Фенілзаміщені гетероарильні похідні і їх застосування як протипухлинних засобів

1. Сполуки загальної формули (1) 2 3 a R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоb ма однаковими або різними замісниками, R і/або c R залишок, вибраний із групи, яка включає С1С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С 1С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С 4С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, b R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, c с OR , С1-С3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, -SR , с с c c g c c =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , c c c c c c g c c NR R , -ONR R , -N(OR )R , -N(R )NR R , галоген, CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, c c c c c c S(O)R , -S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , c c c c c -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , c c c c c c OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , c c c g c c C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , g c g c c c C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , c c c c с C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , c c g c c c OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , c c c g c c SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , g c c g c N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , g g c g g c N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , c c c g c g c N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , g c g c c N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, g c g c c g e N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , -N(R )[S(O)2]2R , g c g c g c c -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , -N(R )C(O)NR R , g g c c g g c c N(R )C(O)NR NR R , -N(R )N(R )C(O)NR R , g c c g c g c N(R )C(S)NR R , -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , c g c g c c N{[C(O)]2R }2, -N(R )[C(O)]2OR , -N(R )[C(O)]2NR R , c c c -N{[C(O)]2OR }2, -N{[C(O)]2NR R }2, g c g g c [N(R )C(O)]2OR , -N(R )C(NR )OR , g c g g c N(R )C(NOH)R , -N(R )C(NR )SR та g g c c N(R )C(NR )NR R , c R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоd ма однаковими або різними замісниками R і/або e R залишок, вибраний із групи, яка включає С1С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С 1С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С 4С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, d R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, e e OR , С1-С3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, -SR , e e e e g e e =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , e e e e g e e NR R , -ONR R , -N(R )NR R , галоген, -CF3, -CN, e NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , e e e e e S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , e e e e e S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , e e e e e e OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , e e e g e e C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , g e g e e e C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , e e e e e C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , e e g e e e OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , e e e g e e SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , g e e g e N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , g g e g g e N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , e e e g e g e N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , g e g e e N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, 95298 4 g e g e e g e N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , -N(R )[S(O)2]2R , g e g e g e e -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , -N(R )C(O)NR R , g g e e g g e e N(R )C(O)NR NR R , -N(R )N(R )C(O)NR R , g e e g e g e N(R )C(S)NR R , -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , e g e g e e N{[C(O)]2R }2, -N(R )[C(O)]2OR , -N(R )[C(O)]2NR R , e e e -N{[C(O)]2OR }2, -N{[C(O)]2NR R }2, g e g g e [N(R )C(O)]2OR , -N(R )C(NR )OR , g e g g e N(R )C(NOH)R , -N(R )C(NR )SR та g g e e N(R )C(NR )NR R , e R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоf ма однаковими або різними замісниками R і/або g R залишок, вибраний із групи, яка включає С1С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С 1С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С 4С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, f R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, g g OR , С1-С3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, -SR , g g g g h g g =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , g g g g h g g NR R , -ONR R , -N(R )NR R , галоген, -CF3, -CN, g NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , g g g g g S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , g g g g g S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , g g g g g g OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , g g g h g g C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , h g h g g g C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , g g g g g C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , g g h g g g OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , g g g h g g SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , h g g h g N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , h h g h h g N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , g g g h g h g N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , h g h g g N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, h g h g g h g N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , -N(R )[S(O)2]2R , h g h g h g g -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , -N(R )C(O)NR R , h h g g h h g g N(R )C(O)NR NR R , -N(R )N(R )C(O)NR R , h g g h g h g N(R )C(S)NR R , -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , g h g h g g N{[C(O)]2R }2, -N(R )[C(O)]2OR , -N(R )[C(O)]2NR R , g g g -N{[C(O)]2OR }2, -N{[C(O)]2NR R }2, h g h h g [N(R )C(O)]2OR , -N(R )C(NR )OR , h g h h g N(R )C(NOH)R , -N(R )C(NR )SR та h h g g N(R )C(NR )NR R , g R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоh ма однаковими або різними замісниками R залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, 26-членний гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, h R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів і їх сумішей, 5 а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно нешкідливих солей, за умови, що 2 (а) коли R являє собою піридил, він через сусідній з його атомом азоту атом вуглецю з'єднаний з L, і (б) з обсягу винаходу виключені наступні сполуки: (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(6-трет-бутил-3-оксо3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ілкарбамоїл)-2метилфеніл]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2метилбензооксазол-7-ілкарбамоїл)-2-метилфеніл]1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(6-трет-бутил-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ілкарбамоїл)-2метилфеніл]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2-оксо2,3-дигідробензооксазол-7-ілкарбамоїл)-2метилфеніл]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2,2диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7ілкарбамоїл)-2-метилфеніл]-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(1-ацетил-6-метокси3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамоїл)2-метилфеніл]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, {3-[4-(5-метоксипіридин-3-іл)-[1,2,3]триазол-1-іл]-4метилфеніл}амід 5-трет-бутил-2-метил-2Нпіразол-3-карбонової кислоти, {3-[4-(5-метоксипіридин-3-іл)-[1,2,3]триазол-1-іл]-4метилфеніл}амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2Нпіразол-3-карбонової кислоти, [4-метил-3-(4-піридин-3-іл-[1,2,3]триазол-1іл)феніл]амід 5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3карбонової кислоти, [4-метил-3-(4-піридин-3-іл-[1,2,3]триазол-1іл)феніл]амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2Нпіразол-3 -карбонової кислоти, (3-{4-[6-(циклопропілметиламіно)піридин-3-іл][1,2,3]триазол-1-іл}-4-метилфеніл)амід 5-третбутил-2-метил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти, (3-{4-[6-(циклопропілметиламіно)піридин-3-іл][1,2,3]триазол-1-іл}-4-метилфеніл)амід 5-третбутил-2-паратоліл-2Н-піразол-3-карбонової кислоти, {4-метил-3-[4-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]феніл}амід 5-трет-бутил-2метил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти, {4-метил-3-[4-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]феніл}амід 5-трет-бутил-2паратоліл-2Н-піразол-3-карбонової кислоти, {3-[4-(2-циклопропіл-3-метил-3Н-імідазол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]-4-метилфеніл}амід 5-третбутил-2-метил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти та {3-[4-(2-циклопропіл-3-метил-3Н-імідазол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]-4-метилфеніл}амід 5-третбутил-2-паратоліл-2Н-піразол-3-карбонової кислоти. 2. Сполуки за п. 1, за умови, що 1 с с (а) коли R являє собою -C(O)NR R , a L являє 2 2 собою (R )-NHC(O)-, то R може являти собою максимум 6-членний гетероарил, і 95298 6 2 (б) коли R являє собою піразоліл, a L являє собою 2 (R )-C(O)NH-, то водень біля атома азоту піразольного кільця не може бути заміщений метилом або 4-метилфенілом. 3. Сполуки за п. 1 або 2, у яких L вибраний із групи, яка включає -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)NH-, S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- і NHS(O)2-, або означає зв'язок. 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, у яких n означає число 0. 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у яких Q означає субструктуру, вибрану із субструктур (VI)-(XIII) R1 R1 N N N N N , (VI) N , (VIІ) R1 R1 N N N O O , (VIІІ) N , (IX) R1 N N S , S (X) R1 , (XI) N N R1 S R1 S , (XII) , (XIII) 1 де R має зазначені в п. 1 значення. 6. Сполуки за п. 5, у яких Q означає субструктуру, вибрану із субструктур (VI) і (VII) R1 R1 N N N N N N , (VI) , (VIІ) 1 де R має зазначені в п. 1 значення. 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками b1 c1 R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає С3-С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, або 1 R вибраний із групи, яка включає c1 c1 c1 c1 C(O)OR , -C(O)NR R і -C(O)R , b1 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, c1 c1 c1 c1 c1 -OR , -SR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, -C(O)R , c1 c1 c1 c1 -C(O)OR , -C(O)NR R , -NHC(O)R , c1 c1 c1 c1 c1 NHC(O)OR , -NHC(O)NR R , -S(O)R і -S(O)2R , c1 R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоd1 ма однаковими або різними замісниками R і/або e1 R залишок, вибраний із групи, яка включає С1С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С 1С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С 4С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, 7 95298 d1 8 b2 c2 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, e1 e1 e1 e1 -OR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, -C(O)R , e1 e1 e1 e1 e1 C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , e1 e1 e1 e1 OC(O)NR R , -NHC(O)R , -NHC(O)OR і e1 e1 NHC(O)NR R , e1 R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7 С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл. 8. Сполуки за п. 7, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками bl cl R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний b1 гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл, де R c1 і R мають зазначені в п. 7 значення. 9. Сполуки за п. 8, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками b1 c1 R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає піридил, піримідил, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, феніл, бензил, імідазо[2,1-b]тіазоліл, імідазо[1,2-a]піридил, тіазоb1 c1 лілметил і оксазолілметил, де R і R мають зазначені в п. 7 значення. 10. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, у яких 2 R вибраний із групи, яка включає піридил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл і оксазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками 5b 5b R , де R мають зазначені в п. 1 значення. 11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, у яких 5b R у кожному випадку незалежно вибраний із груa2 b2 пи, яка включає R і R , a2 R у кожному випадку незалежно означає необов'язково заміщений одним або декількома однако вими або різними замісниками R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, 26-членний гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, b2 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, c2 c2 c2 c2 -OR , -SR , -NR R , галоген, -CF3, -CN, -NO2, c2 c2 c2 c2 c2 c2 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , c2 c2 c2 c2 c2 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)R , c2 c2 c2 c2 OC(O)OR , -OC(O)NR R , -NHC(O)R , c2 c2 c2 c2 NHS(O)2R , -NHC(O)OR і -NHC(O)NR R , c2 R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або декількоd2 ма однаковими або різними замісниками R і/або e2 R залишок, вибраний із групи, яка включає С1С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С 1С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С 4С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7-С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, d2 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає =O, e2 e2 e2 e2 -OR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, -C(O)R , e2 e2 e2 e2 e2 C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , e2 e2 e2 e2 OC(O)NR R , -NHC(O)R , -NHC(O)OR і e2 e2 NHC(O)NR R , e2 R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С1-С6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, С1-С6галогеналкіл, С3-С10циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл, С6-С10арил, С7 С16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл. 12. Сполуки загальної формули (1) за будь-яким з пп. 1-11 або їх фармакологічно нешкідливі солі як лікарський засіб. Даний винахід стосується нових сполук загальної формули (1) б використовуватися для профілактики і/або лікування захворювань, для яких характерна надлишкова або аномальна проліферація клітин. Докладний опис винаходу При створенні винаходу несподівано було встановлено, що сполуки загальної формули (1), у 2 4 якій залишки R -R , L та Q і індекс n мають зазначені нижче значення, мають дію інгібіторів специфічних сигнальних ферментів, які приймають участь у регуляції проліферації клітин. Тим самим пропоновані у винаході сполуки можуть використовуватися, наприклад, для лікування захворювань, які пов'язані з активністю таких сигнальних ферментів і для яких характерна надлишкова або аномальна проліферація клітин. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються сполуки загальної формули (1) 2 R L Q (1), 3 (1) R (R4)n 2 4 у якій залишки R -R , L і Q та індекс n мають зазначені у формулі винаходу й у наступному описі значення, їх ізомерів і солей, а також їх застосування як лікарських засобів. Фенілзаміщені, азотовмісні п’ятиядерні гетероарили і їх застосування для інгібування продукування цитокінів, а тим самим і для лікування запальних захворювань описані в WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 та US 2006/0100204. В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові діючі речовини, які могли 9 2 R 95298 у якій Q означає субструктуру, вибрану із субструктур (I)-(V) Q L (1), (1) 3 (R4)n 10 R 1 1 , 1 R Y W N Y 1 R R Z Y X Z (I) X , (II) W, X та Y незалежно один від одного вибрані 5a із групи, яка включає =CR - і =N-, Z у кожному випадку незалежно вибраний із 6 групи, яка включає -NR -, -O- і -S-, L вибраний із групи, яка включає -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S(O)-, -S(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)NH-, -OS(O)2NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(NH)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -SC(O)-, -SC(O)O-, -SC(O)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)-, -NHS(O)O-, -NHS(O)2-, -NHS(O)2O-, -NHS(O)2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH- і -NHC(S)NH-, або означає зв'язок, 1 a b R вибраний із групи, яка включає R і R , 2 R означає 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома однако5b вими або різними замісниками R , 3 4 R і кожний R незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає водень, галоген, -CN, h h h h h h h -NO2, -NR R , -OR , -C(O)R , -C(O)NR R , -SR , h h -S(O)R , -S(O)2R , C1-C4алкіл, C1-C4галоалкіл, C3-C7циклоалкіл і 3-7-членний гетероциклоалкіл, 5a 5b R і R у кожному випадку незалежно один a b від одного вибрані із групи, яка включає R і R , 6 a R має ті ж значення, що й R , n означає число 0, 1, 2 або 3, a R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деb кількома однаковими або різними замісниками R c і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, b R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає c =O, -OR , C1-C3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, c c c c c g c c -SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , c c c c c c g c c -NR R , -ONR R , -N(OR )R , -N(R )NR R , галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, c c c c -S(O)R , -S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , c c c c c c -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , c c c c c c -OS(O)2OR , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , c c c c g c c -C(O)OR , -C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , g c g c c c -C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , c c c c c -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , c c g c c c -OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , c c c g c c -SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , Z 1 R W Y , , X X (III) (IV) g c R N X , Y (V) c g c -N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , g g c g g c -N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , c c c g c g c -N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , g c g c c -N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, g c g c c g c -N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , -N(R )[S(O)2]2R , g c g c g c c -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , -N(R )C(O)NR R , g g c c g g c c -N(R )C(O)NR NR R , -N(R )N(R )C(O)NR R , g c c g c g c -N(R )C(S)NR R , -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , c g c -N{[C(O)]2R }2, -N(R )[C(O)]2OR , g c c c -N(R )[C(O)]2NR R , -N{[C(O)]2OR }2, c c g c -N{[C(O)]2NR R }2, -[N(R )C(O)]2OR , g g c g c -N(R )C(NR )OR , -N(R )C(NOH)R , g g c g g c c -N(R )C(NR )SR та -N(R )C(NR )NR R , c R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деd кількома однаковими або різними замісниками R e і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл та 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, d R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає e =O, -OR , C1-C3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, e e e e e g e e -SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , e e e e g e e -NR R , -ONR R , -N(R )NR R , галоген, -CF3, -CN, e -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , e e e e e -S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , e e e e e -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , e e e e e e -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , e e e g e e -C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , g e g e e e -C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , e e e e e -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , e e g e e e -OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , e e e g e e -SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , g e e g e -N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , g g e g g e -N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , e e e g e g e -N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , g e g e e -N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, g e g e e -N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , g e g e g e -N(R )[S(O)2]2R , -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , g e e g g e e -N(R )C(O)NR R , -N(R )C(O)NR NR R , g g e e g e e -N(R )N(R )C(O)NR R , -N(R )C(S)NR R , g e g e e -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , -N{[C(O)]2R }2, g e g e e -N(R )[C(O)]2OR , -N(R )[C(O)]2NR R , e e e -N{[C(O)]2OR }2, -N{[C(O)]2NR R }2, g e g g e -[N(R )C(O)]2OR , -N(R )C(NR )OR , g e g g e -N(R )C(NOH)R , -N(R )C(NR )SR та 11 g g e e -N(R )C(NR )NR R , e R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деf кількома однаковими або різними замісниками R g і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, f R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає g =O, -OR , C1-C3галоалкілоксигрупу, -OCF3, =S, g g g g g h g g -SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , g g g g h g g -NR R , -ONR R , -N(R )NR R , галоген, -CF3, -CN, g -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , g g g g g -S(O)OR , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , g g g g g -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , g g g g g g -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , g g g h g g -C(O)SR , -C(O)NR R , -C(O)N(R )NR R , h g h g g g -C(O)N(R )OR , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , g g g g g -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , g g h g g g -OC(O)NR R , -OC(NR )NR R , -SC(O)R , g g g h g g -SC(O)OR , -SC(O)NR R , -SC(NR )NR R , h g g h g -N(R )C(O)R , -N[C(O)R ]2, -N(OR )C(O)R , h h g h h g -N(R )C(NR )R , -N(R )N(R )C(O)R , g g g h g h g -N[C(O)R ]NR R , -N(R )C(S)R , -N(R )S(O)R , h g h g g -N(R )S(O)OR , -N(R )S(O)2R , -N[S(O)2R ]2, h g h g g -N(R )S(O)2OR , -N(R )S(O)2NR R , h g h g h g -N(R )[S(O)2]2R , -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)SR , h g g h h g g -N(R )C(O)NR R , -N(R )C(O)NR NR R , h h g g h g g -N(R )N(R )C(O)NR R , -N(R )C(S)NR R , h g h g g -[N(R )C(O)]2R , -N(R )[C(O)]2R , -N{[C(O)]2R }2, h g h g g -N(R )[C(O)]2OR , -N(R )[C(O)]2NR R , g g g -N{[C(O)]2OR }2, -N{[C(O)]2NR R }2, h g h h g -[N(R )C(O)]2OR , -N(R )C(NR )OR , h g h h g -N(R )C(NOH)R , -N(R )C(NR )SR та h h g g -N(R )C(NR )NR R , g R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деh кількома однаковими або різними замісниками R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, h R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів і їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно нешкідливих солей, за умови, що 2 (а) коли R являє собою піридил, він через су 95298 12 сідній з його атомом азоту атом вуглецю з'єднаний зLі (б) з обсягу винаходу виключені наступні сполуки: (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(6-трет-бутил-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4] оксазин-8-ілкарбамоїл)-2-метилфеніл]-1H-[1,2,3]триазо л-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2-метилбензооксазол-7-ілкарба моїл)-2-метилфеніл]-1H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(6-трет-бутил-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксази н-8-ілкарбамоїл)-2-метилфеніл]-1H-[1,2,3]триазол4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол7-ілкарбамоїл)-2-метилфеніл]1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(5-трет-бутил-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідроб ензофуран-7-ілкарбамоїл)2-метилфеніл]-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід 1-[5-(1-ацетил-6-метокси-3,3-диметил-2,3-дигідро1H-індол-5-ілкарбамоїл)2-метилфеніл]-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти, {3-[4-(5-метоксипіридин-3-іл)-[1,2,3]триазол-1-і л]-4-метилфеніл}амід 5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти, {3-[4-(5-метоксипіридин-3-іл)-[1,2,3]триазол-1-і л]-4-метилфеніл}амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2H-піразол-3-карбонової кислоти, [4-метил-3-(4-піридин-3-іл-[1,2,3]триазол-1-іл) феніл]амід 5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти, [4-метил-3-(4-піридин-3-іл-[1,2,3]триазол-1-іл) феніл]амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2H-піразол-3-карбонової кислоти, (3-{4-[6-(циклопропілметиламіно)піридин-3-іл]-[ 1,2,3]триазол-1-іл}-4-метилфеніл)амід 5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти, (3-{4-[6-(циклопропілметиламіно)піридин-3-іл]-[ 1,2,3]триазол-1-іл}-4-метилфеніл)амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2H-піразол-3-карбонової кислоти, {4-метил-3-[4-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл )-[1,2,3]триазол-1-іл]феніл}амід 5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти, {4-метил-3-[4-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл )-[1,2,3]триазол-1-іл]феніл}амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2H-піразол-3-карбонової кислоти, {3-[4-(2-циклопропіл-3-метил-3H-імідазол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]-4-метилфеніл}амід 13 95298 5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти та {3-[4-(2-циклопропіл-3-метил-3H-імідазол-4-іл)[1,2,3]триазол-1-іл]-4-метилфеніл}амід 5-трет-бутил-2-паратоліл-2H-піразол-3-карбонової кислоти. В одному з варіантів здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, за умови, що 1 c c (а) коли R являє собою -C(O)NR R , а L являє 2 2 собою (R )-NHC(O)-, то R може являти собою максимум 6-членний гетероарил і, 2 (б) коли R являє собою піразоліл, а L являє 2 собою (R )-C(O)NH-, то водень біля атому азоту піразольного кільця не може бути заміщений метилом або 4-метилфенілом. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких L вибраний із групи, яка включає -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- і -NHS(O)2-, або означає зв'язок. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких n означає число 0. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких Q означає субструктуру, вибрану із субструктур (VI)-(XIII) R 1 R 1 R N N , N , N N N (VI) R 1 N , O N (VII) R 1 N (VIII) , N O (IX) 1 N N N , S S (X) R 1 , S (XI) (XII) N R 1, 1 S R , (XIII) 1 де R має зазначені вище значення. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких Q означає субструктуру, вибрану із субструктур (VI) і (VII) 1 1 R R N N N N (VI) 1 , N N , (VII) де R має зазначені вище значення. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниb1 c1 ками R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, або 1 c1 R вибраний із групи, яка включає -C(O)OR , 14 c1 c1 c1 -C(O)NR R і -C(O)R , b1 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає c1 c1 c1 c1 =O, -OR , -SR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, c1 c1 c1 c1 c1 -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NHC(O)R , c1 c1 c1 c1 -NHC(O)OR , -NHC(O)NR R , -S(O)R і c1 -S(O)2R , c1 R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деd1 кількома однаковими або різними замісниками R e1 і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, d1 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає e1 e1 e1 e1 =O, -OR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, -C(O)R , e1 e1 e1 e1 e1 -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , e1 e1 e1 e1 -OC(O)NR R , -NHC(O)R , -NHC(O)OR і e1 e1 -NHC(O)NR R , e1 R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниb1 c1 ками R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл, де b1 c1 R і R мають зазначені вище значення. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких 1 R означає необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниb1 c1 ками R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає піридил, піримідил, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, феніл, бензил, імідазо[2,1-b]тіазоліл, імідазо[1,2-a]піридил, тіазолілметил і оксазолілметил, де b1 c1 R і R мають зазначені вище значення. