Таким чином, Het також може являти собою, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4 або 5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2 або 3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2 або 3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4 або -5-піроліл, 1-, 2- або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2 або 4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або 4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або -8- 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, крім того переважно 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-етилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або 6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксепін-6- або -7-іл, більш переважно 2,3-дигідробензофураніл або 2,3-дигідро-2-оксофураніл Het переважно являє собою моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O і/або S, який може бути однозаміщений A, 12 12 [C(R )2]mCON(R )2 і/або =O (карбонільним киснем). Het особливо переважно являє собою фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піразоліл , тіазоліл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл або 12 12 піперазиніл, кожний з яких незаміщений або однозаміщений A, [C(R )2]mCON(R )2 і/або =O 12 12 (карбонільним киснем), де [C(R )2]mCON(R )2 переважно представляє собою CONH2, CONHCH3 або CON(CH3)2. Het' переважно являє собою моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить 1 - 2 атома N і/або O, який може бути незаміщений або одно-, дво- або тризаміщений A, Hal, OH і/або OA. Het' особливо переважно являє собою моноциклічний насичений гетероцикл, що містить 1 5 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 атома N і/або O, який може бути незаміщений або одно- або дво-заміщений A. Надалі варіанті здійснення, Het' найбільше переважно являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, або піперазиніл. Надалі варіанті здійснення, Het' особливо переважно являє собою фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піразоліл , тіазоліл, індоліл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, або піперазиніл, кожний з яких незаміщений або одно-, дво- або тризаміщений A, Hal, OH і/або OA. Моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл являє собою, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієеніл, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тізоліл, 3-, 4- або 5-ізотізоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, більш краще 1,2,3-триазол-1-, -4або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізoіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотізоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотізоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ціннолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Hбензо-1,4-оксазиніл, крім того краще 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-6-іл, 2,1,3бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл, крім того, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієеніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4або -5-піроліл, 1-, 2- або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-етилендиоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або 6-іл, 2,3-(2оксометилендиокси)феніл або також 3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксепін-6- або -7-іл, крім того, 2,3-дигідробензофураніл або 2,3-дигідро-2-оксофураніл. Сполуки формули I можуть мати один або декілька хіральних центрів і тому можуть зустрічатися в різних стереоізомерних формах. Формула I охоплює всі ці форми. Таким чином, винахід відноситься, зокрема, до сполук формули I, у яких щонайменше один із зазначених радикалів має одне із кращих значень, зазначених вище. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені наступними підформулами Ia - Ij, які відповідають формулі I і в яких значення радикалів суттєво не відрізняються від значень, наведених для формули I, але в яких 1 3 5 в Ia R , R , R являють собою H; 2 4 12 в Ib R , R являють собою кожний, незалежно друг від друга, OA, Hal, [O[C(R )2]mHet або 12 O[C(R )2]mAr; 6 7 в Ic R , R кожний, незалежно друг від друга, являє собою H або A; в Id A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1- 10 атомів вуглецю, у якому одна або дві несуміжні CH2 групи можуть бути замінені O і/або додатково 1- 7 атомів водню можуть бути замінені OH, F і/або Cl; 12 в Ie Ar являє собою феніл, який незаміщений або однозаміщений Sonr ,, в If Het являє собою моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, 12 12 що містить від 1 до 4 атомів N, O і/або S, який може бути однозаміщений [C(R )2]mCON(R )22, A або =O (карбонільним киснем); в Ig Het являє собою фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піразоліл , тіазоліл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл або піперазиніл, кожний з яких 12 12 незаміщений або однозаміщений [C(R )2]mCON(R )2, A або =O (карбонільним киснем); 12 в Ih R являє собою H або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю; 1 3 5 в Ii R , R , R являють собою H, 2 4 12 R , R являють собою кожний, незалежно друг від друга, OA, Hal, [O[C(R )2]mHet або 12 O[C(R )2]mAr, 6 7 R , R являють собою кожний, незалежно друг від друга, H або A, 6 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 D являє собою Ar або Het, A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1- 10 атомів вуглецю, у якому одна або дві несуміжні CH2 групи можуть бути замінені O і/або додатково 1- 7 атомів водню можуть бути замінені OH, F і/або Cl, Alk являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, що містить 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, 12 Ar являє собою феніл, який незаміщений або однозаміщений SOnR , Het являє собою моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що 12 12 містить від 1 до 4 атомів N, O і/або S, який може бути однозаміщений [C(R )2]mCON(R )2, A або =O (карбонільним киснем), 12 R являє собою H або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Hal являє собою F, Cl, Br або I, m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, n являє собою 0, 1 або 2; 1 3 5 в Ij R , R , R являють собою H, 2 4 12 R , R являють собою кожний, незалежно друг від друга, OA, Hal, [O[C(R )2]mHet або 12 O[C(R )2]mAr, 6 7 R , R являють собою кожний, незалежно друг від друга, H або A, D являє собою Ar або Het, A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1- 10 атомів вуглецю, у якому одна або дві несуміжні CH2 групи можуть бути замінені O і/або додатково 1- 7 атомів водню можуть бути замінені OH, F і/або Cl, Alk являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, що містить 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, 12 A являє собою феніл, який незаміщений або однозаміщений SO nR , Het являє собою фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піразоліл , тіазоліл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл або піперазиніл, кожний з яких 12 12 незаміщений або однозаміщений [C(R )2]mCON(R )2, A або =O (карбонільним киснем), 12 R являє собою H або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Hal являє собою F, Cl, Br або I, m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, n являє собою 0, 1 або 2; 35 40 45 50 55 60 і їх фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Сполуки відповідно до винаходу, а також вихідні речовини для їхнього одержання можуть, крім того, бути отримані за допомогою методів, відомих per se, як описано в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Hоuben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), відповідно до умов реакцій, які відомі й прийнятні для зазначених реакцій. Також при цьому можна застосовувати різноманітні модифікації, які відомі per se, але про яких тут докладно не згадується. Якщо це є бажаним, вихідні речовини також можуть утворюватися in situ шляхом не виділення їх з реакційної суміші, але замість цього вони потім відразу перетворюються в сполуки відповідно до винаходу. Вихідні сполуки, як правило, відомі. Однак, якщо вони є новими, то вони можуть бути отримані за допомогою способів, відомих per se. Сполуки формули I, переважно можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули II із сполуками формули III. Реакцію здійснюють за допомогою методів, які відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Звичайно реакцію здійснюють в інертному розчиннику, у присутності речовини, що зв'язує кислоту, переважно гідроксиду лужного або лужноземельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію. Додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиланабон, піридин або хінолін також може бути сприятливим. Вихідні речовини формул II і III у деяких випадках відомі. Якщо вони не є відомими, то вони можуть бути отримані за допомогою способів, відомих per se. У сполуках формули II, L являє собою переважно Cl, Br, I або вільну або реакційно-здатну модифіковану OH групу, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або 7 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілсульфонілокси, що містить 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що містить 6-10 атомів вуглецю (переважно фенілабо п-толілсульфонілокси). Радикали цього типу для активування карбоксильної групи в типових реакціях активування описані в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Активовані складні ефіри сприятливо утворюються in situ, наприклад, шляхом додавання HOBt або N-гідроксисукциніміду. Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1, 2-дихлоретан, чотирихлористий вуглець, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол або тре-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір (диглим); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФА); нітрабо, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДMСО); сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Залежно від застосовуваних умов, тривалість реакції перебуває в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції перебуває в інтервалі приблизно від -30° до 140°, звичайно в інтервалі від -10° до 110°, більш переважно від приблизно 20° до приблизно 100°. Інші радикали можуть бути перетворені шляхом відновлення нітрогруп (наприклад, шляхом гідрування на нікелі Ренея або Pd/куті в інертному розчиннику, такому як метанол або етанол) до аміногруп або гідролізу ціано груп до COOH груп. Крім того, вільні аміногрупи можуть бути ацильовані загальноприйнятим способом, використовуючи хлорангідрид кислоти або ангідрид або алкільовані, використовуючи незаміщений або заміщений алкілгалогенід, сприятливо в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ТГФ, і/або в присутності основи, такої як триетиламін або піридин, при температурах в інтервалі від –60 до +30°. Складні ефіри можуть бути омиленими, наприклад, використовуючи NaОН або KOH у воді, воді/ТГФ або воді/діоксані при температурах в інтервалі від 0 до 100°. Карбонові кислоти можуть бути перетворені, наприклад, використовуючи тіонілхлорид, у відповідні хлориди карбонових кислот, і ці хлориди можуть бути перетворені в карбоксаміди. При видаленні з них води загальновідомим способом одержують карбонітріли. Фармацевтичні солі й інші форми Сполуки, розкриті у винаході, можуть використовуватися у своїй заключній, несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також відноситься до застосування таких сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути отримані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ у відповідності зі способами, добре відомими в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні форми солей сполук формули I готовлять, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку, якщо сполуки формули I містить групу карбонової кислоти, те його прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки із прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію й гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі, як гідроксид барію й гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію й пропанолят натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетанолaмін і N-метилглутамін. Сюди також включені солі алюмінію сполук формули I. Для деяких сполук формули I солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки зазначених сполук фармацевтично прийнятними органічними й неорганічними кислотами, наприклад, гідрогалогенідами, такими, як гідрохлорид, гідробромід або гідройодид; іншими мінеральними кислотами, і їх відповідними солями такими, як, сульфат, нітрат або фосфат, і ін.; і алкіл- і моноарилсульфонатами, такими, як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами, їх відповідними солями, такими, як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, aскорбат і ін. Таким чином, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули I включають наступні солі, але не обмежуються тільки ними: ацетат, адипат, aльгінат, aргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, 8 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галактерат ( зі слизевої кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат. Крім того, оснóвні солі сполук відповідно до винаходу включають, але не обмежуються тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (III), заліза (II), літію, магнію, марганцю (III), марганцю (II), калію, натрію й цинку. Кращими серед перерахованих вище солей є амонійні; солі лужних металів натрію й калію; і солі лужноземельних металів кальцію й магнію. Солі сполук формули I, які мають походження від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, N, N'дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетаноламін, діетиламін, 2диетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглумін, N-метил-D-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліаміні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис(гідроксиметил)метиламін (трометамін). Сполуки відповідно до даного винаходу, які включають основні азотвмісні групи, можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (C1-C4)алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, ізопропіл- і тре-бутилхлориди, броміди і йодиди; ди(C1-C4)алкілсульфати, наприклад, диметил-, діетил- і діамІлсульфати; (C10-C18)алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди; і арил(C 1-C4)алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Зазначені солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в маслі сполуки відповідно до винаходу. Кращі фармацевтичні солі, зазначені вище, включають, але не обмежуються тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглумін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін. Кислотно-адитивні солі основних сполук формули I одержують шляхом приведення в контакт форми вільних основ з достатньою кількістю бажаної кислоти для одержання солі традиційним способом. Вільна основа можне регенерувати шляхом приведення в контакт форми солі з основою й виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей своїми певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним формам вільних основ для цілей даного винаходу. Як було зазначено, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук формули I утворюються з металами або амінами, такими, як лужні метали й лужноземельні метали або органічні аміни. Кращі метали являють собою натрій, калій, магній і кальцій. Кращі органічні аміни являють собою N, N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, Метил-D-глюкамін і прокаїн. Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом приведення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю бажаної основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом приведення в контакт форми солі з кислотою й виділення форми вільної кислоти відомим способом. Форми вільної кислоти до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним формам вільних кислот для цілей даного винаходу. Якщо сполуки відповідно до винаходу включають більш ніж одну групу, яка здатна до утворення фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складові солі. Приклади типових складених форм солей включають, але не обмежуються тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглумін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид. У світлі описаного вище можна побачити, що вираження «фармацевтично прийнятна сіль» у контексті даної заявки призначено для позначення активного компонента, що включає сполуки формули I у формі своєї солі, особливо в тому випадку, якщо зазначена форма солі забезпечує зазначеному активному компоненту поліпшені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою зазначеного активного компонента або іншою сіллю зазначеного активного 9 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 компонента, які використовувалися раніше. Фармацевтично прийнятна форма солі активного компонента може також первинно забезпечувати бажану фармакокінетичну властивість зазначеному активному компоненту, яку він раніше не мав, а також може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку зазначеного активного компонента у відношенні його терапевтичної активності в організмі. Сполуки формули I відповідно до винаходу можуть бути хіральними завдяки їхній молекулярній структурі й, відповідно, можуть зустрічатися в різних енантіомерних формах. Тому вони можуть існувати в рацемічнвй або в оптично активній формі. Тому що фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук відповідно до винаходу може відрізнятися, то може бути бажаним використання енантіомерів. У цих випадках, кінцевий продукт або навіть проміжні продукти можуть бути розділені на енантіомерні сполуки хімічними або фізичними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, або навіть використовуватися як такі в синтезі. У випадку рацемічних амінів, діастереомери виділяють із суміші реакцією з оптично активним розділяючим агентом. Прикладами підходящих розділяючих агентів є оптично активні кислоти, такі як R і S форми винної кислоти, діацетилвінної кислоти, дибензоїлвінної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, підходящих N-захищених амінокислот (наприклад, N-бензоїлпроліну або N-бензолсульфонілпроліну), або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Також кращим є хроматографічний поділ енантіомерів за допомогою оптично активного родзіляючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози або інших похідних вуглеводнів або хірально модифікованих полімерів метакрилату, іммобілізованих на силікагелі). Підходящими для цієї мети елюентами є водні або спиртові суміші розчинників, такі як, наприклад, гексан/ізопропанол/ацетоннітрил, наприклад, у відношенні 82:15:3. Винахід також відноситься до застосування сполук і/або їх фізіологічно прийнятних солей для приготування лікарського засобу (фармацевтичної композиції), зокрема, за допомогою нехімічних методів. Вони можуть бути перетворені в підходящу дозовану форму разом із щонайменше одним твердим, рідким і/або напіврідким наповнювачем або допоміжною речовиною й, при необхідності, у комбінації з одним або декількома іншими активними компонентами. Винахід, крім того, відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу і/або його фармацевтично придатні похідні, сольвати й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і, необов'язково, наповнювачі і/або допоміжні речовини. Лікарські препарати можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включати, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від хворобливого стану, що піддають лікуванню, способу введення, а також віку, ваги тіла й стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Кращими дозованими одиницями лікарських препаратів є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як зазначено вище, або відповідну порцію їх активного компонента. Лікарські засоби цього типу також можуть бути отримані способом, який добре відомий в галузі фармацевтики. Лікарські препарати можуть адаптуватися для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи буккальне або під'язичне), ректального, назального, місцевого (включаючи буккальне, під'язичне або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішнм'язове, внутрішньовенне або підшкірне) уведення. Такі препарати можуть бути приготовлені за допомогою будь-якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання активного компонента з наповнювачем(ями) або допоміжною(ими) речовиною(ами). Лікарські препарати, адаптовані для перорального введення, можуть уводитися у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; харчових пін або піністих харчових продуктів; або рідких емульсій масло-в-воді або рідких емульсій вода-у-маслі. Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода й т.п. Порошки одержують шляхом здрібнювання сполуки до підходящого невеликого розміру й змішування його з фармацевтичним наповнювачем, здрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, 10 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 харчовий вуглеводень, такий як, наприклад, крохмаль або манніт. Також можна додавати ароматизатор, консервант, диспергувальну речовину й барвник. Капсули одержують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнюють нею желатинові капсули певної форми. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високо дисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для поліпшення доступності лікарського засобу, укладеного в капсулу, також можна додавати – дезінтегрувальну речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Додатково, якщо це є бажаним або необхідним, у суміш також можна додавати підходящі зв’язуючі, змазучі речовини, дезінтегратори, а також барвники. Підходящими зв’язуючими є крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі, приготовлені з кукурудзи, природніх і синтетичних гум, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й т.п. Змащувальні речовини, які можуть застосовуватися в таких дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й т.п. Дезінтегратори включають, але не обмежуються тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини й дезінтегратора й пресування отриманої суміші в таблетки. Порошкову суміш готовлять шляхом змішування сполуки, здрібненої підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв’язуючим, таким як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зі зв’язуючим, таким як, наприклад, сироп, крохмальна паста, слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. У якості альтернативи грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи куски неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарата, тальку або мінерального масла для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змазану суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна поєднувати із сипучим інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, що складаються із шелакового шару, що запечатує, шари цукру або полімерної речовини й глянсового шару воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозовуваними одиницями. Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи й еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозовуваних одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь установлену кількість сполук. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки у водяному розчині з підходящим ароматизатором, тоді як еліксири готовлять із застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори й емульсифікатори, такі як, наприклад, етоксисильовані ізостеарилові спирти й поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, масло м'яти перцевої, або натуральні замінники цукру або сахарин, або інші штучні замінники цукру й т.п. Лікарські препарати для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути інкапсулювані в мікрокапсули, якщо це є бажаним. Також лікарський препарат може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або сповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або закладання необхідної речовини в полімери, віск і т.п. Сполуки відповідно до винаходу і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть уводитися у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові пухирці, більші одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утворені за допомогою різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки відповідно до винаходу і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть доставлятися за допомогою моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути з'єднані з розчинними 11 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 полімерами в якості носіїв, що націлюють, лікарських засобів. Такими полімерами можуть бути поливінілпіролідон, співполімер пірану, полигідроксипропілметакриламідофенол, полигідроксіетиласпартамідофенол або поліетиленоксид полілізину, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати з біорозкладаємими полімерами, які придатні для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полигідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полидигідроксипіранами, полиціаноакрилатами й перехресно-зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів. Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення, можуть уводитися у вигляді незалежних пластирів для подовженого, тісного контакту з епідермісом реципієнта. Таким чином, наприклад, активний компонент може доставлятися із пластиру шляхом іонофорезу, як у загальному описане в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота й шкіри, переважно застосовуються лікарські препарати у вигляді місцевої мазі або крему. Для приготування лікарського препарату у вигляді мазі активний компонент може застосовуватися з парафіновою або мазевою основою, що змішується з водою. Альтернативно, для одержання крему активний компонент може бути приготовлений з основою для крему типу масло-в-воді або основою водау-маслі. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в очі, включають очні краплі, у яких активний компонент розчинений або суспендований у підходящому носії, переважно у водному розчиннику. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в порожнину рота, включають коржа, пастилки й рідини для полоскання рота. Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення, можуть уводитися у вигляді супозиторіїв або клізм. Лікарські препарати, адаптовані для інтраназального введення, у яких носій являє собою тверду речовину, включають крупний порошок, що має розмір часточок, наприклад, в інтервалі 20-500 мікронів, який уводиться шляхом вдихання, тобто шляхом швидкого вдиху через ніс із контейнера, що містить порошок, який притримують біля носа. Підходящі лікарські препарати для введення у вигляді інтраназального аерозолю або носових крапель із рідиною в якості носія включають розчини активної речовини у воді або в маслі. Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції, включають тонкоподрібнені часточки у вигляді пилу або туману, які можуть бути отримані за допомогою різних диспергувальних обладнань під тиском з аерозолями, розпилювачами або інсуфляторами. Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення, можуть уводитися у вигляді пессаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозолів. Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення, включають водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій антиоксиданти, що містять, буфери, бактеріостатичні речовини й розчинені речовини, за допомогою яких лікарський засіб підтримується ізотонічним стосовно крові реципієнта, що зазнає лікування; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендоване середовище й загусники. Лікарські препарати можуть уводитися за допомогою ємностей для одноразового або багаторазового введення, наприклад, запечатаних ампул і флаконів, і зберігатися в ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед уведенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій. Розчини й суспензії для ін'єкцій, приготовлені згідно з рецептурою, можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Також є очевидним, що додатково до кращих вищеописаних складових, лікарські препарати також можуть містити інші речовини, які використовуються в даній галузі для конкретних типів лікарських засобів; наприклад, лікарські препарати, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори. Терапевтично ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу людини або тварини, певний хворобливий стан, який необхідно лікувати, і його вагу, природу лікарського засобу й спосіб уведення, і в остаточному підсумку воно може бути визначене лікарем або ветеринаром. Проте, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу, як правило, перебуває в інтервалі від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу й переважно звичайно перебуває в інтервалі від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Отже добова діюча кількість для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно може 12 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 становити від 70 до 700 мг, причому ця кількість може вводитися у вигляді окремої дози один раз день або звичайно у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість раз) на день, таким чином, що загальна добова доза є аналогічною. Ефективна кількість її солі або сольвату або фізіологічно функціонального похідного може бути визначено у вигляді частки ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу per se. Також передбачається, що подібні дози придатні для лікування інших станів, зазначених у даній заявці. Крім того, винахід відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу і/або ії фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і щонайменше один додатковий активний компонент лікарського засобу. Винахід також відноситься до комплекту (набору), що складається з окремих пакетів (а) ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу і/або ії фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і (б) ефективної кількості додаткового активного компонента лікарського засобу. Комплект включає підходящі ємності, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакети або ампули. Комплект може включати, наприклад, окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу і/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективна кількість додаткового активного компонента лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованій формі. Застосування Сполуки згідно із даним винаходом придатні в якості фармацевтичних активних компонентів для ссавців, зокрема для людей, для лікування діабету 1 і 2 типу, ожиріння, невропатії і/або нефропатії. Таким чином, винахід відноситься до застосування сполук за п. 1 і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування діабету 1 і 2 типу, ожиріння, невропатії і/або нефропатії. Сполуки згідно із даним винаходом можуть застосовуватися в якості профілактичних або терапевтичних засобів для лікування захворювань або порушень, опосередкованих недостатніми рівнями активності глюкокінази або які можна лікувати шляхом активації глюкокінази, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, цукровий діабет,порушення толерантності до глюкози, IFG (порушення засвоювання глюкози натще) і IFG (порушеної глікемії натще), а також інших захворювань і порушень, таких які обговорюються нижче. Крім того, сполуки згідно із даним винаходом також можуть застосовуватися для запобігання прогресування суміжного типу, порушення толерантності до глюкози, IFG (порушення засвоювання глюкози натще) або IFG (порушеної глікемії натще) до цукрового діабету. