Кристалізація гідрохлориду 4′-епідаунорубіцину

Реферат: Даний винахід належить до способу одержання кристалічної форми гідрохлориду 4'епідаунорубіцину. Цей спосіб включає кристалізацію гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у системі розчинників, що містить: (а) розчинник А, вибраний із групи, що складається з С1 і С2 галогенованих розчинників і їх сумішей, (b) розчинник В, вибраний із групи, що складається з С1-С5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей, і (с) розчинник С, вибраний із групи, що складається з С1-С5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей, де розчинник С вибраний, щоб забезпечити нижчу розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, ніж розчинник В. UA 111580 C2 (12) UA 111580 C2 UA 111580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується кристалічного гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину та способу його одержання. Антрацикліни включають велику групу біологічно активних сполук, що зустрічаються в природі. Деякі антрацикліни використовуються в клініках як протиракові хіміотерапевтичні препарати. Прикладами клінічно важливих субстанцій є даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, пірарубіцин, акларубіцин, карміноміцин і зорубіцин. Антрацикліни можуть бути або одержані хімічним синтезом або мікробною ферментацією. Вони використовуються в чистому вигляді (наприклад, акларубіцин, даунорубіцин і карміноміцин) або є напівсинтетичними похідними інших антрациклінів (такі, як епірубіцин, ідарубіцин, доксорубіцин, пірарубіцин і зорубіцин). Антрацикліни ефективні проти лейкемії й різних солідних ракових пухлин. В усьому світі найбільш використовуваними антрациклінами є доксорубіцин і епірубіцин. Епідаунорубіцин є ключовою проміжною ланкою в синтезі епірубіцину. Патенти США 4 112 076, 4 345 068, 4 861 870, 5 945 518 і 5 874 550 розкривають одержання епірубіцину гідрохлориду і його використання як протиракового агента. У цей час, головним способом очищення гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину є аморфне осадження його з розчину додаванням антирозчинника. Звичайно, у цьому способі, основний розчин eпiдаунорубіцину обробляють метанольною хлорводневою кислотою, щоб пристосувати рН у діапазоні між 2 і 5, і потім гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину осаджують додаванням ефіру. Патент США 4 345 068 розкриває осадження гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину з хлорофомного екстракту, використовуючи метанольну хлорводневу кислоту. Хоча називаний "кристалізацією" процес не надає кристалічний, але аморфний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Boivin і ін. ("Заміщені алільні естери: одержання 3-аміногліканів і їх кислотно-каталітичне глікозидування. Використання в частковому синтезі глікозидів антрациклінової групи", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204) розкриває осадження гідрохлориду 4'епідаунорубіцину з етанолу/ефіру. Цей процес, як виявилося, надавав аморфний, не кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Виділення аморфного гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, однак, має той недолік, що виділений гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину є виключно повністю розчинним й часто незадовільно очищеним. Тому, проблемою, яка вирішується даним винаходом, є забезпечення простого способу очищення й кристалізації гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, який дозволяє гідрохлориду 4'епідаунорубіцину кристалізуватися у форму, яка є стабільною і легкорозчинною. Ця проблема вирішена способом кристалізації гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, який включає кристалізацію гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у системі розчинників (сольвосистемі), що включає: a) розчинник А, вибраний із групи, що складається з C1 і C2 галогенованих розчинників і їх сумішей, b) розчинник B, вибраний із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей, і c) розчинник C, вибраний із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей, де розчинник C вибраний, щоб забезпечити нижчу розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, ніж розчинник B. Цим способом одержують кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. У способі даного винаходу використовується гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину як вихідний матеріал. Походження й форма гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину додатково не обмежені. Наприклад, може використовуватися гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний від прекурсорів у попередньому хімічному синтезі. Крім того, комерційно доступний гідрохлорид 4'епідаунорубіцину може використовуватися, який повинен бути додатково очищений. Також можливо використовувати гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний за допомогою прийнятних мікроорганізмів і перетворений у відповідний гідрохлорид у наступній стадії. Зокрема, можливо використовувати як вихідний матеріал гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, який містить домішки, наприклад, домішки, які є результатом попередніх стадій синтезу. Гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину кристалізується в системі розчинників, що містять розчинники A, B і C, які відрізняються один від одного. Тому, система розчинників, згадана тут, містить принаймні три різні види розчинників. Розчинник A вибраний, щоб розчинити гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Що стосується його структури, розчинник A вибраний із групи, що складається з C1 і C2 галогенованих розчинників і їх сумішей. Розчинник A може бути простим розчинником або сумішшю розчинників, але є переважно простим розчинником. Взагалі, як розчинник А, будь-який вид розчинника може використовуватися, якщо розчинник має один або два атомів вуглецю, включає принаймні один 1 UA 111580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атом галогену і є прийнятним для розчинення гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Переважно, розчинник A містить 1–3 і, більш переважно, 2 або 3 атома галогену. Як галогени, переважними є хлор і бром. Атоми галогену можуть бути однаковими або різними. Наприклад, розчинник A може бути сполукою, яка має принаймні один атом хлору та/або принаймні один атом брому. Переважно, що атомом(атомами) галогену, присутнім (и) в розчиннику A, є атом(и) хлору. Сполука або сполуки, використовувані як розчинник A, можуть містити додаткові функціональні групи до атома (ів) галогену. З іншого боку, це може бути переважно, що розчинник A не містить таку додаткову функціональну групу(и). Згідно з переважним втіленням, розчинник A є насиченою сполукою й, таким чином, не містить подвійного зв'язку. Крім того, може бути переважно, що розчинник A має тільки один атом вуглецю. Переважно, розчинник A вибраний із групи, що складається з наступних: дихлорметан, дибромметан, хлороформ, бромоформ, дихлоретани (такі, як 1,1-дихлоретан або 1,2-дихлоретан), диброметани (такі як 1,2диброметани), трихлоретани (такі як 1,1,1-трихлоретани або 1,1,2-трихлоретани), тетрахлоретани (такі як 1,1,2,2-тетрахлоретан) і їх суміші. Більш переважно, розчинник A вибраний із хлороформу, дихлорметану та їх сумішей. Розчинник B вибраний на його здатності очищувати гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину від загальних домішок. Він вибраний із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей. Розчинник B може бути простим розчинником або сумішшю розчинників, але є переважно простим розчинником. Кожний спирт, що має C1-C5 вуглецевий каркас може використовуватися як розчинник B, якщо має здатність очищувати гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Зокрема, розчинник B може бути моноспиртом або поліспиртом. Крім того, розчинник B включає спирти, що мають додаткові до гідроксильної функціональні групи. Може бути переважним, однак, що розчинник B не має додаткових функціональних груп. Крім того, може бути переважно, що розчинник B є насиченою сполукою й тому не містить подвійні або потрійні зв'язки. Згідно з переважним втіленням, розчинник B вибраний із групи, що складається з C1-C3 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей. Відповідно подальшому переважному втіленню, розчинник B вибраний із групи, що складається з C1 нерозгалужених і розгалужених спиртів, C2 нерозгалужених і розгалужених спиртів, C3 нерозгалужених спиртів і їх сумішей. Найбільш переважно, розчинник B вибраний із