Гетероциклічні похідні 2-амінобензо[d]оксазолу, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування для лікування захворювання, пов’язаного з рі3-кіназою

Реферат: Тут описані гетероциклічні об'єкти, які модулюють РІ3-кіназну активність, фармацевтичні композиції, що містять дані гетероциклічні об'єкти, і способи використання цих хімічних об'єктів для лікування хвороб і станів, які асоціюються з РІ3-кіназною активністю. UA 111579 C2 (12) UA 111579 C2 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Дана заявка повідомляє пріоритет попередньої заявки США, серійний номер 61/234617, від 17 серпня 2009 року, що інкорпорована тут шляхом відсилання у всій повноті. Рівень техніки [0002] Активність клітин може регулюватися зовнішніми сигналами, які стимулюють або інгібують внутрішньоклітинні події. Процес, за допомогою якого стимулюючі або сигнали, що інгібують, передаються в клітину й усередині клітини, викликаючи внутрішньоклітинну реакцію, має назву сигнальної трансдукції. Протягом останніх десятиліть були виявлені цілі каскади подій сигнальної трансдукції й, як було знайдено, вони відіграють центральну роль у безлічі біологічних реакцій. Було встановлено, що дефекти в різних компонентах шляхів сигнальної трансдукції пояснюють безліч захворювань, включаючи численні форми раку, запальні захворювання, метаболічні порушення, васкулярні й нейрональні захворювання (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234). [0003] Кінази являють собою клас важливих сигнальних молекул. Кінази, загалом, можуть бути класифіковані на протеїнкінази й ліпідні кінази, і деякі кінази, що проявляють подвійну специфічність. Протеїнкінази є ензимами, які фосфорилюють інші протеїни й/або самі себе (тобто автофосфорилювання). Протеїнкінази, загалом, можуть бути класифіковані на три основні групи, засновані на їх субстратній утилізації: тирозин-кінази, які фосфорилюють переважно субстрати на тирозинових залишках (наприклад, erb2, PDGF рецептор, EGF рецептор, VEGF рецептор, src, abl), серин/ треонін-кінази, які фосфорилюють переважно субстрати на сериновому і/або треоніновому залишках (наприклад, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), і кінази з подвійною специфічністю, які фосфорилюють субстрати на тирозиновому, сериновому і/або треоніновому залишках. [0004] Ліпідні кінази є ензимами, які каталізують фосфорилювання ліпідів усередині клітин. Ці ензими й результуючі фосфорильовані ліпіди, і отримані з ліпідів біологічно активні органічні молекули відіграють роль у багатьох різних фізіологічних процесах, включаючи проліферацію, міграцію, адгезію й диференціювання клітин. Особлива група ліпідних кіназ включає мембранні ліпідні кінази, тобто кінази, які каталізують фосфорилювання ліпідів, що втримуються в або асоційовані із клітинними мембранами. Приклади таких ензимів включають фосфінозитід-кінази (такі як PI3-кінази, PI4-кінази), діацилгліцерин-кінази, і сфінгозин-кінази. [0005] Фосфоїнозитід 3-кіназний (PI3Ks) шлях передачі сигналу є однією з найбільше мутованих систем у різновидах раку в людини. PI3K передача сигналу задіяна в багатьох інших хворобливих станах, включаючи алергійний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні кишкові захворювання, хронічне обструктивне захворювання легенів, псоріаз, розсіяний склероз, астму, розлади, пов'язані із діабетичними ускладненнями, і запальні ускладнення серцево-судинної системи, такі як гострий коронарний синдром. [0006] PI3K є членами унікального й консервативного сімейства внутрішньоклітинних ліпідних кіназ, які фосфорилюють 3’-OH групу на фосфатиділінозитолах або фосфоїнозитідах. PI3K сімейство включає 15 кіназ із чітко