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких 2 R вибраний із групи, яка включає піридил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл і оксазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома однаковими або різними замісни5b ками R , де 5b R має зазначені вище значення. У ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються описані вище сполуки, у яких 5b R у кожному випадку незалежно вибраний із a2 b2 групи, яка включає R і R , a2 R у кожному випадку незалежно означає необов'язково заміщений одним або декількома од 15 95298 b2 c2 наковими або різними замісниками R і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, b2 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає c2 c2 c2 c2 =O, -OR , -SR , -NR R , галоген, -CF3, -CN, c2 c2 c2 c2 -NO2, -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R , c2 c2 c2 c2 c2 c2 -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , c2 c2 c2 c2 -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , c2 c2 c2 -NHC(O)R , -NHS(O)2R , -NHC(O)OR і c2 c2 -NHC(O)NR R , c2 R у кожному випадку незалежно означає водень або необов'язково заміщений одним або деd2 кількома однаковими або різними замісниками R e2 і/або R залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, d2 R означає прийнятний залишок, у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає e2 e2 e2 e2 =O, -OR , -NR R , галоген, -CN, -NO2, -C(O)R , e2 e2 e2 e2 e2 -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , e2 e2 e2 e2 -OC(O)NR R , -NHC(O)R , -NHC(O)OR і e2 e2 -NHC(O)NR R , і e2 R у кожному випадку незалежно вибраний із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, 2-6-членний гетероалкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16циклоалкілалкіл, C6-C10арил, C7-C16арилалкіл, 5-12-членний гетероарил, 6-18-членний гетероарилалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл і 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл. Наступним об'єктом винаходу є пропоновані в ньому сполуки загальної формули (1) або їх фармакологічно нешкідливі солі як лікарські засоби. Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули (1) або одну або декілька їх фармакологічно нешкідливих солей, необов'язково в сполученні зі звичайними допоміжними речовинами і/або носіями. Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули (1) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або профілактики раку, інфекційних захворювань, запальних захворювань і аутоімунних захворювань. Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат, який містить сполуку загальної формули (1) і принаймні одну діючу речовину іншого, відмінного від сполук формули (1) типу із цитостатичною або цитотоксичною активністю, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів і їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно нешкідливих 16 солей. Визначення Використовувані в описі даного винаходу й формулі винаходу терміни й поняття мають, якщо не зазначено інше, наступні значення. Пропозиція "Cx-Cy", де x і y являють собою натуральні числа (x 95% розчинника Б 2,50-4,00 хв: 95% розчинника Б 4,50-6,00 хв: 95% розчинника А Пропоновані у винаході сполуки одержують відповідно до описаних нижче методів синтезу, проілюстрованих відповідними схемами, на яких замісники в загальних формулах мають зазначені вище значення. Ці методи використовуються винятково для пояснення винаходу, обсяг якого в частині заявлених у ньому сполук не обмежений описаними в наступних прикладах сполуками. Вихідні сполуки, одержання яких не описується, являють собою наявні у продажу продукти або можуть бути одержані аналогічно до відомих сполук або розглянутих у даному описі способів. Описані в літературі речовини одержують опублікованими в літературі методами синтезу. Реакційна схема A O O NH2 HO 3 (R4)n R 1. HCl, NaNO2 N3 HO 2. NaN3 3 R (R4)n A-1 Сполуки A-1 одержують за відомими з літера 27 95298 тури методами, для чого 3-амінобензойні кислоти діазотують у солянокислому розчині NaNO2 і потім 28 взаємодією з азидом натрію перетворюють на ароматичні азиди. Реакційна схема Б 1 R O B-3 H реагент Бестмана-Охіра 1 O HO 3 O N N 2 N R2-NH2 3 R (R4)n R O N3 HO 1 R 1 R N3 HO 3 1 R O R2-NH2 R N3 N H R (R4)n I 2 3 N R (R4)n B-1 O N N N H R (R4)n A-1 R 3 R (R4)n A-1 B-2 Сполуки типу I синтезують із сполук A-1 шля1 хом циклоприєднання (для введення залишку R ) і 2 амідного сполучення (для введення залишку R ), при цьому обидві ці окремі стадії можна проводити в будь-якій послідовності. Амідне сполучення проводять при цьому за відомими з літератури методами за допомогою традиційних агентів сполучення, таких, наприклад, як ГАТУ або ТБТУ, або сполуки A-1, відповідно B-1 за відомими з літератури методами активують тіонілхлоридом, оксалілхлоридом або реагентом Госеза (Ghosez) до відповідного хлорангідриду кислоти й потім піддають 2 взаємодії з аміном R -NH2. Використовувані аміни являють собою при цьому продукти, які є у продажу, або їх синтезують за відомими з літератури методами. Циклоприєднання взаємодією із сполуками A-1, відповідно B-2 також проводять за відомими з літератури методами з використанням відповідного алкіну, CuSO4 і аскорбату натрію. 1 Використовувані для введення залишків R алкіни або є у продажу, або їх одержують із наявних у продажу або синтезованих за відомими з літератури методам альдегідів, наприклад, з використанням реагенту Бестмана-Охіра (Bestmann-Ohira). Потім у безпосередньо одержу ваних такими способами сполуках типу I відомими з літератури методами, відповідно до аналогічно відомих з літератури методів додатково варіюють 1 замісник R . Реакційна схема В O R O NH2 O R 3 HO 3 3 R (R4)n R (R4)n (R4)n C-1 R = H або алкіл Сполуки C-2 одержують різними шляхами. Відповідно до відомих з літератури методів сполуки типу C-1 піддають сполученню із ТМС-ацетиленом за реакцією Соногашіра (Sonogashira). Силільну групу можна відщіплювати також за відомими з літератури методами (наприклад, обробкою K2CO3 або ТБАФ). Можливе розщеплення складного ефіру також здійснюють за відомими з літератури методами. Сполуки C- 1 у свою чергу, якщо вони не є у продажу, одержують відомими методами з відповідних анілінів шляхом діазотилування й наступної взаємодії з йодидом калію. 