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть застосовуватися в якості профілактичних або терапевтичних засобів ускладнень діабету, таких як, але не обмежуються тільки ними, невропатія, нефропатія, ретинопатія, катаракта, макроангіопатія, остеопенія, діабетична гіперосмолярна кома), інфекційні захворювання (наприклад, інфекція дихальних шляхів, інфекція сечовидних шляхів, інфекція шлунково-кишкового тракту, інфекція дермальних м'яких тканин, інфекція нижніх кінцівок і ін.), діабетична гангрена, сухість у роті, зниження слуху, порушення мозкового кровообігу, порушення периферичного кровообігу й ін. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть застосовуватися в якості профілактичних або терапевтичних засобів для лікування захворювань і порушень, таких як, але не обмежуються тільки ними, ожиріння, метаболічний синдром (синдром X), гіперінсулінемія, втрата чутливості, індукована гіперінсулінемією, дисліпопротеїнемія (аномальне поширення ліпопротеїнів у крові), включаючи діабетичну дисліпідемію, гіперліпідемію, гіперліпопротеїнемію (надлишок ліпопротеїнів у крові), включаючи тип I, Il-a (гіперхолестеринемію), Il-b, III, IV (і V (гіпертригліцеридемію), низькі рівні ЛВП, високі рівні ЛНП, атеросклероз і його наслідки, рестеноз судин, нейродегенеративне захворювання, депресія, розлади ЦНС, стеатоз печінки, остеопороз, підвищений кров'яний тиск, захворювання бруньок (наприклад, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний нефросклероз, термінальний бруньковий розлад і ін.), інфаркт міокарда, стенокардія, і порушення мозкового кровообігу (наприклад, ішемічний інсульт, апоплексія мозку). Сполуки згідно із даним винаходом також можуть застосовуватися в якості профілактичних або терапевтичних засобів для лікування захворювань і порушень, таких як, але не 13 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежуються тільки ними, остеопороз, жирова інфільтрація печінки, підвищений кров'яний тиск, синдром резистентності до інсуліну, запальні захворювання (наприклад, хронічний ревматоїдний артрит, що деформує спондиліт, остеоартрит, люмбаго, подагра, післяопераційне або травматичне запалення, ремісія набряклості, невралгія, фаринголарингіт, цистит, гепатит (включаючи неалкогольний стеатогепатит), запалення легенів, запальний коліт, неспецифічний виразковий коліт), панкреатит, синдром вісцерального ожиріння, кахексія (наприклад, ракова кахексія, туберкульозна кахексія, діабетична кахексія, кахексія при захворюванні крові, ендокринопатична кахексія, інфекційна кахексія, кахексія, викликана синдромом набутого імундефіциту), синдром полікістоза яєчників, м'язова дистрофія, пухлина (наприклад, лейкоз, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак шкіри й ін.), синдром роздратованої товстої кишки, гостра або хронічна діарея спондиліт, що деформує, остеоартрит, ремісія набряклості, невралгія, фаринголарингіт, цистит, синдром раптової дитячої смерті, і інші. Сполуки згідно із даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з одним або декількома додатковими лікарськими засобами, як описано нижче. Доза другого лікарського засобу приблизно може бути обрана на основі клінічно застосовуваної дози. Співвідношення сполуки формули I і другого лікарського засобу приблизно може бути визначене відповідно до суб'єкта, якому вводять, способом уведення, цільовим захворюванням, клінічним станом, комбінацією й іншими факторами. У тих випадках, коли суб'єктом, якому вводять, є людина, то, наприклад, другий лікарський засіб можна використовувати в кількості від 0,01 до 100 масової частки щодо масової частки сполуки формули I. Друга сполука складу фармацевтичної комбінації або схеми лікування переважно доповнює активності сполуки формули I, у такий спосіб вони не мають несприятливий вплив одна на одну. Такі лікарські засоби перебувають у комбінації в кількостях, які ефективні для даної мети. Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу забезпечується композиція, яка містить сполуки формули I, або їїсольват, метаболіт, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки, у комбінації із другим лікарським засобом, таким як описано в даній заявці. Сполуки формули I і додатковий (і) фармацевтично активний (і) засіб (і) може (можуть) уводитися разом в одній фармацевтичній композиції або окремо й, у випадку роздільного введення вони можуть здійснюватися одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Таке роздільне введення може бути близьким у часі або вилученим у часі. Кількості сполуки формули I і другого (их) засобу (засобів) і тимчасові проміжки введення вибирають для досягнення бажаної комбінованої терапевтичної дії. Комбінована терапія може забезпечувати "синергізм" і демонструвати "синергічне", тобто дію, що досягається, при спільному використанні активних компонентов, що перевищують суму дій, що виникають при роздільному використанні сполук. Синергічна дія досягається, якщо активні компоненти: (1) спільно приготовлені й уводяться або доставляються одночасно в комбінованому, одиничному дозованому препараті; (2) доставляються шляхом чергування або паралельного введення у вигляді роздільних препаратів; або (3) шляхом деяких інших режимів. Якщо доставка здійснюється шляхом терапії, що чергується, то синергічна дія може бути досягнута, коли сполуки вводяться або доставляються послідовно, наприклад, шляхом різних ін'єкцій у різних шприцах. У цілому, при здійсненні терапії, що чергується, ефективну дозу кожного активного компонента вводять послідовно, тобто, серійно, тоді як при комбінованій терапії, ефективні дози двох або більш активних компонентів уводять спільно. Сполуки згідно із даним винаходом можуть застосовуватися, наприклад, у комбінації з додатковим (і) лікарським (і) засобом (ами), таким як лікарський засіб для лікування цукрового діабету, і/або лікарський засіб для лікування ускладнень діабету, як визначено вище. Приклади відомих лікарських засобів для лікування цукрового діабету, які можна використовувати в комбінації із сполуками формули I, включають препарати інсуліну (наприклад, препарати тваринного інсуліну, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати інсуліну людини, синтезовані за допомогою генно-інженерних методик, використовуючи Escherichia coli або дріжджі), фрагмент або його похідні (наприклад, Ins-i), засобу для поліпшення резистентності до інсуліну (наприклад, піоглітазон гідрохлорид, троглітазон, росиглитазон або його малеат, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, Cs-oil, FK-614), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, воглібоза, акарбоза, міглітол, еміглімат), бігуаніди (наприклад, фенформін, метформін, бутформін, підсилювачі секреції інсуліну [сульфоналсечовини (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, натеглінід, мітиглінід або гідрат його кальцієвої солі, GLP-1J, інгібітори дипептидилпептидази IV (наприклад, NVP-DPP-278, PT-100), агоністи бета-3 (наприклад, CL-3 16243, SR-58611-A, ULTG-307, SB-226552, AJ-9677, Bms-l96085, AZ-40140, і ін.), агоністи аміліну (наприклад, 14 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прамлінтид), інгібітори фосфотирозин-фосфатази (наприклад, ванадієва кислота), інгібітори глюконеогенеза (наприклад, інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори глюкоза-6-фосфатази, антагоністи глюкагона), інгібітори SGLT ( до-транспортер натрій-глюкоза) (наприклад, T-1095), і інші. Прикладами відомих лікарських засобів для лікування ускладнень діабету є інгібітори альдозо-редуктази (наприклад, толрестат, епаїрестат, зенарестат, зопобестат, мінаїрестат, фідарестат (SNK-860), Ct-i 12), нейротрофічні фактори (наприклад, NGF, NT-3, BDNF), промотори секреції продукції нейротрофічних факторів, інгібітори PKC (наприклад, LY-333531), інгібітори AGE (наприклад, ALT946, пімагедин, піратоксантин, N-фенацилтіазолій бромід (ALT766), EXO-226), уловлювачі активного кисню (наприклад, ліпоєва кислота), і церебральні судинорозширювальні засоби (наприклад, типурид, мексилетин). Сполуки згідно із даним винаходом також можуть застосовуватися, наприклад, у комбінації з антигіперліпідемічними засобами. Згідно з епідеміологічними даними, гіперліпідемія розглядається в якості первинного фактора ризику виникнення серцевосудинних захворювань (CСЗ) внаслідок атеросклерозу. Останнім часом, увагу було зосереджено на зниженні рівня холестерину в плазмі, і, зокрема, холестерину низької щільності, у якості істотного етапу запобігання CСЗ. Серцевосудинні захворювання широко поширені в пацієнтів з діабетом, щонайменше частково внаслідок наявності множинних незалежних факторів ризику в цій популяції. Таким чином, успішне лікування гіперліпідемії в загальній популяції, і в пацієнтів з діабетом, зокрема, є дуже важливою медичною проблемою. Прикладами антигІперлІпІдемІчних засобів є сполуки статину, які є інгібіторами синтезу холестерину (наприклад, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, ітавастатин або їх солі й ін.), інгібітори синтезу сквалена або сполуки фібрата (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат), що володіють знижуючою дією на рівні тригліцеридів, і інші. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть використовуватися, наприклад, у комбінації з гіпотензивними засобами. Підвищений кров'яний тиск пов'язаний з підвищеними рівнями інсуліну в крові, стан, відомий як гіперінсулінемія. Інсулін, пептидний гормон, первинними діями якого є сприяння засвоєнню глюкози, синтезу білка й формуванню й секреції нейтральних ліпідів, але також його дія полягає, у частковості, у стимуляції росту клітин судин і підвищенні втримання натрію в бруньках. Ці останні функції можуть здійснюватися без впливу на рівні глюкози і є відомими причинами підвищеного кров'яного тиску. Ріст периферичної судинної мережі може викликати, наприклад, звуження периферичних капілярів, тоді як утримуваний натрій підвищує обсяг циркулюючої крові. Таким чином, зниження рівня інсуліну в людей з гіперінсулінемією може запобігати аномальному росту судин і втримання натрію бруньками, викликуване високими рівнями інсуліну, і, таким чином, полегшує підвищений кров'яний тиск. Прикладами гіпотензивних засобів є інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл), антагоністи ангіотензину II (наприклад, кандесартан цилексетил, лосартан, епросартан, валсартан, термісартан, ірбесартан, тазосартан), антагоністи кальцію (наприклад, манідипін, ніфедипін, нікардипін, амлодипін, ефонідипін), і клонідин. Сполуки згідно із даним винаходом можна використовувати в комбінації із засобами для лікування ожиріння. Термін "ожиріння" охоплює надлишок жирової тканини. Ожиріння є добре відомим фактором ризику розвитку багатьох розповсюджених захворювань, таких як діабет, атеросклероз і підвищений кров'яний тиск. Деякою мірою апетит контролюється певними ділянками гіпоталамуса: центр голоду у вентролатеральному ядрі гіпоталамуса (VLH) і центр ситості у вентромедіальному гіпоталамусі (VMH). У кору головного мозку надходять позитивні сигнали із центру голоду, які стимулюють харчування, а центр ситості модулює той процес шляхом відправлення інібуючих імпульсів у центр голоду. Деякі регуляторні процеси можуть впливати на ці гіпоталамічні центри. Центр ситості може активуватися при підвищених концентраціях глюкози в плазмі крові і/або інсуліну, які виникають після споживання їжі. Прикладами засобів для лікування ожиріння є засоби для лікування ожиріння, які діють на центральну нервову систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сибутрамін, анфепрамон, дексамфетамін, мазиндол, фенілпропаноламін, клобензорекс), інгібітори ліпази підшлункової залози (наприклад, орлістат), бета-3 агоністи (наприклад, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40l40), аноректичні пептиди (наприклад, лептін, CNTF (цабоарний нейротрофічний фактор) і агоністи холецистокініну (наприклад, лінтитрипт, FPL-1 5849). Дослідження Скринінгове дослідження активації глюкокінази 15 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 GK активність (фермент людини або пацюка) вимірювали за допомогою сполученого ферментного аналізу, використовуючи піруваткіназу (PK) і лактатдегідрогеназу (LDH) у якості сполучених ферментів. GK активність розраховували на основі зниження NADH, за яким спостерігали фотометрично в аналізаторі для титраційного мікропланшета (MTP) при 340 нм. Для скринінгу, GK аналіз проганяли звичайним способом у форматі 384-MTP, у загальному обсязі 33 мкл/лунку. 10 мкл ATP-регенераційного розчину (в Hepes-буфері*, pН 7,0, 6,73 ед./ титраційного піруваткінази, 6,8 ед./мл лактатдегідрогенази) і 10 мкл розчину глюкокіназа/глюкоза (15 мкг/мл, 6,6 мМ глюкоза в Hepes-буфері*, рН 7,0 ; концентрація маточного розчину глюкози становила 660 мМ в Millipore H2O) змішували разом з 3 мкл 10 % розчину ДМСО (в Hepes-буфері*, рН 7,0) утримуючого 3, 3-кратні кількості сполук для досягнення фінальної концентрації в інтервалі від 1 нМ до 30 мкМ (іноді 300 мкМ) у досліджуваному розчині (див. нижче). Розчини змішували протягом 5 секунд, і після центрифугування при 243xg протягом 5 хвилин, розчини попередньо інкубували протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію запускали шляхом додавання 10 мкл розчину NADH-/ATP (4,29 мМ NADH, 4,95 мМ ATP, в Hepes-буфері*). MTP струшували протягом 5 секунд, і потім, безупинно аналізували абсорбцію при 340 нм на Mtp-аналізаторі (TECAN Spectro fluor plus) протягом наступних 27 хвилин (із заданим часом циклу MTP 199 секунд). Кінцеві концентрації різних компонентів були наступними: 49,5 мМ Hepes, рН 7,0, 1,49 мМ PEP,1,3 мМ NADH, 49,5 мМ KСl, 4,96 мМ MgСl2, 1,5 мМ Mg-АТР, 1,98 мМ DTT, 2,04 ед./мл піруваткінази, 2,06 ед./мл лактатдегідрогенази, 0,91 % ДМСО, 0,15 мкг/лунку глюкокінази, і сполуки, що тестувалися, в інтервалі від 1 нМ до 300 мкМ. Зміна оптичної щільності (ΔOD340 nm) у присутності сполуки виражали відносно ΔOD 340 nm, ctrl контрольного інкубування (у присутності 2 мМ глюкози й 0,91 % ДМСО), беручи до уваги оптичну щільність холостої проби (інкубовані при відсутності 2 мМ глюкози). Для визначення напівмаксимальної ефективної концентрації (EC50), %- Ctrl-значення представляли на графіку в напівлогарифмічному масштабі відносно конц. сполуки, що представляє інтерес. Базові координати пристосовували до функції S-подібної кривої (f(x) = ((%-Ctrlmax - %-Ctrlmin)/(1 – n(Hill) (EC50/x** )) + %-Ctrlmin)) за допомогою нелінійного регресійного аналізу. Hepes-буфер (50 мМ Hepes,, рН 7,0, 5 мМ MgСl2, 50 мМ KСl, 1,5 мМ PEP, 0,1% BSA). DTT додавали до Hepes-буферу з 200X маточного розчину (в Millipore H 2O), свіжоприготовленого щодня. Кінцева концентрація DTT в Hepes-буфері становила 2 мМ. Культура INS-1 клітин підшлункової залози INS-1 клітини культивували в повному середовищі, RPMI1640 ,що містить 1 мМ піруват натрію, 50 мкМ 2-меркаптоетанол, 2 мМ глутамін, 10 мМ HEPES, 100 МЕ/мл пеніциліну, і 100 мкг/мл стрептоміцину (CM), доповненої 10 мМ глюкози, і 10% ( про./ про.) інактивованої нагріванням фетальної телячої сироватки (FCS), як описано Asfari і ін. (Endocrinology 130: 167178, 1992). Дослідження секреції інсуліну INS-1 висівали й культивували в планшетах на 48 лунках. Після культивування протягом 2 днів, середовище видаляли й клітини культивували протягом 24 годин із середовищем, заміненим на 5 мМ глюкози, 1% FCS. Потім клітини промивали із Кребс-Рингер бікарбонат HEPES буфером (KRBH; 135 мМ NaСl; 3,6 мМ KСl; 5 нМ NaНСО 3; 0,5 нМ NaН2PO4; 0,5 мМ MgСl2; 1,5 мМ CaСl2 і 10 мМ HEPES; рН 7,4) 0,1% BSA, що містить 2,8 мМ глюкози й попередньо інкубували протягом 30 хвилин при 37°C у тому ж буфері. Потім клітини промивали два рази й інкубували протягом 1 години на KRBH 0,1% BSA, що містить 2,8 або 4,2 мМ глюкози й різні концентрації молекули, що тестується. Концентрації інсуліну в зібраних супернатантах вимірювали за допомогою ELISA, використовуючи антитіла до інсуліну пацюків (Insulin Rat Elit PLUS, посилання каталогу 10-1145-01). Для ілюстрації винаходу, включені наступні приклади. Проте, треба ураховувати, що ці приклади не обмежують винахід і призначені тільки для вказівки методу практичного здійснення винаходу. Для фахівців у даній галузі техніки буде очевидним, що описані хімічні реакції легко можуть бути адаптовані для приготування різних інших активаторів глюкокінази згідно з винаходом, і альтернативні методи приготування сполук згідно із даним винаходом розглядаються як охоплювані обсягом даного винаходу. Наприклад, синтез сполук відповідно до винаходу, не представлених у прикладах, легко може бути здійснений за допомогою модифікацій, відомих для фахівців у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою відповідно захищених протидіючих груп, шляхом використання інших підходящих реагентів, відомих у даній галузі, що відрізняються від описаних у даний заявці, і/або шляхом здійснення загальноприйнятих модифікацій умов реакцій. Альтернативно, інші реакції, описані в даній заявці або відомі в даній галузі техніки, розглядаються як придатні для приготування інших сполук згідно з винаходом. 16 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Вище й нижче, уся температура зазначена в градусах Цельсія °C. У наступних прикладах, “звичайна обробка” означає: при необхідності, додають воду, значення рН установлюють, при необхідності, в інтервалі від 2 до 10, залежно від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію й випаровують, і продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі і/або шляхом кристалізації. Rf значення на силікагелі; елюент: етилацетат/метанол 9:1. + Мас-спектрометрія (MС): EI (іонізація електронним ударом) M + FAB (бомбардування швидкими атомами) (M+H) + ESI (електророзпилювальна іонізація) (M+H) (якщо спеціально не зазначене інакше) Точки плавлення (tпл.): крапки плавлення визначали за допомогою BÜCHI Melting Point B-540 Умови ЖХ-МС і ВЕЖХ + У прикладах зазначені дані маси отримані при вимірах ЖХ-МС іон, що відповідає (M H+ або + M Na+) представлений у вигляді m/z: Система Hewlett Packard System серії HP 1100 з наступними характеристиками: джерело іонів: електророзпилювання (позитивний режим); сканування: 100-1000 m/z; напруга фрагментації: 60 В; температура газу: 300°C, DAD: 220 нм. Швидкість потоку: 2,4 мл/хв. Використовуваний розподільник зменшував швидкість потоку для МС після DAD до 0,75 мл/хв. Стовпчик: Chromolith Speedrod RP-18e 50-4.6 Розчинник: Lichrosolv категорія від компанії Merck Kgaa Розчинник A: H2O (0,01% ТФУ) Розчинник B: ACN (ацетонітрил) (0,01% ТФУ) Метод A: За 2,8 хв. від 80 % A до 100 % B, потім за 0,2 хв. 100 % B і 1 хв. 80 % A. Метод B: За 3 хв. від 95 % A до 100 % B. потім за 0,8 хв. 95 % A. ВЕЖХ: DAD 220 нм Потік: 3 мл/хв. Стовпчик: Chromolith Speedrod RP-18e 50-4.6 Розчинник: Lichrosolv категорія від компанії Merck Kgaa Розчинник A: H2O (0,01% ТФУ) Розчинник B: ACN (0,01% ТФУ) Метод A: За 2 хв. від 90 % A до 100 % B. Потім за 3 хв. 100 % B і 1 хв. 90 % A. Метод B: 1 хв. 100 % A. За 2,5 хв. від 100 % A до 100 % B. Потім за 1,5 хв. 100 % B і 1 хв. 100 % A. Час утримання (Rt) із прикладів є результатами вимірів ЖХ-МС і/або ВЕЖХ. Приготування виділених речовин Приготування метилового ефіру бензил- бензойної кислоти До розчину метил 3, 5-дигідроксибензоaту (50 г, 297 ммоль) у ДМФА (270) додавали в атмосфері азоту K2CO3 (61,6 г, 446 ммоль, 1,5 екв.). Потім додавали по краплях бензил бромід (53 мл, 446 ммоль, 1,5 екв.) при 0°C і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через ціліт, ДМФА випаровували, додавали воду (500 мл) і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2X500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали соляним розчином, висушували над MgSО4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (циклогексан/етилацетат від 100/00 до 95/05), одержуючи суміш бажаного продукту й ди-алкілованої сполуки. Цю суміш очищали шляхом колонкової хроматографії (циклогексан/ ацетон від 95/05 до 90/10), одержуючи 17,7 г зазначену в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (вихід 23%). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,28-7,11 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). Приготування метилового ефіру 3-бензил-5-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)бензойної кислоти 17 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 До розчину вищеописаної сполуки (25 г, 96,8 ммоль, 1 екв.) у безводному ТГФ (135 мл) послідовно додавали в інертній атмосфері трифенілфосфін (38,1 г, 145,2 ммоль, 1,5 екв.) і (R)-()-1-метокси-2-пропанол 98% (10,5 г, 116,2 ммоль, 1,2 екв.). Розчин охолоджували при 0°C і додавали по краплях DIAD (28,8 мл, 145,2 ммоль, 1,5 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин, додавали воду (200 мл) і залишок екстрагували етилацетатом (2x200 мл). Органічну фазу висушували над MgSO 4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (циклогексан/етилацетат від 10/0 до 9/1), одержуючи 24 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (75%, еи=99%). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,44-7,23 (m, 8H), 6,76 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (d, 3H). Приготування метилового ефіру 3-гідрокси-5-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-бензойної кислоти До розчину вищеописаної сполуки (11 г, 33,3 ммоль, 1 екв.) у суміші ТГФ/ MeОН 1/1 (220 мл) додавали Pd/C 5% (1,1 г). Потім реакційну суміш гідрували при КТ протягом 1 дня. Реакційну суміш фільтрували й концентрували у вакуумі насухо. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (циклогексан/ етилацетат 7/3), одержуючи 7,5, 94% зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтого масла. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,13-7,11 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,31 (d, 6H). Приготування метилового ефіру 3-((S)-2-Метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-фенілетокси)-бензойної кислоти До розчину вищеописаної сполуки (6,2 г, 25,8 ммоль) у ТГФ (190 мл) послідовно додавали в інертній атмосфері трифенілфосфін (10,2 г, 38,7 ммоль, 1,5 екв.) і (R)-(-)-1-феніл-2-пропанол 97% (4,34 г, 31 ммоль, 1,2 екв.). Розчин охолоджували при 0°C і DIAD (7,7 мл, 38,7 ммоль, 1,5 екв.) додавали по краплях. Потім реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (циклогексан/етилацетат 95/05), одержуючи 7,4 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (80%, еи>99%). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,27-7,16 (m, 8H), 6,66 (t, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,30 (dd, 6H). Приготування 3-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-бензойної кислоти 35 18 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 До розчину вищеописаної сполуки (10,8 г, 30,1 ммоль, 1 екв.) у суміші ТГФ/MeОН 1/1 (170 мл) додавали при 0°C NaOH 1 н. (90,4 мл, 90,4 ммоль, 3 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин і розчинники концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли водою (250 мл), водну фазу екстрагували простим етиловим ефіром (2x125 мл), підкисляли до рН 3 за допомогою конц. HСl і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (простий діетиловий ефір/пентан від 1/1 до 100/00), одержуючи 9,2 г, 90% зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтого масла; + MС: 345,2 (M+H ). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,19-7,12 (m, 7H), 6,60 (t, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,503,378 (два dd, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,20 (dd, 6H). Приклад 1 Приготування 3-бензилокси-5-ізопропокси-N-(1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензаміду ("A1") 1.1 Метиловий ефір 3, дигідрокси- бензойної кислоти (149 ммоль), карбонат калію (1 екв.) і краун-6 (0,1 екв.) розчиняли в ацетоні (750 мл) і перемішували протягом 1 години при КТ. Додавали бензилбромід (0,8 екв.) і реакційний розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Розчинник видаляли у вакуумі й метиловий ефір 3бензилокси-5-гідрокси-3-бензилокси-5-гідрокси-бензойної кислоти виділяли після здійснення колонкової хроматографії з виходом 26 %. Виділену сполуку розчиняли в ацетоні (180 мл), додавали карбонат калію (1,2 екв.) і ізопропіл йодид (2. екв.) і реакційний розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакцію гартували водою й екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар висушували над Na 2SO4 і розчинник видаляли у вакуумі. Метиловий ефір 3-бензилокси-5-ізопропокси-бензойної кислоти одержували після здійснення колонкової хроматографії з виходом 67 %. Виділені сполуки розчиняли в метанолі/ТГФ/воді (90 мл, 1:1:1) і додавали (4 екв.). Реакцію перемішували протягом 2 годин при КТ і гартували розчином лимонної кислоти й рН доводили до 7. Розчин екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари висушували над Na2SO4 і розчинник видаляли у вакуумі. 3-Бензилокси-5-ізопропокси-бензойну кислоту виділяли у вигляді коричневого порошку + з виходом 93 %; ВЕЖХ (Метод B): 3,43 хв.; ЖХ-МС (Метод B): 2,391 хв., 287,15 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 13,153 (br, 1H), 7,445 (d, 2H, J=7,1 Гц), 7,390 (t, 2H, J=7,1 Гц), 7,324 (t, 1H, J=7,1 Гц), 7,102-7,095 (m, 1H), 7,026-7,019 (m, 1H), 6,713-6,705 (m, 1H), 5,119 (s, 2H), 4,616 (септет, 1H, J=6,1 Гц), 1,253 (d, 6H, J=6,1 Гц). 1.2 5-аміно-піразол (278 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (240 мл) і додавали ізобензофуран-1,3-діон (1 екв.). Реакційний розчин нагрівали до 130 °C протягом 14 годин. Після охолодження до КТ, осад фільтрували й промивали етилацетатом/гептаном (1:1). 2-(1HПіразол-3-іл)-ізоіндол-1,3-діон одержували у вигляді безбарвного порошку; ВЕЖХ (Метод B): + 2,69 хв.; ЖХ-МС (Метод B): 1,360 хв., 214,15 (M+H ). 1.3 2-Хлорметилпіридин гідрохлорид (10,9 ммоль) розчиняли у воді й додавали NaOH (32 % у воді) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок, що залишився, додавали до суспензії NaН (2 екв.) у ДМФА при °0 C. Після цього додавали 2-(1H-піразол-3-іл)-ізоіндол-1,3-діон (11,7 ммоль) і реакцію перемішували 15 годин при 50 °C. Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали гідроксид гідразину (20 мл) і етанол (20 мл) і реакцію перемішували протягом 3 днів при 120 °C. Розчинник видаляли у вакуумі й залишок суспендували в дихлорметані й фільтрували. Розчинник фільтрату видаляли у вакуумі. Залишок, що залишився, очищали шляхом колонкової хроматографії (етилацетат/метанол). 1-Піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламін виділяли у вигляді жовтого порошку з виходом 20 %; ВЕЖХ (Метод B): 0,49 хв.; ЖХ-МС: 0,550 хв., 175,15 + (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):  [част. на млн.] 8,509-8,493 (m, 1H), 7,754-7,711 (m, 1H), 7,466 19 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (d, 1H, J=2,2 Гц), 7,285-7,251 (m, 1H), 6,943-6,924 (m, 1H), 5,447 (d, 1H, J=2,2 Гц), 5,118 (s, 2H), 4,574 (s, 2H). 1.4 3-Бензилокси-5-ізопропокси-бензойную кислоту (0,86 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (1,6 мл) и нагрівали до 70 °C потягом одної години. Після охолодження до КТ, розчинник видаляли в вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані й добавляли триетиламін (1,5 екв.) й 1піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламін (1,2 екв.). Реакцію перемішували 16 годин при КТ. 3Бензилокси-5-ізопропокси-N-(1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензамід одержували після виконання колонкової хроматографії (гептан/етилацетат) в вигляді безбарвного порошку с + виходом 43 %; ВЕЖХ (Метод B): 3,21 хв.; ЖХ-МС: 2,285 хв., 443,15 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,810 (s, 1H), 8,539-8,524 (m, 1H), 7,827 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,773 (dt, 1H, J=1,8 Гц, J=7,6 Гц), 7,454-7,440 (m, 2H) 7,408-7,378 (m, 2H), 7,3457,292 (m, 2H), 7,253-7,246 (m, 1H), 7,169-7,162 (m, 1H), 7,071 (d, 1H, J=7,9 Гц), 6,689-6,673 (m, 2H), 5,366 (s, 2H), 5,138 (s, 2H), 4,681 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 1,260 (d, 6H, J=6,0 Гц). Приклад 2 Приготування 3-бензилокси-5-ізопропокси-N-(5-метил-1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іл)бензаміду ("A2") 3-Бензилокси-5-ізопропокси-бензойну кислоту (0,35 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі, додавали ді-ізопропіл етил амін (3 екв.), бензотиазол-1-іл-окси-трис-(диметиламіно)-фосфоній (1,2 екв.) і 5-метил-1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламін (1,0 екв., отриманий аналогічно 1піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламину) і перемішували при КТ протягом 14 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. 