Похідні бензилбензолу та їх застосування

Реферат: Винахід стосується сполук, які інгібують натрійзалежний котранспортер глюкози (SGLT). У даному винаході також описані фармацевтичні композиції, способи одержання зазначених сполук, проміжні сполуки в синтезі й застосування зазначених сполук, незалежно або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування активності SGLT. UA 99924 C2 (12) UA 99924 C2 UA 99924 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до похідних бензилбензолу, які інгібуюче впливають на натрійзалежний котранспортер глюкози (SGLT), а також до фармацевтичних композицій, способів одержання зазначених сполук, проміжних сполук і способів застосування зазначених сполук для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування активності SGLT. Рівень техніки Згідно даним Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, приблизно 150 мільйонів людей у світі страждають від цукрового діабету. Двома основними видами діабету є діабет 1 типу, при якому підшлункова залоза не виробляє інсулін, і діабет 2 типу, при якому не спостерігається коректної відповіді організму на вироблений інсулін (стійкість щодо інсуліну). Діабет 2 типу є набагато більш поширеним і складає приблизно 90% всіх випадків діабету. При обох типах діабету, відсутність інсуліну або коректної реакції на інсулін призводить до підвищеного рівня глюкози в крові (гіперглікемія). Серйозні ускладнення діабету включають ретинопатію ( яка призводить до погіршення зору або до сліпоти), серцевосудинні захворювання, нефропатію, невропатію, виразки й діабетичну стопу. Пацієнтам, які страждають на діабет 1 типу, у цей час необхідна інсулінотерапія. Хоча в багатьох випадках з діабетом 2 типу можна боротися за допомогою дієти й вправ, фармакотерапія також часто буває необхідною. Крім інсуліну, якого потребує приблизно одна третина пацієнтів з діабетом 2 типу, розроблені на цей момент види протидіабетичної терапії включають бігуаніди (які знижують синтез глюкози в печінці та збільшують чутливість до інсуліну), сульфонілсечовини й меглітиніди (які стимулюють синтез інсуліну), інгібітори альфа-глюкозидази (які уповільнюють усмоктування крохмалю та синтез глюкози) та тіазолідиндіони (які збільшують чутливість до інсуліну). Перераховані лікарські засоби часто застосовують у комбінаціях, але навіть вони не можуть забезпечити адекватний контроль рівня глюкози або можуть давати небажані побічні ефекти. Такі побічні ефекти включають лактацидоз (бігуаніди), гіпоглікемію (сульфонілсечовини), і едему й набір ваги (тіазолідиндіони). Тому гостро необхідними є нові протидіабетичні засобу, які б забезпечували б кращий контроль рівня глюкози й не мають зазначених небажаних ефектів. Однією з перспективних мішеней для терапії діабету й споріднених захворювань є система транспорту глюкози в нирках. Клітинний перенос глюкози здійснюється або «пасивними» транспортерами глюкози (GLUT), або натрій-залежними («активними») котранспортерами глюкози (SGLT). SGLT1 головним чином перебуває в ворсинчастому епітелії кишківника, у той час як SGLT2 локалізований у проксимальних ниркових канальцах й уважається основним відповідальним за зворотне усмоктування глюкози в нирках. У недавніх дослідженнях було висловлене припущення, що інгібування ниркового SGLT може стати успішним методом лікування гіперглікемії шляхом збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Потенціал даного терапевтичного підходу додатково підтверджується недавнім установленням того факту, що мутації гена SGLT2 спостерігаються у випадках спадкової ниркової глюкозурії, очевидно сприятливого синдрому, який характеризується виведенням глюкози із сечею за нормального рівня глюкози в крові й відсутності загальної дисфункції нирок або інших захворювань (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Тому сполуки, які інгібують SGLT, зокрема SGLT2, є перспективними кандидатами для застосування їх як протидіабетичних засобів. Сполуки, раніше описані як придатні для інгібування SGLT, включають похідні C-глікозиду (такі як сполуки, описані в US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 й WO2007136116), похідні O-глікозиду (такі як сполуки, описані в US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 й US20070185197), похідні спірокеталь-глікозиду (описані в WO2006080421), похідні циклогексану (такі як