групи, що складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу і їх сумішей. Розчинник C вибраний як антирозчинник гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Він вибраний із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей. Розчинник C може бути простим розчинником або сумішшю розчинників, але є переважно простим розчинником. Розчинник C також вибраний, щоб забезпечити нижчу розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, ніж розчинник B. У цьому контексті це представлено як таке, що є межах компетенції фахівця, щоб ідентифікувати від спиртів, описаних тут як розчинник C, ті спирти, які забезпечують нижчу розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, ніж розчинник B. Наприклад, фахівець може розчинити гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину в розчиннику, вибраному із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей і визначити здатність розчинення цього розчинника для гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. У наступній стадії фахівець може розчинити гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину в різних розчинниках, вибраних із групи, що складається з C1-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей і визначити здатність розчинення цього розчинника для гідрохлориду 4'епідаунорубіцину. Із двох видів досліджених розчинників фахівець визначає як розчинник B, спирт (и), у якому розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину є вищою. Відповідно, він визначає як розчинник C спирт(и), у якому розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину є нижчою. Кожний спирт, що має C1-C5 вуглецевий каркас може використовуватися як розчинник C, якщо має здатність діяти як антирозчинник щодо гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Наприклад, розчинник C може бути моноспиртом або поліспиртом. Крім того, розчинник C включає спирти, що мають додаткові до гідроксильної функціональні групи. Може бути переважно, однак, що розчинник B не має додаткових функціональних груп. Крім того, це може бути переважно, що розчинник C є насиченою сполукою й тому не містить подвійні або потрійні зв'язки. Згідно з переважним втіленням, розчинник C вибраний із групи, що складається з C3-C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей. Відповідно подальшому переважному втіленню, розчинник C вибраний із групи, що складається з C3 розгалужених спиртів, C4 нерозгалужених і розгалужених спиртів, C5 нерозгалужених і розгалужених спиртів і їх сумішей. Найбільш переважно, розчинник C вибраний із групи, що складається з ізопропанолу, 1бутанолу, 2-бутанолу й 1-пентанолу. 2 UA 111580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з переважним втіленням, система розчинників даного винаходу включає 0,1-20 об. % розчинника A, 7-50 об. % розчинника B і 45-92 об. % розчинника C. Відповідно іншому переважному втіленню, система розчинників містить 1-6 об. % розчинника A, 10-40 об. % розчинника B і 54-89 об. % розчинника C. Крім того, може бути переважним, що система розчинників позбавлена розчинників, крім розчинників A, B або C. Згідно із цим втіленням, розчин не містить розчинників, крім розчинників A, B і C. Однак, системі розчинників дозволяють включати, крім гідрохлориду 4'епідаунорубіцину, інші інгредієнти, такі як, наприклад, солі. Відповідно до іншого переважного втілення, система розчинників складається з гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину і розчинників A, B і C. У цьому випадку, ніяким додатковим інгредієнтам не дозволяють бути присутніми у системі розчинників. Спосіб даного винаходу переважно здійснюють, розчиняючи гідрохлорид 4'епідаунорубіцину в змішаному розчиннику I і, потім, контактуючи одержаний розчин гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину з змішаним розчинником II. Змішаний розчинник І характеризується вмістом розчинника A і здатністю розчиняти гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Змішаному розчиннику І також дозволяють складатися тільки з розчинника A. У цьому випадку, однак, змішаний розчинник II повинен включати розчинники B і C. Однак, це переважно, що змішаний розчинник I містить додатково до розчинника A також розчинник B або розчинник C, або суміш розчинників B і C. У