вираженою субстратною специфічністю, особливостями експресії й способами регуляції (Katso et al., 2001). Клас I PI3Ks (p110α, p110β, p110δ, и p110γ) звичайно активується тирозин-кіназами або пов'язаними з G-протеїном рецепторами з генеруванням PIP3, що зачіпає розташовані уздовж рамки зчитування еффектори, такі як на шляхах Akt/PDK1, mTOR, кіназ Tec-сімейства й Rho-сімейства ГТПаз. Клас II і III PI3-Ks відіграє ключову роль у внутрішньоклітинному транспорті в процесі синтезу PI(3)P і PI(3,4)P 2. [0007] Альфа (α) ізоформ PI3K залучений, наприклад, у багато видів раку людини. Для ангіогенезу, як було показано, селективно потрібно α ізоформ PI3K у контролі міграції ендотеліальних клітин (Graupera et al, Nature 2008;453;662-6). Мутації гена, що кодує PI3K α або мутації, які приводять до підвищення рівня регуляції PI3K α, як гадають, мають місце в багатьох видах раку людини, таких як рак легенів, шлунка, внутріматковий рак, рак яєчника, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак ободочної кишки, рак мозку й рак шкіри. Часто мутації гена, що кодує PI3K α, є точечними мутаціями, які утворюють кластери в декількох "гарячих точках" у спіральних й кіназних доменах, таких як E542K, E545K, і H1047R. Багато із цих мутацій, як було показано, є онкогенними мутаціями з посиленням функції. Через високу швидкість PI3K α мутацій цілеспрямований вплив на цей шлях може надати коштовні терапевтичні можливості. Якщо інші PI3K ізоформи, такі як PI3K δ або PI3K γ, експресовані головним чином у гемопоетичних клітинах, PI3K α, разом з PI3K β, експресовані системно. [0008] Дельта (δ) ізоформ класу I PI3K задіяний, зокрема, у ряді захворювань і біологічних процесів. PI3K δ експресований головним чином у гемопоетичних клітинах, включаючи лейкоцити, такі як T-клітини, дендритні клітини, нейтрофіли, гладкі клітини, B-клітини й макрофаги. PI3K δ інтегрально входить у функції імунної системи ссавців, такі як T-клітинна функція, B-клітинна активація, активація гладких клітин, функція дендритних клітин і 1 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нейтрофільна активність. Через свою інтегральну роль у функції імунної системи, PI3K δ включений також у ряд захворювань, пов'язаних з небажаною імунною реакцією, таких як алергійні реакції, запальні захворювання, ангіогенез, опосередкований запаленням, ревматоїдний артрит, аутоімунні захворювання, такі як волчанка, астма, емфізема й інші респіраторні захворювання. Інший клас I PI3K, задіяний у функції імунної системи, включає PI3K γ, що відіграє роль у лейкоцитарній передачі сигналу й залучений у запалення, ревматоїдний артрит і аутоімунні хвороби, такі як волчанка. [0009] Розташовані уздовж рамки зчитування медіатори PI3K шляхи сигнальної трансдукції включають Akt і мішень рапаміцину (mTOR) ссавця. Akt володіє доменом плекстринової гомології (PH), що зв'язує PIP3, що веде до активації Akt кінази. Akt фосфорилює багато субстратів і є центральним нижчестоящим ефектором PI3K для різних клітинних реакцій. Одною важливою функцією Akt є посилення активності mTOR за допомогою фосфорилювання TSC2 і інших механизмів. mTOR є серин-треонін кіназою, пов'язаною з ліпідними кіназами сімейства PI3K. mTOR залучена в широку область біологічних процесів, включаючи ріст клітин, проліферацію клітин, рухливість клітин і виживаність. Дерегуляція mTOR шляхів була знайдена в різних типах раку. mTOR є мультифункціональною кіназою, що інтегрує сигнали фактора росту й нутрієнта для регуляції протеїнової трансляції, поглинання нутриента й мітохондріальної функції. [0010] Дерегуляція сигнальних шляхів, опосередкована багатьма іншими кіназами, є ключовим чинником у розвитку хвороб