1 O 3 (R4)n R R1-N3 N H (R4)n 3 (R4)n D-1 II 1 R N N N O HO 3 R R1-N3 HO 3 n R (R4)n C-2 D-2 N H R O (R4) 2 R 3 R C-2 R N N N O 2 R2-NH2 HO R C-2 Реакційна схема Г O O Si I O R2-NH2 R 1 O O O 2 R2-NH2 HO R N H 3 R (R4)n 2 R R1-N3 N H 3 3 R (R4)n 29 C-2 R N N N R (R4)n 95298 D-1 30 II 1 R N N N O O HO R1-N3 3 HO R (R4)n R2-NH2 3 R (R4)n C-2 D-2 Сполуки типу II синтезують із сполук С-2 шлясинтезують за відомими з літератури методами. хом амідного сполучення (для введення залишку Циклоприєднання взаємодією із сполуками С-2, 2 1 R ) і циклоприєднання (для введення залишку R ), відповідно D-1 також проводять за відомими з ліпри цьому обидві ці окремі стадії можна проводити тератури методами з використанням CuSO4 і асв будь-якій послідовності. Амідне сполучення прокорбату натрію. Арил- або гетероарилазиди для 1 водять при цьому за відомими з літератури метовведення залишків R одержують відомими методами за допомогою традиційних агентів сполучендами з відповідного аміну шляхом діазотилування ня, таких, наприклад, як ГАТУ або ТБТУ, або й взаємодії з азидом натрію. Арилалкілазиди, гесполуки С-2, відповідно D-2 за відомими з літератероарилалкілазиди, а також більшість інших азитури методами активують тіонілхлоридом, оксалідів одержують шляхом нуклеофільного заміщення лхлоридом або реагентом Госеза до відповідного відповідних галогенідів, наприклад, броміду, взаєхлорангідриду кислоти й потім піддають взаємодії модією з азидом натрію. 2 з аміном R -NH2. Використовувані аміни являють собою при цьому наявні у продажу продукти або їх Реакційна схема Д O O I HO CuCN 3 3 1 R NH2 O 2 N N H R R1-COOH 3 3 III O O O R 3 I і-PrMgCl R N H CO2 3 R (R4)n C-1 (R = H) H2N N HO E-6 O 2 2 2 R (R4)n E-3 R2-NH O N N H R (R4)n E-2 N O 2 OH R (R4)n E-1 R (R4)n N H 3 C-1 (R = H) HO R R (R4)n I N 2 R2-NH2 HO R (R4)n O N OH N H 3 (R4)n R E-5 E-4 1 R R 1 R N O N 2 R O N H 3 R (R4)n IV Сполуки типу III синтезують через проміжні сполуки E-2, які можна одержувати із сполук C-1 взаємодією з CuCN з наступним амідним сполу2 ченням для введення залишку R . Сполуки E-2 спочатку за відомими з літератури методами піддають взаємодії з гідроксиламіном з одержанням сполук E-3, а з них потім взаємодією з активова ними карбоновими кислотами одержують сполуки типу III. Сполуки типу IV також можна одержувати виходячи із сполук C-1 через проміжні карбонові кислоти E-5, які за відомими з літератури методами циклізують взаємодією з гідроксіамідинами E-6. 31 95298 32 Реакційна схема Е O O O 2 R 2 I N H R N H 3 (R4) B 3 R R (R4)n n E-4 S Br Br S O реакція Сузукі O 2 R N N H 3 Br R (R4)n N F-1 1 R S O 2 R1-B(OH)2 R N N H реакція Сузукі 3 R (R4)n V реакція Сузукі R1-B(OH)2 Br S Br R1 R F-1 N Br R1 S O 2 S N N H 3 реакція Сузукі R (R4)n N VI Сполуки типу V і типу VI синтезують через продажу дибромтіазолами, сполуками F-1 і сполу1 проміжні ефіри боронової кислоти F-1, які одержуками R -B(OH)2 відомими з літератури методами ють відомими з літератури методами із проміжних одержують сполуки типу V і типу VI. сполук E-4. З них шляхом двох послідовних реакцій сполучення за Сузукі взаємодією з наявними у Реакційна схема Ж1 H2 N NO2 3 (R4)n H N 2 R R2-COOH O R R NH2 O 3 R (R4)n H N 2 відновлення NO2 3 R (R4)n G-1 1 R 1 R H N 2 1. HCl, NaNO2 R N3 2. NaN3 H N 2 R O N N N 3 R (R4)n O 3 (R4)n G-2 R VII Сполуки типу VII, одержувані відповідно до загальної реакційної схеми Ж1, мають відносно сполук типу I (реакційна схема Б) інверсний амідний зв'язок. При синтезі таких сполук виходять із наявних у продажу або одержуваних за відомими з літератури методами метанітроанілінів. Спочатку 2 карбонову кислоту R -COOH після активації кислотної функціональної групи, наприклад, взаємодією з агентами сполучення, такими як ТБТУ або ГАТУ, відповідно після перетворення в хлорангідрид кислоти, наприклад, взаємодією з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або реагентом Госеза, піддають сполученню з похідною аніліну. Після цього ароматичну нітрогрупу відомим з літератури способом, наприклад, обробкою залізом, відновлюють до аміну G-1. Аміни G-1 відомим способом трансформують у відповідні азиди G-2, які, наприклад, взаємодією з наявними у продажу, відповідно одержуваними за відомими з літератури методами алкінами перетворюють шляхом циклоприєднання на сполуки загального типу VII. Реакційна схема Ж2 H2 N NO2 Cbz-Cl Cbz 1. H2, Ra-Ni H N N3 3 3 (R4)n H N Cbz NO2 R 2. HCl, NaNO2 3. NaN3 3 (R4)n R R (R4)n G-3 1 R1 R 1 R Cbz H N N 3 (R4)n G-4 R N N 1. H2, Pd/C 2. R2-COOH H N 2 R N O 3 (R4)n VII R N N NO2 H2 N Cbz-Cl 1. H2, Ra-Ni H N Cbz NO2 33 N3 3 3 (R4)n H N Cbz R 2. HCl, NaNO2 3. NaN3 3 95298R (R4)n R (R4)n 34 G-3 1 R1 R 1 R Cbz H N N N 3 R (R4)n H N 2 1. H2, Pd/C N R O 2. R2-COOH N N N 3 R (R4)n G-4 VII 2 На реакційній схемі Ж2 представлений альтернативний шлях одержання сполук типу VII. Виходячи з тих же самих нітроанілінів спочатку введенням прийнятної захисної групи для функціональної аміногрупи (наприклад, Cbz-групи), наступним відновленням нітрогрупи й утворенням азиду одержують проміжну сполуку G-3. Шляхом наступного 1 циклоприєднання вводять залишок R з одержан ням проміжного продукту G-4. Залишок R можна вводити надалі шляхом відщіплення захисної групи й взаємодії з наявними у продажу або синтезованими за відомими з літератури методами гетероарилкарбоновими кислотами відомими методами амідного сполучення, наприклад, взаємодією з ГАТУ або активуванням до хлорангідриду кислоти. Реакційна схема З 1 R N I O2N O2N 3 N 3 R (R4)n N O2N R1-N3 3 R (R4)n R (R4)n H-1 H-2 R2-COOH R2-COOH 1 R H N 2 R O R R N N O 3 (R4)n n H N 2 R1-N3 O 3 R (R4) N H N 2 I R 3 H-3 Сполуки типу VIII, які також мають інверсний амідний зв'язок (аналогічно сполукам типу VII), синтезують аналогічно сполукам типу II на реакційних схемах В і Г виходячи із сполук H-1 або через проміжні сполуки H-2, або через проміжні сполуки H-3 проведенням реакцій сполучення за Соногашіри, реакцій амідного сполучення й реакцій циклоприєднання у відповідній послідовності. Проілюстрований на реакційних схемах Ж1, Ж2 (сполуки типу VII) і З (сполуки типу VIII) спосіб утворення інверсного амідного зв'язку (відносно сполук типу I, відповідно типу II) можна шляхом аналогічних трансформацій поширити й на інвертування сполук типу III, IV, V і VI. Синтез сполук із прикладів I-1...I-68 Методика синтезу сполуки A-1а O HO O NH2 1. HCl, NaNO2 N3 HO VIII протягом 30 хв. Після цього по краплях додають розчин азиду натрію (4,73 г, 72 ммоль) в 30 мл води, на завершення цієї процедури додавання перемішують ще протягом 30 хв і потім нагрівають до КТ. Осад сполуки A-1a, який утворився, відфільтровують, багаторазово промивають водою й потім сушать виморожуванням (РХВР-МС: tут = 1, ) 61 хв, МС (M+H + = 178). Аналогічно цій методиці з відповідних похідних 3-амінобензойної кислоти одержують інші сполуки A-1. Методика одержання реагенту Бестмана-Охіра O HN O O P O O A-1a 3-аміно-4-метилбензойну кислоту (10 г, 65,5 ммоль) розчиняють в 2н. HCl (300 мл), охолоджують до 0°C, змішують із розчином нітриту натрію (5,42 г, 69 ммоль) в 30 мл води й перемішують O + O S N + O N 2. NaN3 R (R4)n N O P O + O N N реагент Бестмана-Охіра Диметилацетилметилфосфонат (14,123 г, 82 ммоль) додають у толуол (80 мл), охолоджують до 0°C і протягом приблизно 45 хв порціями змішують із гідридом натрію (3,28 г (60%-вим), 82 ммоль). На 35 95298 завершення газовиділення при 0°C по краплях додають азид 4-ацетамідобензолсульфонової кислоти (20,31 г, 82 ммоль), розчинений у ТГФ (30 мл), і потім залишають перемішуватися на ніч при КТ. Для переробки розбавляють діетиловим