цьому випадку, переважно, що змішаний розчинник I містить (i) розчинник A, з одного боку, і (ii) розчинник B або C або їх суміш, з іншого боку, в об'ємному співвідношенні між 1:2 і 4:1. Переважно, об'ємне співвідношення між (i) розчинником A і (ii) розчинниками B, C або їх сумішшю, є між 0,75:1 і 3:1, і найбільш переважно - між 1:1 і 2:1. Змішаний розчинник II включає розчинник C. Системі розчинників II взагалі дозволяється складатися тільки з розчинника C. У цьому випадку, однак, змішаний розчинник І повинен включати розчинник A і розчинник B. Згідно з переважним втіленням, змішаний розчинник II включає розчинники B і C. Змішаний розчинник І здатний розчинити гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину. Відповідно, у першій стадії способу даного винаходу, гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину повністю розчинений в змішаному розчиннику I. Якщо буде потреба, можна сприяти розчиненню гідрохлориду 4'епідаунорубіцину у змішаному розчиннику I, збільшуючи температуру змішаного розчинника I. Наприклад, розчинення гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у змішаному розчиннику І може бути здійснене при температурі в діапазоні між 40-80 °C, переважно між 50-70 °C, і найбільш переважно - між 55 і 65 °C. Переважно, нагрівання змішаного розчинника І супроводжується перемішуванням. Потім розчин гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у змішаному розчиннику І контактують із змішаним розчинником II. Тому, змішаний розчинник II може бути доданий до розчину гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у змішаному розчиннику I. З іншого боку, також можливо додати розчин гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у змішаному розчиннику I до змішаного розчинника II. Суміші розчинників можуть бути піддані контактуванню загальними способами. Наприклад, можливо додавати крапельно, ін'єкційно або вливанням гідрохлорид 4'епідаунорубіцину, що міститься у змішаному розчиннику I у змішаний розчинник II або навпаки. Переважно, змішані розчинники піддають контактуванню, додаючи повільно крапельно гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, що міститься у змішаному розчиннику I у змішаний розчинник II або навпаки. Крапельне додавання може бути виконане, наприклад, протягом періоду від 1 секунди до 1 години, наприклад, від 1 хвилини до 40 хвилин, або від 5 хвилин до 30 хвилин. Згідно з переважним втіленням, при контактуванні розчину гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у змішаному розчиннику I з змішаним розчинником II, одержувана система розчинників містить 0,1-20 об. %, переважно 0,1-15 об. %, більш переважно 0,1-12 об. %, і найбільш переважно 0,110 об. % розчинника A. Зменшуючи концентрацію розчину А шляхом контактування із змішаним розчинником II, що не містить розчинник A, розчинність гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину зменшується. Коли концентрація розчинника А в системі розчинника зменшиться нижче 20 об. %, переважно нижче 15 об. %, більш переважно нижче 12 об. %, і найбільш переважно нижче 10 об. %, кристалізація гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину ініціюється при прийнятних умовах. У цьому контексті, однак, було знайдено, що зменшення концентрації розчинника А нижче певного рівня не достатньо, щоб викликати кристалізацію. Необхідно, щоб розчинник (и), використовуваний для розбавлення розчинника A і, таким чином, зменшення концентрації розчинника А в змішаному розчиннику, був прийнятним розчинником (ами). Зокрема, було знайдено, що, контактування розчину гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у розчиннику А із традиційно використовуваними 3 UA 111580 C2 5 10 15 20 25 антирозчинниками, такими як етери, кетони, естери і нітрили викликає миттєве осадження гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. У цьому випадку, осаджується аморфний гідрохлорид 4'епідаунорубіцину, який має згадувані вище недоліки. Тому, необхідно, щоб розчин гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у розчиннику A контактував із розчинником C. Розчинник C містить прийнятний спирт, який, як знаходили, легко взаємодіяв з полярними функціональними групами гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Тому, проводять