3-Бензилокси-5-ізопропокси-N-(5-метил-1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3іл)-бензамід одержували після здійснення колонкової хроматографії (хлороформ /метанол) у вигляді безбарвного порошку з виходом 31 %; ВЕЖХ (Метод B): 3,25 хв.; ЖХ-МС: 2,350 хв., + 457,15 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,708 (s, 1H), 8,529 (d, 1H, J=4,3 Гц), 7,766 (dt, 1H, J=1,8 Гц, J=7,7 Гц), 7,449 (d, 2H, J=7,3 Гц), 7,394 (t, 2H, J=7,3 Гц), 7,342-7,285 (m, 2H), 7,246 (s, 1H), 7,161 (s, 1H), 6,980 (d, 1H, J=7,9 Гц), 6,674 (t, 1H, J=2,2 Гц), 6,527 (s, 1H), 5,301 (s, 2H), 5,139 (s, 2H), 4,683 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 2,293 (s, 3H), 1,259 (d, 6H, J=6,0 Гц Приклад 3 Приготування 3-бензилокси-N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-5-ізопропокси-бензаміду ("A3") 3.1 2-(1Н-Піразол-3-іл)-ізоіндол-1,3-діон (11,7 ммоль) додавали до суспензії NaН (2 екв.) у ДМФА при 0 °C. Додавали бензилбромид (1 екв.) і реакцію перемішували 15 годин при 50 °C. Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали гідроксид гідразину (10 мл) і етанол (20 мл) і реакцію перемішували 17 годин при 120 °C. Осад фільтрували й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок суспендували в дихлорметані й фільтрували. Розчинник фільтрату видаляли у вакуумі. Залишок, що залишився, очищали шляхом колонкової хроматографії (Етилацетат/метанол). 1Бензил-1H-піразол-3-іламін виділяли у вигляді жовтого порошку з виходом 32 %; ВЕЖХ (Метод + B): 2,45 хв.; ЖХ-МС (Метод B): 1,203 хв., 174,15 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):  [част. на млн.] 7,432 (d, 1H, J=2,2 Гц)), 7,344-7,300 (m, 2H), 7,2827,239 (m, 1H), 7,195-7,174 (m, 2H), 5,421 (d, 1H, J=2,2 Гц), 5,028 (s, 2H), 4,548 (s, 2H). 3.2 Трифенілфосфін (0,59 ммоль) розчиняли в дихлорметані (0,8 мл) і додавали N-бромсукцинімід (0,59 ммоль) при 0°C. Через 30 хвилин додавали 3-бензилокси-5і-бензойну кислоту (0,35 ммоль) у дихлорметані (1,2 мл). Через 45 хвилин, реакційному розчину дозволяли нагрітися до КТ. До реакційного розчину додавали 1-бензил-1Н-піразол-3-іламін (0,44 ммоль) і 20 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 перемішували 8 годин при КТ. Додавали трифенілфосфін (1 ммоль) і N-бром-сукцинімід (0,6 ммоль) і реакцію перемішували 20 годин при КТ. Розчинник видаляли у вакуумі й залишок розчиняли в етилацетаті й екстрагували насиченим розчином карбонату натрію й соляним розчином. Органічний шар висушували над MgSO 4 і розчинник видаляли у вакуумі. 3Бензилокси-N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-5-ізопропокси-бензамід виділяли після здійснення колонкової хроматографії (гептан/етилацетат) у вигляді жовтого порошку з виходом 25 %; + ВЕЖХ (Метод B): 3,65 хв.; ЖХ-МС (Метод B): 2,720 хв., 442,15 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,793 (s, 1H), 7,795 (d,1H, J=2,3 Гц), 7,4587,441 (m, 2H), 7,409-7,395 (m, 2H), 7,364-7,271 (m, 4H), 7,250-7,233 (m, 3H), 7,168-7,161 (m, 1H), 6,681-6,672 (m, 1H), 6,654 (d, 1H, J=2,3 Гц), 5,262 (s, 2H), 5,140 (s, 2H), 4,683 (септет, 1H, J=6,1 Гц), 1,261 (d, 6H, J=6,1 Гц). Приклад 4 Приготування N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-3-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил2-феніл-етокси)-бензаміду ("A4") Трифенілфосфін (0,5 ммоль) розчиняли в дихлорметані (0,6 мл) і додавали Nбромсукцинімід (0,0,5 ммоль) при 0°C. Через 30 хвилин додавали 3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-бензойну кислоту (0,29 ммоль) у дихлорметані (0,6 мл). Через 30 хвилин, реакційному розчину дозволяли нагрітися до КТ. 1-Бензил-1Н-піразол-3-іламін (0,38 ммоль) додавали до реакційного розчину й перемішували 8 годин при КТ. Додавали трифенілфосфін (0,5 ммоль) і N-бромсукцинімід (0,0,5 ммоль) і реакцію перемішували 20 годин при КТ. Розчинник видаляли у вакуумі й залишок розчиняли в етилацетаті й екстрагували насиченим розчином карбонату натрію й соляним розчином. Органічний шар висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. "A4" виділяли після здійснення колонкової хроматографії (Гептан/Етилацетат) у вигляді безбарвного масла з виходом 33 %; ВЕЖХ (Метод B): 3,67 хв.; + ЖХ-МС (Метод B): 2,724 хв., 500,2 (MH ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,7780 (s, 1H), 7,792 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,3637,332 (m, 2H), 7,303-7,269 (m, 5H), 7,248-7,231 (m, 2H), 7,211-7,176 (m, 1H), 7,141-7,137 (m, 2H), 6,648 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6,579 (t, 1H, J=2,3 Гц), 5,269 (s, 2H), 4,794-4,746 (m, 1H), 4,696-4,640 (m, 1H), 3,483 (dd, 1H, J=5,9 Гц, J=10,6 Гц), 3,429 (dd, 1H, J=4,2 Гц, J=10,6 Гц), 3,316 (s, 3H), 2,974 (dd, 1H, J=6,4 Гц, J=13,8 Гц), 2,857 (dd, 1H, J=5,8 Гц, J=13,8 Гц), 1,229-1,202 (m, 6H). Приклад 5 Приготування 3-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-N-(1-піридин2-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензаміду ("A5") 3-((S)-2-Метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-бензойну кислоту (058 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (1,1 мл) і нагрівали до 70 °C протягом 1 години. Після охолодження до КТ, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1,2 мл) і додавали етилдіізопропіламін (150 мкл) і додавали 1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламін (0,70 ммоль). Суспензію перемішували 21 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин екстрагували водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували над MgSO 4 і розчинник видаляли у вакуумі. "A5" виділяли після здійснення колонкової хроматографії зі зверненою фазою (вода/ацетонітріл) у вигляді жовтого масла з виходом 34 %; ВЕЖХ (Метод B): 3,24 хв.; + ЖХ-МС (Метод B): 2316 хв., 501,2 (MH ); 21 UA 99837 C2 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,800 (s, 1H), 8,540-8,525 (m, 1H), 7,826 (d, 1H, J=2,3 Гц), 2,974 (dt, 1H, J=1,9 Гц, J=7,6 Гц), 7,321-7,276 (m, 5H), 7,210-7,176 (m, 1H), 7,1437,139 (m, 2H), 7,080-7,064 (m, 1H), 6,681 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6,582 (t, 1H, J=2,3 Гц), 5,365 (s, 2H), 4,782-4,745 (m, 1H), 4,684-4,650 (m, 1H), 3,481 (dd, 1H, J=5,9 Гц, J=13,8 Гц ), 3,428 (dd, 1H, J=4,1 Гц, J=13,8 Гц ), 3,304 (s, 3H), 2,972 (dd, 1H, J=6,5 Гц, J=13,8 Гц ), 2,855 (dd, 1H, J=5,9 Гц, J=13,8 Гц), 1,228-1,201 (m, 6H). 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приклад 6 Приготування 3-ізопропокси-N-(1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іл)-5-(2-тіофен-3іл-етокси)бензаміду ("A6") Стадія A: До розчину метилового ефіру 3-ізопропокси-5-бензойної кислоти (71,4 ммоль) у безводному ТГФ (85 мл) послідовно додавали в інертній атмосфері трифенілфосфін (1,5 екв.) і 2-(3-тієніл)етанол (1,3 екв.). Розчин охолоджували при 0°C і додавали по краплях DIAD [діізопропілазодикарбоксилат] (21,65 г, 107,1 ммоль, 1,5 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і концентрували у вакуумі. Метиловий ефір 3-ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)-бензойної кислоти одержували після здійснення колонкової хроматографії (циклогексан/ етилацетат) у вигляді жовтого масла з виходом 41%. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 1,30 (m, 6H). Стадія B: До розчину метилового ефіру 3-ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)-бензойної кислоти (9,5 ммоль) у суміші ТГФ/MeОН 1/1 (40 мл) додавали при 0°C NaOH 1 н. (28,6 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин і розчинники концентрували у вакуумі. Залишок розводили водою (100 мл), водну фазу екстрагували простим етиловим ефіром (2x50 мл), підкисляли до рН 3 за допомогою конц. HСl і екстрагували етилацетатом (2X100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок із простим етиловим ефіром і пентаном, після цього фільтрували. 3-Ізопропокси-5-(2-тіофен-3-ілетокси)-бензойну кислоту одержували у вигляді білого порошку з виходом 90 %; MС: 307,1 + (M+H ); 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)  [част. на млн.] 7,30-7,22 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 1,35 (m, 6H). Стадія C: 3-Ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)-бензойну кислоту (0,24 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (0,5 мл) і нагрівали до 70 °C протягом 1 години. Після охолодження до КТ, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1,2 мл) і додавали етилдіізопропіламін (73 мкл) і додавали 1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іламін (1 екв.). Суспензію перемішували 14 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин екстрагували водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували над MgSO 4 і розчинник видаляли у вакуумі. 3-Ізопропокси-N-(1-піридин-2-ілметил-1H-піразол-3-іл)-5-(2-тіофен-3-ілетокси)-бензамід ("A6") виділяли після здійснення колонкової хроматографії (гептан/етилацетат) у вигляді безбарвного масла з виходом 51 %; ВЕЖХ (метод B): 3,23 хв.; ЖХ-МС (метод B): 1,97 + хв., 463,2 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,807 (s, 1H), 8,545-8,530 (m, 1H), 7,832 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,782 (dt, 1H, J=1,8 Гц, J=7,6 Гц), 7,476 (dd, 1H, J=2,9 Гц, J=4,9 Гц), 7,327-7,304 (m, 2H), 7,178-7,147 (m, 2H), 7,118 (dd, 1H, J= 1,2 Гц, J= 4,9 Гц), 7,080 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6,688 (d, 1H, J=2,1 Гц), 6,620 (t, 1H, J=2,1 Гц), 5,368 (s, 2H), 4,709-4,658 (m, 1H), 4,231 (t, 2H, J= 6,6), 3,057 (t, 2H, J=6,6 Гц), 1,270 (d, 6H, J=6,0 Гц). 22 UA 99837 C2 Приклад 7 Приготування 3-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-N-(1-піридин3-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензаміду ("A7") 5 10 15 20 25 Стадія A: NaН (0,9 г., 60% суспензія в рідкому парафіні) розчиняли в ДМФА (10 мл) і додавали 2-(1Н-Піразол-3-іл)-ізоіндол-1,3-діон (11,7 ммоль) при 0°C. До цього розчину додавали 3-хлорметил-піридин (10,1 ммоль) і суміш нагрівали до 50 °C протягом 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі (100 мл) і додавали гідроксид гідразинію (30 мл) і реакцію нагрівали до 120 °C протягом 9 днів. Розчинник видаляли у вакуумі. 1-Піридин-3ілметил-1H-піразол-3-іламін одержували після здійснення колонкової хроматографії у вигляді + безбарвного масла з виходом 62 %; ЖХ-МС (метод B): 0,39 хв., 175,15 (M+H ). Стадія B 3-((S)-2-Метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-бензойну кислоту (0,58 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (1,1 мл) і нагрівали до 70 °C протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1,2 мл) і додавали етилдіізопропіламін (150 мкл) і додавали 1-піридин-3-ілметил1H-піразол-3-іламін (1 екв.). Суспензію перемішували 17 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин екстрагували водою. Органічний шар промивали водою й соляним розчином і висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. 