сполуки, описані в WO2006011469) і похідні тіоглюкопіранозиду (такі як сполуки, описані в US20050209309 й WO2006073197). Розкриття винаходу У даному винаході описані сполуки, які інгібуюче впливають на натрій-залежний котранспортер глюкози (SGLT). У даному винаході також описані фармацевтичні композиції, способи одержання зазначених сполук, проміжні сполуки в синтезі й способи застосування зазначених сполук, незалежно або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування активності SGLT. Короткий опис креслень На Фіг. 1 представлений загальний метод синтезу відповідно до Схеми I для одержання 1 UA 99924 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполук запропонованих даним винаходом. На Фіг. 2 представлений загальний метод синтезу відповідно до Схеми II для одержання сполук запропонованих даним винаходом. На Фіг. 3 представлений загальний метод синтезу відповідно до Схеми III для одержання сполук запропонованих даним винаходом. На Фіг. 4 коротко описане одержання проміжної сполуки D. На Фіг. 5 коротко описаний синтез сполук E й F відповідно до даного винаходу. На Фіг. 6 коротко описаний синтез сполуки G відповідно до даного винаходу. На Фіг. 7 коротко описаний синтез сполук K й L відповідно до даного винаходу. На Фіг. 8 коротко описаний синтез сполук M й N відповідно до даного винаходу. На Фіг. 9 коротко описаний синтез сполук P й Q відповідно до даного винаходу. На Фіг. 10 коротко описаний синтез сполук R й S відповідно до даного винаходу. На Фіг. 11 коротко описаний синтез сполуки T відповідно до даного винаходу. На Фіг. 12 коротко описаний синтез сполуки V відповідно до даного винаходу. На Фіг. 13 коротко описаний синтез сполуки W відповідно до даного винаходу. На Фіг. 14 коротко описаний синтез сполук X й Y відповідно до даного винаходу. На Фіг. 15 коротко описаний синтез сполук Z й AA відповідно до даного винаходу. На Фіг. 16 коротко описаний синтез сполуки AD відповідно до даного винаходу. На Фіг. 17 коротко описаний синтез сполуки AF відповідно до даного винаходу. На Фіг. 18 коротко описаний синтез сполуки AS відповідно до даного винаходу. На Фіг. 19 коротко описаний синтез сполук AV й AW відповідно до даного винаходу. На Фіг. 20 коротко описаний синтез сполуки BE відповідно до даного винаходу. На Фіг. 21 коротко описаний синтез сполуки BN відповідно до даного винаходу. На Фіг. 22 коротко описаний синтез сполуки CC відповідно до даного винаходу. На Фіг. 23 коротко описаний синтез сполуки CF відповідно до даного винаходу. На Фіг. 24 коротко описаний синтез сполуки CH відповідно до даного винаходу. На Фіг. 25 коротко описаний синтез сполуки CK відповідно до даного винаходу. На Фіг. 26 коротко описаний синтез сполуки CP відповідно до даного винаходу. На Фіг. 27 коротко описаний синтез сполуки CT відповідно до даного винаходу. На Фіг. 28 коротко описаний синтез сполуки CX відповідно до даного винаходу. На Фіг. 29 коротко описаний синтез сполуки DJ відповідно до даного винаходу. На Фіг. 30 коротко описаний синтез комплексу DM відповідно до даного винаходу. На Фіг. 31 зображена порошкова рентгенограма комплексу DM відповідно до даного винаходу. На Фіг. 32 зображений спектр диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) комплексу DM відповідно до даного винаходу. Здійснення винаходу Визначення Термін «галоген», відповідно до того, як він використовується в даному тексті, позначає одновалентний галогеновий радикал або атом, обраний з поміж атомів фтору, хлору, брому і йоду. Кращими галогеновими групами є фтор, хлор і бром. Термін «придатний замісник», відповідно до того, як він використовується в даному тексті, позначає хімічно й фармацевтично прийнятну групу, тобто фрагмент, який істотно не заважає одержанню або не знижує ефективності сполук запропонованих даним винаходом. Такі придатні замісники зазвичай можуть бути обрані кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки. Придатні замісники можна вибрати із групи, яка складається із атома галогену, C 1-C6 алкілу, C2C6 алкенілу, C1-C6 галогеналкілу, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C2-C6 алкінілу, C3-C8 циклоалкенілу, (C3-C8 циклоалкіл)C1-C6 алкілу, (C3-C8 циклоалкіл)C2-C6 алкенілу, (C3-C8 циклоалкіл)C1-C6 алкокси, C3-C7 гетероциклоалкілу, (C3-C7 гетероциклоалкіл)C1-C6 алкілу, (C3-C7 гетероциклоалкіл)C2-C6 алкенілу, (C3-C7 гетероциклоалкіл)C1-C6 