Композиція флаванолігнану та амінокислоти з підвищеною водорозчинністю

Реферат: Даний винахід стосується композиції, що містить флаванолігнани, наприклад, виділені з Silybum marianum, та основні амінокислоти, та, факультативно, інші допоміжні речовини у формі суміші, та способу отримання таких композицій перемішуванням компонентів та їхньої гомогенізації. Даний винахід, зокрема, застосовуваний у фармацевтичній промисловості, косметиці, харчовій промисловості, на пивоварних заводах, винокурнях та у промисловості виробництва напоїв. UA 103490 C2 (12) UA 103490 C2 UA 103490 C2 5 10 15 20 25 Галузь техніки Даний винахід відноситься до композицій на основі флаванолігнанів та способу їх отримання. Передумови винаходу Екстракти плодів розторопші плямистої (Silybum marianum (L.) Gaertn.) відомі своїм вмістом речовин флаванолігнаного типу, що мають полігідроксифенілхроманоновий скелет (G. Hahn et al., Arzneimittel-Forschung Forschung Drug Res. 18, 698-704, (1968)). Ці полігідроксифенілхроманони містять силібін та його енантіомери (силібін A, силібін B, ізосилібін A, ізосилібін B), силідіанін та силіхристин, які в цілому називаються порошковим екстрактом Silybum marianum або також силімарином. Екстракт Silybum marianum CAS No: [84604-20-6] майже нерозчинний у воді, він розчиняється у ацетоні, етилацетаті, метанолі та етанолі. Вимоги якості до екстракту визначені, наприклад, стандартами фармакопеї США або стандартами Європейської фармакопеї. У практиці також застосовують силібін CAS No. [22888-70-6], хімічна назва 3,5,7-тригідрокси2-[3-(4’-гідрокси-3’-метоксифеніл)-2-гідроксиметил)-1,4-бензодіоксан-6-іл]-4-хроманон, молекулярна формула C25H22O10 та молекулярна вага 482,443. Точка плавлення комерційно доступного силібіну приблизно 158 C для безводної речовини та приблизно 167 C для моногідрату. Проте, усі вищезгадані у даному документі речовини дуже мало розчинні у водному середовищі. Розчинність силібіну при 25 °C (мг/мл) у розчинниках, змішуваних з водою, є наступною: Етоксидигліколь 350,1±10,4 Поліетиленгліколь 200 345,9±9,5 Поліетиленгліколь 342,1±7,1 400/етанол (1:1) Етанол 225,2±5,2 Пропіленгліколь 162,4±3,6 Вода 0,4±0,1 Розчинність силібіну при 25 °C (мг/мл) у розчинниках не повністю змішуваних з водою є наступною: Гліцерилмоноолеат 33,2±2,8 Токоферол 20,0±1,9 Рицинова олія 7,1±1,2 Етиллінолеат 2,1±0,8 Каприл-каприновий 0,8±0,5 тригліцерид Риб'ячий жир 0,5±0,2 Розчинності силібіну наведені відповідно до Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun Park та Sang-Cheol Chi: Formulation and Biopharmaceutical Evaluation of Силімарин Using SMEDDS. Arch Pharm Res Vol. 30, No 1, 82-89, 2007. Фенольна природа флаванолігнанів забезпечується заміщенням двох гідроксильних груп у положеннях 5 та 7 на скелеті 4-хроманона та однієї гідроксильної групи у положенні 4' на стороні гідроксил-метоксифенільної групи. Значення їхніх констант дисоціації pK наступні: 30 силібін силіхристин силідіанін 35 pKa.1 [25 °C] = 7,00 ; pKa.1 [37 °C] = 6,86 pKa.2 [25 °C] = 8,77 ; pKa.2 [37 °C] = 8,77 pKa.3 [25 °C] = 9,57 ; pKa.3 [37 °C] = 9,62 pKa.1 [25 °C] = 6,52 ; pKa.1 [37 °C] = 6,62 pKa.2 [25 °C] = 7,22 ; pKa.2 [37 °C] = 7,41 pKa.3 [25 °C] = 8,96 ; pKa.3 [37 °C] = 8,94 pKa.1 [25 °C] = 6,64 ; pKa.1 [37 °C] = 7,10 pKa.2 [25 °C] = 7,78 ; pKa.2 [37 °C] = 8,93 pKa.3 [25 °C] = 9,66 ; pKa.3 [37 °C] = 10,06 Дані значень pK наведені відповідно до: Meloun, Milan; Syrový, Tomáš; Bordovská, Sylva; Vrána, Aleš: Reliability and uncertainty in the estimation of pKa by least squares nonlinear regression analysis of multiwavelength spectrophotometric pH titration data. Analytical та Bioanalytical Chemistry, 2007, 387 (3), 941-955. Всі речовини, вказані вище, показують широкий спектр фармакологічних активностей: антиоксидантні властивості, стабілізацію мембран клітини, стимуляцію біосинтезів білку. Ці 1 UA 103490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефекти складають основу для застосування силімарину