повільну кристалізацію замість миттєвого осадження, що приводить до одержання кристалічного гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Для подальшої оптимізації цього способу, концентрація гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину у системі розчинників пристосована, щоб бути між 7 г/л і 30 г/л, переважно між 7,5 г/л і 25 г/л, і найбільш переважно між 8 г/л і 20 г/л. Крім того переважно, що рН системи розчинників, що містить гідрохлорид 4'епідаунорубіцину перебуває в діапазоні між 2-5. Крім того, відповідно іншому переважному втіленню, після контактування розчину гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину із змішаним розчинником II, одержану суміш охолоджують до температури в діапазоні між 5-35 °C, переважно 15-30 °C, і найбільш переважно 20-30 °C. Відповідно іншому переважному втіленню, одержану суміш охолоджують до температури в діапазоні між 5-35 °C, переважно 15-30 °C і, найбільш переважно, 20-30 °C у межах періоду 2-8, переважно 3-7 і, більш переважно 4-6 годин, починаючи від часу контактування змішаного розчинника I із змішаним розчинником II. Відповідно іншому переважному втіленню, одержану суміш, перемішують при температурі в діапазоні між 5-35 °C, переважно 15-30 °C і найбільш переважно 20-30 °C протягом періоду від 2-24 годин, переважно 4-20 годин, більш переважно 8-16 годин, ще більш переважно 10-14 годин. Кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний за допомогою способу даного винаходу переважно має порошкову рентгенівську дифрактограму, як визначено в таблиці 1. Порошкову рентгенівську дифрактограму переважно визначали, використовуючи K1 випромінювання; STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE Gmbh, Darmstadt, Germany) переважно використовували як вимірювальний прилад. 30 Таблиця 1 Порошкова рентгенівська дифрактограма кристалів гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину згідно з переважним втіленням даного винаходу Дифракційний кут 2 (тета) 4,98 5,13 7,23 7,64 11,37 12,01 12,18 16,18 16,77 17,00 18,46 18,75 19,24 19,86 20,22 21,21 21,82 22,58 23,03 23,44 24,53 26,55 Відносна інтенсивність P (%) 15,00-17,00 40,00-46,00 15,90-17,20 29,00-33,50 7,00-8,00 10,90-11,50 23,50-26,00 8,50-9,80 18,90-20,70 24,50-26,90 9,00-10,00 6,80-7,30 10,80-12,00 54,00-62,00 16,70-18,10 6,90-7,50 25,80-28,25 100 30,00-32,00 14,00-15,00 9,3-10,60 8,00-9,50 4 UA 111580 C2 Продовження таблиці 1 26,86 30,59 32,36 34,82 5 13,40-14,60 8,65-9,45 9,70-10,70 6,60-7,40 Кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину даного винаходу більш переважно має порошкову рентгенівську дифрактограму, як визначено в таблиці 2. Дані таблиці 2 переважно отримані із STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE Gmbh, Darmstadt, Germany), використовуючи K1 випромінювання: Таблиця 2 Більш переважна порошкова рентгенівська дифрактограма кристалів гідрохлориду 4'епідаунорубіцину, одержаного відповідно до даного винаходу Дифракційний кут 2 (тета) 4,98 5,13 7,23 7,64 11,37 12,01 12,18 16,18 16,77 17,00 18,46 18,75 19,24 19,86 20,22 21,21 21,82 22,58 23,03 23,44 24,53 26,55 26,86 30,59 32,36 34,82 10 Відносна інтенсивність P (%) 15,90 43,50 16,61 31,66 7,57 11,23 24,62 9,17 19,74 25,61 9,60 7,08 11,46 58,23 17,36 7,21 26,94 100 31,12 14,55 9,94 8,75 14,19 9,09 10,30 7,03 Відповідно до найбільш переважного втілення, кристалічний гідрохлорид 4'епідаунорубіцину даного винаходу має одне, більше або всі значення порошкової рентгенівської дифракції (певний діапазон відносної інтенсивності при певному куті дифракції 2 (тета)), наведені загалом у таблиці 3, як переважно визначені STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE Gmbh, Darmstadt, Germany), використовуючи K1 випромінювання: 5 UA 111580 C2 Таблиця 3 Порошкова рентгенівська дифрактограма кристалів гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину відповідно до найбільш переважного втілення даного винаходу Дифракційний кут 2 (тета) 5,13 7,64 12,18 16,77 17,00 19,86 21,82 22,58 23,03 5 Відносна інтенсивність P (%) 40,00-46,00 29,00-33,50 23,50-26,00 18,90-20,70 24,50-26,90 54,00-62,00 25,80-28,25 100 30,00-32,00 Кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний згідно з способом, описаним тут, може