алкокси, гідрокси-групи, карбокси-групи, оксо-групи, сульфанілу, C1-C6 алкілсульфанілу, арилу, гетероарилу, арилокси, гетероарилокси, аралкілу, гетероаралкілу, аралкокси, гетероаралкокси, нітро-групи, ціано-групи, аміно-групи, C1-C6 алкіламіно, ди-(C1-C6 алкіл)аміно, карбамоїлу, (C1-C6 алкіл)карбонілу, (C1-C6 алкокси)карбонілу, (C1-C6 алкіл)амінокарбонілу, ди-(C1-C6 алкіл)амінокарбонілу, арилкарбонілу, арилоксикарбонілу, (C1-C6 алкіл)сульфонілу й арилсульфонілу. Групи, перераховані вище як придатні замісники, є такими, як визначено в даному тексті нижче, за винятком того, що придатний замісник може бути за необхідності незаміщеним. Термін «алкіл», відповідно до того, як він використовується в даному тексті окремо або в комбінації, якщо не зазначено інакше, відноситься до одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, який має зазначену кількість атомів вуглецю. Даний радикал може 2 UA 99924 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мати лінійний або розгалужений ланцюг й, де зазначено, заміщений одним-трьома придатними замісниками, описаними вище. Ілюстративні приклади алкільних груп включають, але не обмежуються лише ними: метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, ізобутил, ізопентил, аміл, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, ндодецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-ейкозил тощо. Перелік кращих алкільних груп включає метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Перелік кращих необов'язкових придатних замісників включає галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «алкеніл», відповідно до того, як він використовується в даному тексті, якщо не зазначене інакше, окремо або в комбінації, відноситься до одновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала, який має зазначену кількість атомів вуглецю, і щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Даний радикал може мати лінійний або розгалужений ланцюг, в E або Z формі, і, де зазначено, за необхідності заміщений одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються тільки ними: вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1,3-пентадієніл, 2,4пентадієніл, 1,3-бутадієніл тощо. Перелік кращих алкенільних груп включає вініл, 1-пропеніл та 2-пропеніл. Перелік кращих необов'язкових придатних замісників включає галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «алкініл», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала, який має зазначену кількість атомів вуглецю, і, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Даний радикал може мати лінійний або розгалужений ланцюг й, якщо зазначено, за необхідності заміщений одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади алкінільних груп включають, але не обмежені тільки ними: етиніл, 1-пропиніл, 2пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1-пентиніл, 3-пентиніл, 1гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл тощо. Кращі алкінільні групи включають етиніл, 1-пропиніл й 2пропиніл. Необов'язковий перелік кращих придатних замісників включає галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «циклоалкіл», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного аліциклічного насиченого вуглеводневого радикала, який містить три або більше атомів вуглецю, які утворюють карбоциклічне кільце, і, якщо зазначено, за необхідності заміщений одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежені тільки ними: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл тощо. Необов'язковий перелік кращих придатних замісників включає галоген, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «циклоалкеніл», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного аліциклічного насиченого вуглеводневого радикала, який містить три або більше атомів вуглецю, які утворюють карбоциклічне кільце, і, щонайменше, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, і, де зазначено, за необхідності заміщений одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади циклоалкенільних груп включають, але не обмежені тільки ними: циклопентеніл, циклогексеніл тощо. Необов'язковий перелік кращих придатних замісників включає галоген, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Терміни, «алкілен», «алкенілен», «циклоалкілен» та «циклоалкенілен» так, як вони вживаються у даному тексті, відносяться до