та його компонентів, особливо силібіну (суміш силібінів A та B та навіть ізосилібінів A та B), у якості гепатозахисного засобу. Силімарин діє проти як гострої, так і хронічної інтоксикації печінки багатьма токсинами, очевидно тетрахлоридом вуглецю, галактозаміном, парацетамолом, етанолом, фалоїдином та αаманітином. Силімарин є, таким чином, активним компонентом багатьох препаратів, які ® ® застосовують для терапії та попередження захворювань печінки (LEGALON , FLAVOBION та інші.). Більш докладну інформацію про останні дослідження силібіну та силімарину та їхнє застосування можна знайти в оглядовій доповіді Křen V., Walterová D.: Silybin and silymarin-new effects on applications. Biomed.Papers 149 (1),29-41, 2005. Порошковий екстракт Silybum marianum, який застосовується для отримання гепатозахисних фармацевтичних препаратів або харчових добавок, являє собою очищений екстракт з стандартизованим вмістом флаванолігнанів. Згідно з фармакопеєю США він має містити 4080 % суми флаванолігнанів, розрахованої за допомогою рідинної хроматографії відносно силібінового стандарту. Згідно з останніми дослідженнями терапевтичний потенціал речовин Silybum marianum можна застосовувати разом з традиційними гепатозахисними ефектами, зокрема для профілактичного зміцнення стану здоров'я людей, схильних до діабету та раку товстої кишки. Були опубліковані експериментальні досліди гіпоглімічних ефектів Silybum marianum (Marles R. J., Farnsworth N. R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2), l37-189, 1995) та позитивних ефектів флаванолігнанів на діабет (Soto C.P. et al.: C. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119 (2), 125-129, 1998). Застосування флаванолігнанів з Silybum marianum у якості ад'ювантів у хіміотерапії пухлин (патент США №5714473) та у якості антипроліферативних лікарських засобів (патент США №5912265) нещодавно були захищені патентами. Силімарин у формі метилглюкаміну силімарину також пропонується у якості компоненту препаратів проти впливів алкоголю (патенти США №6913769 тa №6967031). Застосування флаванолігнанів Silybum marianum у лікарських засобах, а також у інших застосуваннях, у яких вони особливо діють на сенсорні якості продуктів, таких як їхній смак та колір, обмежується їхньою низькою розчинністю як у гідрофільних, так і ліпофільних розчинниках. Декілька підходів були запропоновані для подолання цієї недостатньої розчинності, так як, наприклад, шляхом отримання складних солей силімарину з N-метилглюкаміном (патент США №3994925). Ці солі з моноамінополігідроксиалкільними спиртами більш легко гідролізуються, таким чином вони потребують стабілізації значною кількістю полівінілпіролідону або альбуміну. Аналогічно, процедура, що включає приготування розчину флаванолігнанів силімарину у полівінілпіролідоні та ліофілізацію цього розчину, також була запропонована (патент США №4081529). Складні ефіри силібіну з двохосновними кислотами, наприклад, з двонатрієвою сіллю бісгемісукцинату силібіну згідно патенту США №5196448, призначені для дерматологічних та косметичних застосувань у формах місцевого застосування. Отримання глікозидів силібіну, які є більш розчинними у воді, ніж силібін, та проявляють такі самі ефекти як силімарин, захищене патентом Чехії №287657. Проте, промислове виробництво глікозидів є технологічно вимогливим та дорогим. Комплексні сполуки силімарину або силібіну з фосфоліпідами, описані у патентах США №4764508 та №4895839, готують розчиненням компонентів (1 моль силімарину або силібіну та 0,3-2,0 моль фосфатидилхоліну, фосфатидилсерину або фосфатидилетаноламiну) у апротонному розчиннику (діоксан або ацетон) та осадженням комплексу додаванням аліфатичного вуглеводню або ліофілізацією або сушінням розпиленням. Крім екологічно небажаного використання органічних розчинників, отримані в результаті комплексні сполуки утворюють дисперсні системи при контакті з водою. Ця властивість орієнтує застосування цих комплексних сполук більш