мати фізичні параметри, наведені в таблиці 4. Ці дані були отримані при індивідуальному рентгенівському аналізі, використовуючи прилад від Xcalibur Oxford Diffraction і Moka -1 (0,7107 мм ) як джерело випромінювання. Таблиця 4 Дані індивідуального рентгенографічного аналізу гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину, одержаного згідно з даним винаходом Сполука Колір і зовнішній вигляд кристалу Розмір кристалу (мм) Кристалічна система Просторова група Параметр кристалічної решітки (Å) Параметр кристалічної решітки b (Å) Параметр кристалічної решітки c (Å) Кут решітки  (°) Кут решітки  (°) Кут решітки γ (°) 3 Об'єм V (Å ) -3 Щільність ρcalc (г x cм ) θ діапазон (°) 10 15 20 [4'-епідаунорубіцин] HСl Червоні призми 0,2×0,2×0,1 Моносиметрична P21 16,5070 (11) 5,4290 (4) 16,9178 (9) 90 93,164 (5) 90 1513,80 (17) 1,336 2,41-29,05 Спосіб даного винаходу дозволяє одержати кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, що має високу чистоту, поліпшену розчинність у метанолі і високу термостабільність. При індивідуальному рентгенографічному аналізі, кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний згідно з способом даного винаходу, переважно має моноклінну кристалічну структуру. У моноклінній системі кристал описаний векторами нерівномірної довжини, як у призматичній системі. Вони утворюють прямокутну призму з паралелограмом у її основі. Отже, дві пари векторів є перпендикулярними, у той час як третя пара робить кут, інший, ніж 90°. Тому, даний винахід забезпечує кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, який переважно має вміст моноклінної фази принаймні 10 %. Згідно з додатковими переважними втіленнями, вміст моноклінної фази кристалічного гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину становить принаймні 20 %, принаймні 30 %, принаймні 40 %, принаймні 50 %, принаймні 60 %, принаймні 70 %, принаймні 80 %, принаймні 90 %, принаймні 95 % або принаймні 99 %. Згідно із особливо переважним втіленням, кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину складається тільки з моноклінної форми. Додатково переважно, що кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину даного винаходу не є частиною комплексу з іншими молекулами, наприклад, такими як ДНК, РНК або білки. 6 UA 111580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину даного винаходу відрізняється чистотою і демонструє поліпшену розчинність, зокрема в метанолі. Тому, це може корисно використовуватися в послідовних процесах виробництва антрациклінів. Наприклад, кристалічний гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину може використовуватися для одержання епірубіцину. Cпосіб одержання епірубіцину з гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину як вихідного матеріалу добре відомий у даній галузі. Завдяки його високій чистоті й гарній розчинності в метанолі, використання кристалічного гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину як вихідного матеріалу для синтезу епірубіцину має переваги над використанням аморфного гідрохлориду 4'епідаунорубіцину. Наступні фігури надають додаткову інформацію про гідрохлорид 4'-епідаунорубіцину, одержаний згідно з даним винаходом: Фіг. 1 показує стереохімію гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину згідно даним індивідуального рентгенівського аналізу. Фіг. 2 показує термогравіметричний аналіз (TГA) гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину. Дані були отримані, використовуючи прилад NETZSCH TG 209 (вага зразка: 12,917 г, діапазон: 24,0/10,0 (K/хв)/250,0, тигель: Al2O3). Даний винахід надалі описаний за допомогою Прикладів. Приклад 1: 10 г гідрохлориду 4'-епідаунорубіцину розчиняли в суміші хлороформу й бутанолу (співвідношення = 2:1 за об'ємом). До цієї суміші додавали 10-кратний об'єм суміші 1-пропанолу і 1-бутанолу (співвідношення = 3:7 за об'ємом) при 60 °C. Кінцева концентрація гідрохлориду 4'епідаунорубіцину у одержаній системі розчинників становила 8 г/л. Суміш охолоджували до кімнатної температури в межах періоду 5 годин, і потім перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Одержані кристали відокремлювали від суміші розчинників за допомогою фільтрації, промивали 50 мл трет-бутил-метилетеру і висушували у вакуумі (