двовалентного вуглеводневого радикала, який утворюється при відриві атома водню від алкільного, алкенільного, циклоалкільного або циклоалкенільного радикала, відповідно, до наведених вище визначень термінів. Термін «(C3-C10 циклоалкілен)(C1-C6 алкілен)», так, як він вживається у даному тексті, відноситься до двовалентного вуглеводневого радикала, який утворюється при з'єднанні C 3-C10 циклоалкіленового радикала з C1-C6 алкіленовим радикалом, відповідно, до наведених вище визначень термінів. Термін «арил», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного ароматичного вуглеводневого радикала, який містить шість-десять атомів вуглецю, який утворюють карбоциклічне кільце, і, де зазначено, за необхідності заміщене одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади арильних груп включають, але не обмежені тільки ними: феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл тощо. Кращі арильні групи представлені фенілом і нафтилом, за необхідності моно- або дизаміщеним однаковими або різними придатними замісниками, обраними з поміж атома галогену, ціано, C1-C3 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, дифторметил, 3 UA 99924 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметилу, C1-C3 алкокси, дифторметокси та трифторметокси. Термін «гетероциклоалкіл», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до циклоалкільної групи, визначення якої дано вище, у якій один або більше атомів вуглецю в циклі замінені гетероатомом, обраним з поміж N, S й O. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежені тільки ними: піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл тощо. Термін «гетероарил», так, як він вживається у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного ароматичного гетероцикліческого радикала, який містить від двох до дев'яти атомів вуглецю й від одного до чотирьох гетероатомів, обраних з поміж N, S та O, які утворюють 5-10-членне моноциклічне або конденсоване біциклічне кільце, і, де зазначено, за необхідності заміщене одним-трьома придатними замісниками, як описано вище. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають, але не обмежені тільки ними: піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізініл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадиазоліл, тіадиазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. П'яти-шести-членні моноциклічні гетероарильні цикли включають: піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадиазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. Восьми-десяти-членні біциклічні гетероарильні цикли, які містять один-чотири гетероатоми, включають: хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридиніл, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл тощо. Необов'язковий перелік кращих придатних замісників включає один або два однакові або різні замісники, обраних з поміж атома галогену, ціано, C1-C3 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, C1-C3 алкокси, дифторметокси й трифторметокси. Терміни «алкокси» й «алкілокси», так, як вони вживаються у даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відносяться до аліфатичного радикала вигляду алкіл-O-, де алкіл є таким, як описано вище. Ілюстративні приклади алкокси груп включають, але не обмежені тільки ними: метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси, октокси тощо. Кращі алкокси групи включають метокси й етокси. Термін «галогеналкіл», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкільного радикала, визначення якому дано вище, заміщеному одним або більше атомами галогену. Ілюстративні приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежені тільки ними: хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлоретил тощо. Термін «галогеналкокси», так, як він вживається у даномутексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкокси радикала, визначення якому дано вище, заміщеному одним або більше атомами галогену. Ілюстративні приклади галогеналкокси груп включають, але не обмежені тільки ними: трифторметокси, дифторметокси тощо. Термін «аралкіл», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкільного радикала з одним-шістьома атомами вуглецю, визначення якому дано вище, заміщеному арильною групою, визначення якої дано вище. Термін «гетероаралкіл», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкільного радикала з одним-шістьома атомами вуглецю, визначення якому дано вище, заміщеному гетероарильною групою, визначення якої дано вище. Термін «аралкокси», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкільного радикала з одним-шістьома атомами вуглецю, визначення якому дано вище, заміщеному арильною групою, визначення якої дано вище. Термін «гетероаралкокси», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до алкокси радикала з одним-шістьома атомами вуглецю, визначення якому дано вище, заміщеному гетероарильною групою, визначення якої дано вище. Термін «карбамоїл», так, як він вживається у даному тексті, якщо не зазначене інше, відноситься до одновалентного радикала форми -C(O)NH(R), де R є атомом водню, C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C3-C6 циклоалкілом або арилом, відповідно, до наведених вище визначень термінів. Терміни «ди-(C1-C3 алкіл)аміно» й «ди-(C1-C6 алкіл)аміно», так, як вони вживаються у 4 UA 99924 C2 5 10 15 20 25 30 35 даному тексті, окремо або в комбінації, якщо не зазначене інше, відносяться до аміно групи, яка заміщена двома групами, незалежно обраними з поміж C 1-C3 алкілу або C1-C6 алкілу, відповідно. Термін «лікування», так, як він вживається у даному тексті, відноситься до відтермінування виникнення, уповільнення або припинення розвитку, або полегшення або запобігання захворюванню або стану, до якого відноситься даний термін, або одного або більше симптомів такого захворювання або стану. Термін «введення», так, як він вживається у даному тексті, позначає пероральне введення, введення у вигляді суппозиторію, місцеве контактування, внутрішньовенне, інтраперитонеальне, внутрішньом’язове, введення всередину вражених тканин, інтраназальне або підшкірне введення, або імплантацію пацієнтові апарата з уповільненим вивільненням, наприклад, мініосмотичного насоса. Введення може здійснюватися будь-яким чином, включаючи парентеральне й трансмукозальне (наприклад, пероральне, назальне, вагінальне, ректальне або трансдермальне). Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом’язове, внутрішньоартеріальне, інтрадермальне, підшкірне, інтраперитонеальне, інтравентрикулярне й внутрішньоочеревне. Інші способи доставки включають, але не обмежені тільки ними: використання ліпосомальних препаратів, внутрішньовенну інфузію, трансдермальні пластирі тощо. Термін «проліки», так, як він вживається у даному тексті, відноситься до сполукипопередника, яка після введення вивільняє біологічно активну сполуку in vivo за допомогою якогось хімічного або фізіологічного процесу (наприклад, проліки при досягненні фізіологічного pН або під впливом ферментів перетворюється на біологічно активну сполуку). Самі проліки можуть мати або не мати необхідної біологічної активності. Термін «сполуки», так, як він вживається у даному тексті, відноситься до молекули, отриманої у будь-який спосіб, який включає, але не обмежується наступними: синтез in vitro або генерацію in situ або in vivo. Терміни «контрольоване вивільнення», «уповільнене вивільнення», «тривале вивільнення» та «регульоване у часі вивільнення» як взаємозамінні позначають будь-які препарати, які утримують лікарський засіб, у яких вивільнення лікарського засобу не відбувається негайно, тобто, у випадку препарату з «контрольованим вивільненням», пероральне введення не призводить до негайного вивільнення. Дані терміни використають як взаємозамінні з терміном «немиттєве вивільнення», визначення якого приведене в Remington: The Science and Practice of st Pharmacy, 21 Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Відповідно до обговорення в зазначеному тексті, визначення негайного й немиттєвого вивільнення кінетично можна дати за допомогою наступної формули: kr Фармацевтична форма 40 45 50 Вивільнення лікарського засобу ka Порожнина всмоктування всмоктування ke Цільова ділянка виведення «Порожнина усмоктування» є розчином лікарського засобу, уведеним в конкретну ділянку усмоктування, і kr, ka й ke є константами швидкості першого порядку (1) вивільнення лікарського засобу із препарату, (2) усмоктування, і (3) виведення, відповідно. Для фармацевтичних форм із негайним вивільненням, константа швидкості вивільнення лікарського засобу k r набагато перевершує константу швидкості усмоктування k a. Для препаратів з контрольованим вивільненням ситуація є зворотньою, тобто k r