до місцевих препаратів. Комплекси включення силібіну з циклодекстринами описані у патенті США №5198430. Були описані комплекси силібіну з α-, β- та γ-циклодекстрином та їхні похідні у молярному співвідношенні 1 моль силібіну до 1-4 моль відповідного циклодекстрину. Комплекси готують розчиненням двох компонентів у водному розчині аміаку та видаленням амонію або випаровуванням, або нейтралізацією хлорводневою кислотою та наступним сушінням або ліофілізацією. Для отримання цих комплексів включення застосовують фізіологічно неприйнятні кетонні розчинники, такі як ацетон, циклогексанон, метилізобутилкетон та діетилкетон, залишкові кількості яких у комплексах повинні бути контрольовані та видалені. Таким чином підготовлені комплекси проявляють кращу біологічну доступність, ніж самі флаванолігнани, 2 UA 103490 C2 5 10 15 20 проте, їхня розчинність у воді підвищена, але дуже слабо так, що аніоноактивні поверхневоактивні речовини повинні використовуватись у формах лікарських засобів. Процедура на основі розчинення флаванолігнанів Silybum marianum у алканольному або кетонному розчиннику та перемішуванні цього розчину з допоміжною речовиною з групи тетритолів, пентитів, гекситів або гомополімерів вінілпіролідону або етиленоксиду та наступним видаленням розчинників (патент Чехії №292832) запобігає утворенню кристалічних форм, що спричиняють низьку розчинність. Тверді форми лікарських засобів, підготовлені з таким чином отриманих речовин, проявляють кращі параметри розчинення, але вони не є водорозчинними в точному значенні цього слова. Способи підвищення біодоступності силімарину, які основані на отриманні co-осаджувачів флаванолігнанів з носіями та миючими речовинами, охоплені патентом (патент США №5906991). Водорозчинні сахариди, похідні целюлози та полівінілпіролідону описані у якості придатних носіїв, полісорбати жирних кислот застосовуються у якості миючих речовин. У випробуванні розчинення ці co-осаджувачі проявляють більш високу розчинність, ніж немодифікований силімарин, так що можна очікувати їхню більш високу біодоступність. Відомі до цього часу водорозчинні форми екстракту Silybum marianum не повністю придатні для застосування у харчовій промисловості, наприклад, для застосування у напоях, таких як пиво, напоїв на основі пива та безалкогольних напоях, тому що деякі з їхніх компонентів не дозволяються для застосування у харчовій промисловості. Розкриття даного винаходу Об'єктом даного винаходу є композиція на основі флаванолігнанів, що містить a) флаванолігнани загальної формули I H HO O R (I) OH OH O H де R являє собою R1 O O . 25 30 R2 R3 R4 , де R1 являє собою H, R2 являє собою CH2OH, R3 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R4 являє собою H, або R1 являє собою CH2OH, R2 являє собою H, R3 являє собою H, R4 являє собою 4-гідрокси-3метоксифеніл, або R1 являє собою H, R2 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R3 являє собою CH2OH, R4 являє собою H, або R1 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R2 являє собою H, R3 являє собою OH, R4 являє собою H, або R являє собою OCH 3 OH O . 35 CH 2OH 3 , UA 103490 C2 або OCH 3 OH O CH 2OH . , або OCH 3 HO H H H . OH O 5 O , або OH 10 15 20 25 30 . OH , або їхні суміші та b) щонайменше, одну речовину, обрану з групи, що містить основні амінокислоти або їхні суміші, у молярному співвідношенні a:b=1:1-1:2. У переважному варіанті здійснення даного винаходу флаванолігнани загальної формули I вибирають з групи, що містить ізомери силібіну, силідіаніну та силіхристину або їхню суміш, що включає 20-45 ваг. % суми силідіаніну та силіхристину, 40-65 ваг. % суми силібіну A та силібіну B, 10-20 ваг. % суми ізосилібіну A та ізосилібіну B. Переважно, основну амінокислоту обирають з групи, що містить L-лізин, рацемічний лізин, Lаргінін, рацемічний аргінін, L-орнітин та рацемічний орнітин. L-гістидин або рацемічний гістидин є особливо переважними для регулювання лужності кінцевої суміші флаванолігнанів