3-((S)-2-Метокси-1-метил-етокси)-5((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-N-(1-піридин-3-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензамід ("A7") виділяли після здійснення колонкової хроматографії у вигляді безбарвного масла з виходом 13 %; ВЕЖХ + (метод B): 3,19 хв.; ЖХ-МС (метод B): 2,08 хв., 501,2 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,782 (s, 1H), 8,520-8,500 (m, 2H), 7,843 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,646-7,623 (m, 1H), 7,393-7,366 (m, 1H), 7,286-7,276 (m, 4H), 7,211-7,176 (m, 1H), 7,133 (d, 2H, J=2,2 Гц), 6,659 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6,581 (t, 1H, J=2,2 Гц), 5,316 (s, 2H), 4,780-4,743 (m, 1H), 4,683-4,650 (m, 1H), 3,482 (dd, 1H, J=5,9 Гц, J=10,4 Гц), 3,429 (dd, 1H, J=4,1 Гц, J=10,4 Гц), 3,284 (s, 3H), 2,972 (dd, 1H, J=6,5 Гц, J=13,7 Гц), 2,856 (dd, 1H, J=5,8 Гц, J=13,8 Гц), 1,2281,201 (m, 6H). 30 Приклад 8 Приготування 3-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-N-(1-піридин4-ілметил-1H-піразол--3-іл)-бензаміду ("A8") 35 40 45 Стадія A: NaН (0,9 г., 60% суспензія в рідкому парафіні) розчиняли в ДМФА (10 мл) і додавали 2-(1Н-піразол-3-іл)-ізоіндол-1,3-діон (11,7 ммоль) при 0°C. До цього розчину додавали хлорметил-піридин (11,7 ммоль) і суміш нагрівали до 50 °C протягом 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі (100 мл) і додавали гідроксид гідразинію (70 мл) і суміш нагрівали до 120 °C протягом 9 днів. Розчинник видаляли у вакуумі. 1-Піридин-4ілметил-1H-піразол -3-іламін одержували після здійснення колонкової хроматографії у вигляді + безбарвного масла з виходом 83 %; ЖХ-МС (метод B): 0,44 хв., 175,15 (M+H ); Стадія B: 3-((S)-2-Метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2-феніл-етокси)-бензойну кислоту (0,58 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (1,1 мл) і нагрівали до 70 °C протягом 1 години. Після охолодження до КТ, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1,2 мл) і додавали етилдіізопропіламін (150 мкл) і додавали 1-піридин-4-ілметил-1H-піразол -3-іламін (1,2 екв.). Суспензію перемішували 4 дня при кімнатній температурі. Реакційний розчин 23 UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 екстрагували водою. Органічний шар промивали водою й соляним розчином і висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. 3-((S)-2-Метокси-1-метил-етокси)-5-((S)-1-метил-2феніл-етокси)-N-(1-піридин-4-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензамід ("A8") виділяли після здійснення колонкової хроматографії у вигляді безбарвного масла з виходом 17 %; ВЕЖХ (метод B): 3,17 + хв.; ЖХ-МС (метод B): 1,98 хв., 501,3 (M+H ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,811 (s, 1H), 8,535-8,523 (m, 2H), 7,849 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7,286-7,277 (m, 4H), 7,211-7,183 (m, 1H), 7,150-7,139 (m, 4H), 6,700 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6,586 (t, 1H, J=2,2 Гц), 5,337 (s, 2H), 4,782-4,746 (m, 1H), 4,685-4,652 (m, 1H), 3,483 (dd, 1H, J=5,9 Гц, J=10,6 Гц), 3,430 (dd, 1H, J=4,1 Гц, J=10,6 Гц), 3,263 (s, 3H), 2,974 (dd, 1H, J=6,5 Гц, J=13,7 Гц), 2,858 (dd, 1H, J=5,8 Гц, J=13,7 Гц), 1,230-1,202 (m, 6H). Приклад 9 Приготування N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-3-ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)-бензаміду ("A9") 3-Ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)-бензойную кислоту (0,672 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (1,2 мл) і нагрівали до 70 °C протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1,2 мл) і додавали етилдіізопропіламін (167 мкл) і додавали 1-бензил-1H-піразол-3-іламін (1,2 екв). Розчин перемішували 21 годину при кімнатній температурі. Реакційний розчин екстрагували водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. N-(1-Бензил-1H-піразол-3-іл)-3-ізопропокси-5-(2-тіофен-3-іл-етокси)бензамід виділяли після здійснення колонкової хроматографії (гептан/етилацетат) у вигляді жовтого масла з виходом 45 %; ВЕЖХ (метод B): 3,63 хв.; ЖХ-МС (метод B): 2,74 хв., 462,2 + (MH ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,78 (s, 1), 7,79 (d, 1H, J=2,2 Гц), 7,468 (dd, 1H, J=3 Гц, J=4,9 Гц), 7,359-7,269 (m, 4H), 7,245-7,228 (m, 2H), 7,174-7,139 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J=1,1 Гц, J=4,9 Гц), 6,648 (d, 1H, J=2,2 Гц), 5,256 (s, 2H), 4,678 (sep, 1H, J=6 Гц), 4,223 (t, 2H, J=6,9 Гц), 3,049 (t, 2H, J=6,9 Гц), 1,262 (d, 6H, J=6 Гц). Приклад 10 Приготування 3-(4-метансульфоніл-фенокси)-5-((S)-2-метокси-1-метил-етокси)-N-(1-піридин3-ілметил-1H-піразол-3-іл)-бензаміду ("A10") 24 UA 99837 C2 H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):  [част. на млн.] 10,895 (S, 1H), 8,509-8,490 (m, 2H), 7,938-7,920 (m, 2H), 7,841 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,634-7,618 (m, 1H), 7,482-7,476 (m, 1H), 7,371 (dd, 1H, J=4,8 Гц, J=7,8 Гц), 7,285 (sb, 1H), 7,235-7,217 (m, 2H), 6,904 (t, 1H, J=2,2 Гц), 6,645 (d, 1H, J=2,3 Гц), 5,308 (s, 2H), 4,775-4,727 (m, 1H), 3,522-3,447 (m, 2H), 3,286 (s, 3H), 3,196 (s, 3H), 1,236 (d, 3H, J=6,3 Гц). 1 5 Фармакологічні дані 10 Таблиця 1 Дослідження активності глюкокінази № сполуки "A1" "A2" "A3" "A4" "A5" "A6" "A7" "A8" "A9" "A10" Кратність активації (людей) D C C E E E E E D E EC50: 10 нM - 1 мкM = A 1 мкM - 10 мкM = B 15 кратність активації: 1,2 мкМ - 5 мкМ = C 5 мкМ - 10 мкМ = D >10 мкМ = E 25 EC50 (людей) B B A A A A A A A A UA 99837 C2 5 10 15 20 25 30 Наступні приклади відносяться до лікарських засобів: Приклад А: Флакони для ін'єкцій рН розчину 100 г активного компонента відповідно до винаходу й 5 г Na 2HPO4 в 3 л бідистильованої води встановлювали на 6,5, використовуючи 2 н. соляну кислоту, стерилізували фільтрацією, переносили у флакони для ін'єкцій, ліофілізували в стерильних умовах і запечатували в стерильних умовах. Кожний флакон для ін'єкцій містить 5 мг активного компонента. Приклад Б: Супозиторії Суміш 20 г активного компонента відповідно до винаходу розплавляли з 100 г соєвого лецитину й 1400 г какаової олії, розливали в прес-форми й охолоджували. Кожний супозиторій містить 20 мг активного компонента. Приклад В: Розчин Розчин приготовляли з 1 г активного компонента відповідно до винаходу, 9,38 г NaН 2PО4 • 2 H2 О, 28,48 г Na2HPО4 • 12 H2 О и 0,1 г бензалконійхлориду в 940 мл бідистильованій воді. рН розчину встановлювали на 6,8 і об’єм розчину доводили до 1 л і стерилізували шляхом опромінення. Цей розчин може використовуватися у формі очних крапель. Приклад Г: Мазь 500 мг активного компонента відповідно до винаходу змішували з 99,5 г вазеліну в асептичних умовах. Приклад Д: Таблетки Суміш 1 кг активного компонента відповідно до винаходу, 4 кг лактози, 1,2 кг картопляного крохмалю, 0,2 кг тальку й 0,1 кг стеарата магнію спресовували для одержання таблеток звичайним способом таким чином, щоб кожна таблетка містила 10 мг активного компонента. Приклад Е: Драже Таблетки спресовували аналогічно прикладу Д и потім покривали звичайним способом покриттям із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканта й барвника. Приклад Ж: Капсули 2 кг активного компонента відповідно до винаходу поміщали у тверді желатинові капсули звичайним способом таким чином, щоб кожна капсула містила 20 мг активного компонента. Приклад 3: Ампули Розчин 1 кг активного компонента відповідно до винаходу в 60 л бідистильованої води стерилізували фільтрацією, переносили в ампули, ліофілізували в стерильних умовах і запечатували в стерильних умовах. Кожна ампула містить 10 мг активного компонента. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука, вибрана із групи № "А1" "А2" "A3" "А4" "А5" "А6" "А7" "А8" "А9" "A10" назва і/або структура 3-бензилоксі-5-ізопропокси-N-(1-піридин-2-ілметил-1Н-піразол-3-iл)-бензамід 3-бензилоксі-5-ізопропокси-N-(5-метил-1-піридин-2-ілметил-1Н-піразол-3-іл)бензамід 3-бензилокси-N-(1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-5-ізопропоксибензамід N-(1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2фенілетокси)-бензамід 3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2-фенілетокси)-N-(1-піридин-2ілметил-1Н-піразол-3-іл)-бензамід 3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2-фенілетокси)-N-(1-піридин-3ілметил-1Н-піразол-3-іл)-бензамід 3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2-фенілетокси)-N-(1-піридин-3ілметил-1Н-піразол-3-іл)-бензамід 3-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-5-((S)-1-метил-2-фенілетокси)-N-(1-піридин-4ілметил-1Н-піразол-3-іл)-бензамід N-(1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-3-ізопропокси-5-(2-тіофен-3-ілетокси)-бензамід 3-(4-метансульфонілфенокси)-5-((S)-2-метокси-1-метилетокси)-N-(1-піридин-3ілметил-1Н-піразол-3-іл)-бензамід 40 і їх фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. 26 UA 99837 C2 5 10 15 2. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку за п. 1 і/або її фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і необов'язково наповнювачі і/або допоміжні речовини. 3. Застосування сполуки за п. 1 і її фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання або стану, що виникає внаслідок недостатньої активності глюкокінази або який можна лікувати шляхом активації глюкокінази. 4. Застосування за п. 3, де захворювання або стан являє собою інсулінозалежний цукровий діабет, інсулінонезалежний цукровий діабет, ожиріння, невропатію і/або нефропатію. 5. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку за п. 1 і/або її фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і щонайменше один додатковий активний компонент лікарського засобу. 6. Комплект (набір), що складається з окремих пакетів а) ефективної кількості сполуки за п. 1 і/або її фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і б) ефективної кількості додаткового активного компонента лікарського засобу. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27