ефіром (200 мл), фільтрують через целіт, багаторазово промивають діетиловим ефіром і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сирий реагент Бестмана-Охіра в такому вигляді без додаткового очищення використовують у наступних реакціях для утворення алкінів. Методика синтезу сполуки B- 1a N N N O реагент Бестмана-Охіра N N 31,05 ммоль) додають у метанол (75 мл) і змішують із карбонатом калію (6,241 г, 45,16 ммоль). Після перемішування протягом 3 днів при КТ додають азид A-1a (2,5 г, 14,11 ммоль) і перемішують. Після цього додають аскорбат натрію (3,075 г, 15,52 ммоль), розчинений в 12,5 мл води й 28,2 мл 0,1-молярного розчину CuSO4 (2,82 ммоль), і перемішують протягом 3 днів при КТ. Для переробки суміш концентрують при зниженому тиску, змішують із водою й підкисляють додаванням 1н. розчину соляної кислоти (до pН менше 5). Осад, що утворився, відфільтровують, промивають невеликою кількістю ацетонітрилу й сушать у вакуумній сушильній шафі. Сполуки B-1a можна безпосередньо використовувати в наступній реакції або очищати розділенням за допомогою ОФ-РХВР + (РХВР-МС: tут = 1,59 хв, МС (M+H) = 298). Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук A-1 одержують інші сполуки B-1. Методика синтезу сполуки із прикладу I-1 N O A-1a N HO N N H B-1a 1,5-диметил-1H-піразол-4-карбальдегід (2,803 г, 22,58 ммоль) і реагент Бестмана-Охіра (5,964 г, N N N O N HO N N Cl O S 36 F N N F F F F F O Cl N Cl N O N N N NH2 N N N H 3 N N R B-1a I-1 Карбонову кислоту B-1a (0,9 г, 3,03 ммоль) розчиняють в 1,814 мл тіонілхлориду (25 ммоль) і перемішують протягом 8 год при 65°C. Для переробки надлишковий тіонілхлорид видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють у ДХМ (30 мл) і безпосередньо піддають взаємодії з відповідним аміном. Для цього 2-аміно-4-(трифторметил)піридин (0,42 г, 2,5 ммоль) додають у ДХМ (10 мл) і діізопропілетиламін (0,562 мл, 3,36 ммоль), змішують із зазначеним O N3 HO Cl O S вище свіжоприготовленим хлорангідридом кислоти (у ДХМ) і залишають перемішуватися на ніч при КТ. Для переробки суміш концентрують при зниженому тиску й одержаний залишок розчиняють у ДМФ. Шляхом хроматографічного очищення за допомогою ОФ-РХВР одержують сполуку I-1. Аналогічно описаним вище загальним методикам з відповідних структурних фрагментів синтезують сполуки із прикладів I-2…I-59... Методика синтезу сполуки B- 2a O Cl Cl O N3 N O O NH2 N A-1a Азид A-1a (1 г, 5,655 ммоль) розчиняють в 3,38 мл тіонілхлориду (46,62 ммоль) і залишають перемішуватися на ніч при КТ. Потім при зниженому тиску видаляють надлишковий тіонілхлорид, тверду речовину, яка залишилася, розчиняють у ДХМ (20 мл), змішують із 1,05 мл основи Х’юніга (6,27 ммоль), після чого при КТ по краплях додають 3-аміно-5-трет-бутилізоксазол (714,6 мг, 5,098 ммоль), розчинений у ДХМ (10 мл), і перемішують протягом 30 хв. Для переробки розчинник видаляють при зниженому тиску й одержаний залишок розчиняють у невеликій кількості ДМФ. Потім шляхом фільтрації й хроматографічного очищення за допомогою ОФ-РХВР (градієнт: 15-98% ацетонітрилу) одержують сполуку B-2a (РХВР-МС: tут = N3 N H B-2a + 2,36 хв, МС (M+H) = 300). Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук A-1 одержують інші сполуки B-2. Методика синтезу сполук із прикладів I-60 і I-61 а) Методика синтезу сполуки B-3a O H NBoc H O Br S NH2 NBoc O H S N B-3a трет-Бутил-4-(амінокарботіоїл)тетрагідропірид ин-1-(2H)-карбоксилат (3,03 г, 12,4 ммоль) дода 37 95298 ють у ТГФ (30 мл) з основою Х’юніга (2,1 мл, 12,3 ммоль) і при КТ додають броммалоновий альдегід (1,853 г, 12,3 ммоль). Після перемішування протягом 3 днів при КТ розчинник видаляють при зниженому тиску, одержаний залишок розчиняють у ДХМ і промивають водним розчином гідрокарбонату натрію й водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт потім очищають хроматографією на силікагелі (циклоге O H реагент NBoc БестманаОхіра S 38 ксан/ЕА в співвідношенні 60:40 → 50:50). Таким шляхом одержують сполуку B-3a (РХВР-МС: tут = + 1,91 хв, МС (M+H-трет-Bu) = 240). Аналогічно цій методиці одержують всі інші необхідні для синтезу сполук із прикладів I-60...I-68 або інші додаткові й порівнянні з ними альдегіди B-3. б) Методика синтезу Boc-захищених попередників сполук із прикладів I-60...I-68 (V-I-60...V-I-68, на прикладі сполуки V-I-60, відповідно V-I-61) NBoc S B-2a N N NBoc N B-3a S O O N N N H N N V-I-60, відп. V-I-61 Альдегід B-3a (437,6 мг, 1,476 ммоль) і реагент Бестмана-Охіра (415,3 мг, 2,162 ммоль) розчиняють в MeOH (15 мл), змішують із карбонатом калію (323 мг, 2,337 ммоль) і залишають перемішуватися на ніч при КТ. Після цього додають азид B-2a (217 мг, 0,725 ммоль), потім аскорбат натрію (158,5 мг, 0,8 ммоль), розчинений у воді (1 мл), і 1,5 мл 0,1н. розчину CuSO4 (0,15 ммоль). Після витримки протягом 5 днів при КТ суміш концентрують при зниженому тиску, змішують із напівконцентрованим розчином NaHCO3 і багаторазово екстрагують ЕА. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску й сирий продукт у такому вигляді використовують у наступній реакції. Таким шляхом одержу ють сполуку V-I-60, відповідно V-I-61 (РХВР-МС: tут + = 2,18 хв, МС (M+H) = 292). Аналогічно цій методиці всі інші альдегіди B-3, необхідні для синтезу сполук із прикладів I-60...I-68, або інші додаткові й порівнянні з ними альдегіди піддають взаємодії з відповідними структурними фрагментами B-2, одержуючи сполуки V-I-62...V-I-68, відповідно додатково інші відповідні сполуки. в) Загальна методика синтезу сполук із прикладів I-60...I-68 шляхом відщіплення захисної Boc-групи й можливого додаткового гідроамінування (на прикладі синтезу сполуки I-60, відповідно I-61) NBoc NH N N S S O O N N H O N N O N N N N H V-I-60, відп. V-I-61 N N I-60 N N S O O N N N H I-61 N N 39 Сполуку V-I-60, відповідно V-I-61 (429 мг, 0,725 ммоль) розчиняють у ДХМ (50 мл) і при КТ змішують із трифтороцтовою кислотою (3,8 мл). Після перемішування протягом 45 хв при КТ додають воду, злегка підлуговують додаванням розчину NaOH і органічну фазу відокремлюють. Водну фазу додатково двічі екстрагують ДХМ, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняють в ацетонітрилі й воді, заморожують і потім сушать виморожуванням. Одержану таким шляхом сполуку I-60 (75,3 мг, 0,153 ммоль) розчиняють у ДМФ (1 мл), при КТ змішують із ізомасляним альдегідом (16 мкл, 0,176 ммоль) і перемішують протягом 15 хв. 95298 40 До цього реакційного розчину додають оцтову кислоту (9,636 мкл, 0,168 ммоль) і триацетоксиборогідрид натрію (32,8 мг, 0,155 ммоль) і перемішують протягом 3 днів при КТ. Для переробки суміш концентрують при зниженому тиску, залишок розчиняють у невеликій кількості ДМФ і хроматографують у системі для препаративної ОФ-РХВР-МС (градієнт: 10-98% ацетонітрилу), одержуючи очищену сполуку I-61. Аналогічно описаним вище загальним методикам а)-в) з відповідних попередників, які являють собою наявні у продажу продукти або які одержують за відомими з літератури методами, можна одержати сполуки із прикладів I-62...I-68, відповідно порівнянні з ними сполуки з інших прикладів. 