основними амінокислотами. L-гістидин (CAS No. 71-00-1) та L-лізин (CAS No. 39665-12-8) є незамінними амінокислотами для людей. Наприклад, суміші силібіну з обраними основними амінокислотами відповідно до даного винаходу у молярних співвідношеннях 1:2-1:1 у кінцевій суміші без будь-яких допоміжних речовин показують концентрації у межах (концентрації силібіну подані у ваг. %): Силібін / L-лізин 59,50-74,61 %; Силібін / L-аргінін 58,07-73,47 %; Силібін / L-орнітин 64,62-80,59 %; Силібін / L-гістидин 60,86-75,66 %. Коли розчиняють суміші за даним винаходом у воді, необхідно брати до уваги різні розчинності самих основних амінокислот. При кімнатній температурі наступні розчини амінокислот у воді можуть бути легко приготовані: 1,0 M розчин L-лізину (14,62 об. %), 0,5 M розчин L-аргініну (8,71 об. %) або 0,25 M розчин L-гістидину (3,88 об. %). L-аргінін (CAS No. 74-79-3) є незамінним тільки для дітей, що мають дефіцит одного з ферментів циклу утворення сечовини, але звичайно він не розглядається як незамінна 4 UA 103490 C2 5 амінокислота, хоча він є поживно цінним для організму. Також L-орнітин (CAS No. 60259-81-6) як правило не розглядається як незамінний для людини, але у організмі він може заміняти аргінін. Ці амінокислоти комерційно доступні у формі вільних основ, вони добре розчинні у воді та вони мають відносно приємний солодкий смак. Значення констант дисоціації pK та pI основних амінокислот за даним винаходом у водних розчинах при 25 °C: Амінокислота L-аргінін L-гістидин L-лізин L-орнітин 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 pK1 2,01 1,77 2,18 1,71 pK2 9,04 6,10 8,95 8,69 pK3 12,48 9,18 10,53 10,76 pI 10,76 7,64 9,47 9,73 pI=1/2 (pKi+pKi+1), i=2 для всіх амінокислот, вказаних вище. Значення pK та pI вказані згідно з: CRC Handbook of Chemistry та Physics, 66th ed., CRC Press, Boca Raton, Florida 1985; R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, K. M. Jones, Data for Biochemical Research 3rd ed., Clarendon Press Oxford 1986. Суміші флаванолігнанів з основними амінокислотами за даним винаходом на порядок більш розчинні у воді, ніж окремі флаванолігнани. Той факт, що для їхнього застосування вони не потребують заяви як нової хімічної одиниці є іншою перевагою сумішей за даним винаходом. Сухий екстракт Silybum marianum, позначений як силімарин, містить певну кількість олігомерів його компонентів, які не реагують легко з основними амінокислотами, так що вони можуть спричиняти опалесценцію або навіть помірну каламутність розчину. Добре відомо, що під дією сильних основ, таких як NaOH або KOH, розкриваються кільця гама-пірону та утворюються похідні карбонових кислот з гідроксилом (Wawzonek S./Heterocyclic Compounds, Vol. 2, page 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, New York 1951). Амінокислоти в суміші відповідно даного винаходу діють на флаванолігнани більш м'яко, ніж неорганічні основи, та вони дуже стійкі у твердій фізичній суміші. У іншому аспекті даного винаходу композиція відповідно даного винаходу може містити одну або більше допоміжних речовин. Водорозчинні речовини, що не проявляють гігроскопічність, призначені для застосування у композиціях, які застосовуються у рідкій формі, можуть використовуватись у якості таких допоміжних речовин. Переважно, можна застосовувати так звані спиртові цукри – тетритоли, пентити або гексити, а саме треітол, еритрит, арабініт, ксиліт, таліт або маніт. Крім того, для цієї цілі можна застосовувати також поліетиленгліколі 400020000, переважно поліетиленгліколь 6000, висушений розпиленням. Крім того, речовини, які діють на фізичні властивості суміші як, наприклад, електростатичний заряд, плинність або об'ємна вага, можна застосовувати як допоміжні речовини. Ці допоміжні речовини є корисними особливо для твердих форм лікарських засобів. Наприклад, аморфний діоксид кремнію або аморфний алюмометасилікат магнію Al2O3·MgO·1,7SiO2·xH2O можуть бути такими допоміжними речовинами. Суміші флаванолігнанів з основними амінокислотами можна застосовувати для отримання твердих форм застосування флаванолігнанів, таких як, наприклад, капсули або таблетки з підвищеною біологічною доступністю, з яких утворюються додаткові композиції за даним винаходом при фізіологічних умовах у системі травлення. Переважно, такі тверді форми застосування флаванолігнанів готують у кислотостійкій формі за допомогою покриття таблеток або капсул шаром, стійким до ефектів шлункового соку протягом зазначеного періоду часу. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб отримання суміші для композиції на основі флаванолігнанів, де флаванолігнан загальної формули I та речовину, обрану з групи, що містить основні амінокислоти та їхні суміші, перемішують у молярному співвідношенні від 1:1 до 1:2. Гомогенні суміші переважно готують у присутності, щонайменше, однієї допоміжної речовини. Фігури Фіг. 1 представляє структури компонентів силімарину: 1 - силібін A, 2 - силібін B, 3 – ізосилібін A, 4 – ізосилібін B, 5 – силіхристин, 6 – ізосиліхристин, 7 – силідіанін, 8 – таксифолін. Приклади здійснення даного винаходу Нижче даний винахід ілюструється за допомогою прикладів, які, проте, не обмежують його об'єм будь-яким чином. Приклад 1 Водорозчинний 48 % екстракт Silybum marianum Композиція заповнення: 5 UA 103490 C2 5 Силімарин 80 % 1200,00 г L-аргінін 98 % 711,03 г Поліетиленгліколь 6000 88,97 г Зважену кількість комерційно доступного силімарину перемішують з безводним L-аргініном та доводять до 2000 г поліетиленгліколем 6000, який висушений розпиленням, та потім просіюють через сито с меш 0,25 мм. Після гомогенізації на лабораторному змішувачі ERWEKA, гомогенний продукт заповнюють у захисну упаковку від світла та вологості повітря. Розчинність окремих компонентів флаванолігнанів у суміші згідно Прикладу 1. Розчинник Очищена вода Буферний розчин * pH 4,5 Силіхристин 258,24 Силідіанін 214,66 Силібін A 178,41 Силібін B 289,05 Ізосилібін 112,90 ∑ мг/л 1053,25 241,57 189,31 127,95 209,62 78,63 847,08 * Буферний розчин згідно з Bates з ацетатом натрію та хлорводневою кислотою іонної сили 0,05 скоректований хлоридом калію. 10 15 20 25 30 Приклад 2 Водорозчинна суміш 40 % силібіну з L-лізином 490,00 г 98 % силібіну з розміром зерен менш ніж 100 мкм перемішують з 370,00 г тонкоподрібненого еритриту, а потім з 340,00 г тонкоподрібненого 97 % моногідрату L-лізину, та просіюють через сито з меш 0,25 мм. Після гомогенізації на лабораторному змішувачі ERWEKA гомогенний продукт вагою 1200 г заповнюють у захисну упаковку від світла та вологості повітря. Приклад 3 110 мг капсули силімарину Композиція заповнення: Силімарин 80 % 16,075 кг L-гістидин 10,345 кг Aerosil 200 VV 0,580 кг Суміш силімарину та Aerosil, просіяну через сито з меш 0,25 мм на ситі Frewitt SGV, переносять у гомогенізатор Turbulla T 50A з робочим об'ємом посудини 55 літрів, та додають Lгістидин. Заповнення перемішують протягом 14 хвилин при 15 rpm. Гомогенну суміш заповнюють у желатинові капсули розміру №1 у кількості 225 мг на капсулу. Вміст силімарину у капсулі, виражений як силібін, складає мінімум 110 мг. Приклад 4 Покриті силібінові капсули Композиція однієї капсули: Силібін 98 % 120,611 мг L-аргінін 87,101 мг Поліетиленгліколь 6000 41,288 мг Aerosil 200 VV 1,000 мг Суміш силібіну та Aerosil, просіяну через сито з меш 0,25 мм на ситі Frewitt SGV, переносять у гомогенізатор Turbulla T 50A з робочим об'ємом посудини 55 літрів, і додають L-аргінін та порошкоподібний поліетиленгліколь 6000. Заповнення перемішують протягом 14 хвилин при 15 обертів/хвилину. Гомогенну суміш таблетують на ротаційній таблетувальній машині FETTE P 1200; вага ядра таблетки становить 250 мг. Зовнішній вигляд: круглі жовті пігулки діаметром 9 мм, увігнуті, з верхнім штампом з роздільною канавкою. Таблетки покривають кислотостійким покриттям у барабані Glatt GMPC II. Покриття складає 4 % ваги ядра таблетки. Вага покритої таблетки становить 260 мг. Параметри покриття Нагрівання ядра Температура повітря на вході 80 [ºС] Температура повітря на виході 65 [ºС] Швидкість барабану 3 [обертів/хвилину] Об'єм повітря 750 6 Покриття Сушіння Охолоджен-ня 65 50 25 50 40 25 12 4 2 1000 1000 750 UA 103490 C2 Параметри покриття 3 [м /годину] Тиск в потоці [бар] 5 10 Нагрівання ядра Покриття Сушіння Охолоджен-ня 0 2 0 0 Промислова застосовуваність Даний винахід відноситься до композиції та способів отримання твердих сумішей, що містить флаванолігнани, виділені з Silybum marianum, та основні амінокислоти, які проявляють значно кращу розчинність у воді відносно чистих флаванолігнанів. Через їхню фізіологічну сприятливу активність такі суміші можуть застосовуватись для отримання лікарських засобів з кращою біологічною доступністю та для харчових добавок, або для стандартизації або збагачення вмісту поліфенольних сполук або вмісту незамінних амінокислот, які є звичайними компонентами пива та інших напоїв на основі пива. Через їхній приємний гіркий смак та інтенсивний жовтий колір ці додаткові сполуки також використовуються у якості тонізуючих речовин та природних фарбуючих речовин для безалкогольних, а також алкогольних напоїв. Даний винахід є звичайно дуже застосовуваним у фармацевтичній промисловості, косметиці, харчовій промисловості, на пивоварних заводах, винокурнях та у промисловості виробництва напоїв. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Фізична суміш на основі флаванолігнанів, яка відрізняється тим, що вона містить наступні компоненти: а) флаванолігнани загальної формули І HO H O R (I) OH OH H O де R являє собою O R1 O R4 25 30 R2 R3 , де R1 являє собою Н, R2 являє собою СН2ОН, R3 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R4 являє собою Н, або R1 являє собою СН2ОН, R2 являє собою Н, R3 являє собою Н, R4 являє собою 4-гідрокси-3метоксифеніл, або R1 являє собою Н, R2 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R3 являє собою СН2ОН, R4 являє собою Н, або R1 являє собою 4-гідрокси-3-метоксифеніл, R2 являє собою Н, R3 являє собою ОН, R4 являє собою Н, або R являє собою OCH 3 OH O . CH2OH 35 або 7 UA 103490 C2 OCH3 OH O CH2OH . , або OCH 3 HO H H H O OH . O , або OH OH , 5 10 15 20 25 або їхні суміші та b) щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що містить основні амінокислоти та їхні суміші, у молярному співвідношенні а:b=1:1-1:2. 2. Фізична суміш за п. 1, яка відрізняється тим, що флаванолігнани загальної формули І вибирають з групи, що містить силібін, силідіанін та силіхристин або їхню суміш, що містить 2045 ваг. % суми силідіаніну та силіхристину, 40-65 ваг. % суми силібіну А та силібіну В та 10-20 ваг. % суми ізосилібіну А та ізосилібіну В. 3. Фізична суміш за п. 1, яка відрізняється тим, що основну кислоту вибирають з групи, що містить L-гістидин, рацемічний гістидин, L-лізин, рацемічний лізин, L-аргінін, рацемічний аргінін, L-орнітин та рацемічний орнітин. 4. Фізична суміш за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить одну або більше допоміжних речовин. 5. Фізична суміш за п. 4, яка відрізняється тим, що допоміжною речовиною є водорозчинна допоміжна речовина, що не проявляє гігроскопічність, переважно речовина, вибрана з групи, що містить спиртові цукри та поліетиленгліколі 4000-20000. 6. Фізична суміш за п. 4, яка відрізняється тим, що допоміжною речовиною є речовина, яка діє на фізичні властивості суміші, переважно речовина, вибрана з групи, що містить аморфний діоксид кремнію та аморфний алюмометасилікат магнію Al2O3∙MgO∙1,7SiO2∙xH2O. 7. Спосіб отримання фізичної суміші за п. 1, який відрізняється тим, що флаванолігнан загальної формули І та речовину, вибрану з групи, що містить основні амінокислоти та їхні суміші, перемішують у молярному співвідношенні 1:1-1:2 та результуючу суміш гомогенізують. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що суміш готують у присутності щонайменше однієї допоміжної речовини. 8 UA 103490 C2 Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9