41 95298 42 43 95298 44 45 95298 46 47 95298 48 49 95298 50 51 95298 52 53 95298 54 Синтез сполук із прикладів II-1...II-10 Методика синтезу сполуки C- 2a O O O NH2 O I O C-1a Метиловий ефір 3-аміно-4-метилбензойної кислоти (1,652 г, 10 ммоль) розчиняють в 35%-вій сірчаній кислоті (18 мл) і оцтовій кислоті (6 мл) і охолоджують до 0°C. Після цього по краплях змішують із розчином нітриту натрію (0,76 г, 11 ммоль) в 3 мл води, перемішують протягом 1 год при 0°C, а потім протягом 1 год при КТ, після чого додають розчин йодиду калію (2,0 г, 12 ммоль) в 4 HO C-2a мл води й перемішують протягом 2 год. Для переробки реакційну суміш змішують із ДХМ, двічі екстрагують, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Після хроматографічного очищення одержаного залишку на силікагелі (5% ЕА в циклогексані) одержують сполуку C-1a (РХВР-МС: + tут = 3,89 хв, МС (M+H) = 277). 55 95298 Сполуку C-1a (0,2 г, 0,724 ммоль) разом з біс-трифенілфосфінпаладійдихлоридом (25,424 мг, 0,036 ммоль) і йодидом міді(I) в атмосфері захисного газу додають в абс. ТГФ (3 мл) і триетиламін (1 мл). Після цього при КТ додають триметилсилілетин і залишають перемішуватися на ніч. Для переробки розбавляють ЕА, зливають в 0,5-молярний розчин аміаку й водну фазу знову екстрагують ЕА. Об'єднані органічні фази промивають 0,5-молярною соляною кислотою й насиченим розчином хлориду натрію, знову екстрагують ЕА, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок змішують із метанольним розчином KOH (1 мл) і протягом 2 год перемішують при КТ. Потім реакційну суміш розбавляють ЕА, зливають в 5%-вий розчин NaHCO3 і двічі екстрагують ЕА. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Хроматографічним очищенням через коротку силікагелеву фриту одержують сполуки C-2a (РХВР-МС: tут = + 3,65 хв, МС (M+H) = 175). Аналогічно цій методиці з відповідних похідних 3-амінобензойної кислоти одержують інші сполуки C-2. Загальна методика синтезу проміжних сполук 56 D-1 O O 2 R R2-NH2 HO N H C-2a D-1 (R3 = Me, n = 0) Карбонову кислоту C-2a (1,00 ммоль) розчиняють в абс. ТГФ (2,5 мл) і абс. ДХМ (10 мл) і при КТ по краплях змішують із α-хлоренаміновим реагентом (реагент Госеза, 1,10 ммоль). Після витримки протягом 1 год при КТ додають амін (0,95 ммоль), потім по краплях додають ДІПЕА (2,50 ммоль) і перемішують протягом 24 год. Для переробки розбавляють ЕА, підкисляють 1-молярним розчином соляної кислоти, водну фазу багаторазово екстрагують ЕА, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок очищають шляхом розділення за допомогою ОФ-РХВР, одержуючи відповідну сполуку D-1. Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук C-2 у цілому одержують сполуки D-1. Методика синтезу проміжної сполуки D-2a N N3 O HO N O N + N HO N C-2a D-2a До карбонової кислоти C-2a (2,00 г, 12,5 ммоль) і азиду (1,12 г, 9,32 ммоль), розчиненого в MeOH (200 мл), послідовно додають 15 мл 1-молярного розчину аскорбату натрію й 20 мл 0,1-молярного розчину CuSO4. Далі суміш перемішують протягом 8 днів при КТ. Осад сполуки C-2a, що утворився, відфільтровують, промивають не великою кількістю води й сушать у вакуумі + (РХВР-МС: tут = 1, 64 хв, МС (M+H) = 281). Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук C-2 одержують інші сполуки D-2. Загальна методика синтезу сполук типу II (варіант 1) O O N N3 O 2 R O N H D-1 (R3 = Me, n = 0) + N N 2 N O R N H N O O O II (R3 = Me, n = 0, R1 = Алкін D-1 (1,00 ммоль) і азид (1,10 ммоль) розчиняють в 10 мл суміші ацетонітрил/MeOH (у співвідношенні 1:1), змішують із 1,2 мл триетиламіну й 2,2 мл 1-молярного розчину аскорбату натрію й через 1 хв додають 2,1 мл 0,1-молярного розчину CuSO4. Далі реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при КТ, після повного завершення реакції розбавляють невеликою кількістю N ) ДМФ і фільтрують. Хроматографічним очищенням за допомогою ОФ-РХВР одержують сполуки типу II. Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук D-1 і відповідних азидів одержують інші сполуки типу II. Загальна методика синтезу сполук типу II (варіант 2) 57 95298 58 N N N O + N N N N H N O SOCl2 N N HO N H NH2 N N H D-2a II-1 Карбонову кислоту D-2a (152 мг, 0,54 ммоль) розчиняють у тіонілхлориді (2,0 мл) і нагрівають до 65°C з витримкою при цій температурі протягом 6 год. Потім суміш концентрують на роторному випарнику, залишок розчиняють у ДХМ (10 мл) і охолоджують до 0°C. Далі по краплях повільно додають розчин аміну (68,0 мг, 0,49 ммоль) і основу Х’юніга (98 мкл, 0,60 ммоль) у ДХМ (5 мл), після чого охолодну баню видаляють і перемішують протягом 20 год. Потім реакційну суміш концентрують на роторному випарнику, розчиняють у ДМФ і за допомогою ОФ-РХВР одержують очищену сполуку II-1. Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук D-2 і відповідних амінів одержують інші сполуки типу II (див. наведену нижче таблицю). 1 R N N N O 2 R N H 3 R Приклади II-1...II-10 59 95298 Синтез сполук із прикладів III-1...III-10 Методика синтезу сполуки E-1a O O I HO CuCN CN HO C-1a E-1a Сполуку C-1a (1,00 г, 3,82 ммоль) додають у безводний ДМФ (4 мл), змішують із CuCN (449 мг, 4,96 ммоль) і перемішують протягом 20 год при 100°C. Водною переробкою й концентруванням на роторному випарнику одержують сполуку E-1a + (РХВР-МС: tут = 1,39 хв, МС (M+H) = 162). Аналогічно цій методиці з відповідних 3-йодбензойних кислот одержують інші сполуки E-1. Загальна методика синтезу проміжних сполук E-2 O O CN HO 2 R 2 + R N H NH2 CN E-2 (R3 = Me, n = 0) E-1a Сполуку E-1a (1,00 ммоль) у безводній суміші ТГФ/ДХМ (8 мл, у співвідношенні 1:1) по краплях змішують із оксалілхлоридом (1,10 ммоль) і однією краплею ДМФ. Після цього суміш перемішують 60 протягом 2 год при КТ і потім повністю концентрують на роторному випарнику. Залишок розчиняють у ДХМ і змішують із ТГФ (1 мл). Потім по краплях додають розчин аміну (1,10 ммоль) у ТГФ і основу Х’юніга (3,00 ммоль) і перемішують протягом 3 год при КТ. Водною переробкою й перекристалізацією з EtOH одержують сполуку E-2. Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук E-1 одержують інші сполуки E-2. Загальна методика синтезу проміжних сполук E-3 O O 2 R CN N H N OH 2 NH2OH.HCl R N H E-2 (R3 = Me, n = 0) NH2 E-3 (R3 = Me, n = 0) Сполуку E-2 (1,00 ммоль), гідрохлорид гідроксиламіну (2,20 ммоль) і NEt3 (2,50 ммоль) протягом 2 год кип'ятять зі зворотним холодильником в EtOH (2,5 мл). Концентруванням на роторному випарнику й хроматографічним очищенням за допомогою ОФ-РХВР одержують сполуку E-3. Аналогічно цій методиці з відповідних проміжних сполук E-2 у цілому одержують сполуку E-3. Загальна методика синтезу сполук типу III N O HO O N N OH O 2 + R N H NH2 E-3 (R3 = Me, n = 0) Карбонову кислоту (1,00 ммоль) розчиняють у ДМФ (4,5 мл), змішують із основою Х’юніга (4,00 N O 2 R N H N III (R3 = Me, n = 0, R1 = N ) ммоль) і ТБТУ (1,00 ммоль) і перемішують протягом 15 хв при КТ. Після цього додають сполуку E-3