людини. Аберрантна або надлишкова протеїнкіназна активність або експресія спостерігалася в багатьох хворобливих станах, включаючи доброякісні й злоякісні проліферативні захворювання, розлади, такі як алергійний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні кишкові захворювання, хронічне обструктивне захворювання легенів, псоріаз, розсіяний склероз, астма, розлади, пов'язані із діабетичними ускладненнями, і запальні ускладнення серцево-судинної системи, такі як гострий коронарний синдром. [0011] Як такі, кінази, зокрема ліпідні кінази, такі як PI3Ks, і протеїнкінази, такі як mTor, є основними мішенями для розробки ліків. Даний винахід спрямований на задоволення наявної потреби шляхом введення нового класу інгібіторів кіназ. Короткий зміст винаходу [0012] В одному варіанті, даний винахід представляє сполуку Формули I: Формула I або її фармацевтично прийнятні солі, де X є O або S або N; 1 3 3 2 4 4 3 5 5 4 W є N, NR , CR або C=O, W є N, NR , CR або C=O, W є N, NR або CR , W є N, C=O або 6 CR , де сусідніми є не більше двох N атомів і не більше двох C=O груп; 5 7 W є N або CR ; 6 8 W є N або CR ; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілулкоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксікарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; і 5 6 7 8 R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. 2 UA 111579 C2 [0013] У деяких варіантах, дана сполука має формулу: 1 3 2 4 3 5 4 5 [0014] У ще інших варіантах сполук Формули I W є CR , W є CR , W є CR , W є N, W є 8 1 2 4 3 5 4 5 7 6 8 1 3 2 CR , і W6 є CR ; W є N, W є CR , W є CR , W є N, W є CR , і W є CR ; або W є CR , W є N, 3 5 4 5 7 6 8 5 6 2 W є CR , W є N, W є CR , і W є CR . У деяких варіантах, W і W є CH. В інших варіантах, R є 1 аміно. У ще інших варіантах R є H. 1 3 3 [0015] У деяких варіантах сполук Формули I, W є CR і R являє собою алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR’R”, узяті разом з азотом з 3 утворенням циклічної складової. У деяких варіантах R являє собою арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або NR’R”, де R’ і R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. В 1 3 2 4 3 4 інших варіантах W є CR і W є CR ; і R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову. У 3 4 деяких варіантах R і R , узяті разом, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце. У деяких 4 варіантах W є N. В інших варіантах X є O. [0016] Також представлені сполуки Формули I, де дана циклічна складова додатково заміщена алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксикарбонилом, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфатом, сечовиною, карбонатом або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [0017] В іншому аспекті даний винахід представляє сполуку Формули II: 7 5 10 15 20 25 30 35 40 Формула II або її фармацевтично прийнятні солі, де X є O або S або N; 1 3 3 2 4 3 5 4 7 W є S, N, NR або CR , W є N або CR , W є S, N або CR , W є N або C, і W є N або C, де сусідніми є не більше двох N атомів і не більше двох C=O груп; 5 7 W є N або CR ; 6 8 W є N або CR ; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; і 5 7 8 R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, 3 UA 111579 C2 гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [0018] В одному варіанті сполука цього винаходу має формулу: 5 1 3 2 4 3 4 5 7 6 8 1 3 [0019] В інших варіантах W є CR , W є CR , W є N, W є N, W є CR і W є CR ; W є CR , 4 3 4 5 7 6 8 1 3 2 4 3 4 5 6 W є CR , W є N, W є N, W є CR і W є CR ; W є CR , W є CR , W є N, W є N, W є N і W є 8 1 3 2 4 3 4 5 7 6 8 1 2 4 3 4 CR ; W є NR , W є CR , W є N, W є C, W є CR і W є CR ; W є S, W є CR , W є N, W є C, 5 7 6 8 1 3 2 4 3 4 5 6 W є CR і W є CR ; або W є CR , W є CR , W є S, W є C, W є N і W є N. У деяких варіантах 5 6 2 1 W і W є CH. В інших варіантах R є аміно. У ще інших варіантах R є H. 1 3 3 [0020] У деяких варіантах W є CR і R являє собою алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з 3 утворенням циклічної складової. В інших варіантах R являє собою арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або NR’R”, де R’ і R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. У 1 3 2 4 3 4 деяких варіантах W є CR і W є CR , і R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову. В 3 4 інших варіантах R і R , узяті разом, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце. 4 [0021] У деяких варіантах, W є N. В інших варіантах дана циклічна складова додатково заміщена алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксикарбонилом, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфатом, сечовиною, карбонатом або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням 1 циклічної складової. У ще інших варіантах R являє собою алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. У деяких варіантах сполуки Формули II X є O. В інших 7 варіантах сполук Формули II W є C. [0022] Даний винахід також представляє сполуку Формули III: 2 10 15 20 25 30 1 R R 6 W 3 W R 35 40 7 X W 2 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де 1 3 2 2 3 W є CR , W являє собою C-бензоксазоліл, заміщений R , і W є S; 1 3 2 2 3 5 W є CR , W являє собою C-бензоксазоліл, заміщений R , і W є CR ; 1 3 2 4 3 2 W є N або NR , W є CR , і W являє собою C-бензоксазоліл, заміщений R ; 1 3 2 4 3 2 W є CR , W є CR , і W являє собою C-бензоксазоліл, заміщений R ; або 1 3 2 4 3 2 W є N або NR , W є NR , і W являє собою C-бензоксазоліл, заміщений R ; X є N; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, 4 UA 111579 C2 5 10 гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 5 6 7 8 R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [0023] У деяких варіантах сполуки Формули III дана сполука є: 2 R O N 1 R R 6 W R 7 W 3 X 1 2 1 3 2 4 де W є CR або NR і W є CR . [0024] В одному варіанті дана сполука є: 1 R R R 15 20 25 30 35 6 W 7 X 1 W 3 O 1 3 N 3 2 R 3 5 де W є CR або NR і W є CR . [0025] В іншому аспекті даний винахід представляє сполуки Формули IV: Формула IV або її фармацевтично прийнятні солі, де: 1 3 3 2 4 4 3 5 5 4 W є N, NR , CR або C=O; W є N, NR , CR або C=O; W є N, NR або CR ; W є N, C=O або 6 CR , де сусідніми є не більше двох N атомів і не більше двох C=O груп; 5 7 W є N або CR ; 6 8 W є N або CR ; a b 9 W і W є, незалежно, N або CR ; c d 10 одна з W і W є N, і інша є O, NR або S; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; 5 6 7 8 R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, 5 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 9 R є алкілом або гало; і 10 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. 1 3 2 4 3 5 4 5 [0026] У деяких варіантах сполуки Формули IV W є CR , W є CR , W є CR , W є N, W є 7 6 8 1 2 4 3 5 4 5 7 6 8 1 3 2 CR , і W є CR ; W є N, W є CR , W є CR , W є N, W є CR , і W є CR ; або W є CR , W є N, 3 5 4 5 7 6 8 b W є CR , W є N, W є CR , і W є CR . У деяких варіантах сполуки Формули IV W є N. В інших a 9 9 варіантах W є CR і R є алкілом. [0027] Даний винахід також представляє сполуки Формули V: Формула V або її фармацевтично прийнятні солі, де 1 3 3 2 4 3 5 4 7 W є S, N, NR або CR , W є N або CR , W є S, N або CR , W є N або C, і W є N або C, де сусідніми є не більше двох N атомів і не більше двох C=O груп; 5 7 W є N або CR ; 6 8 W є N або CR ; a b 9 W і W є, незалежно, N або CR ; c d 10 одна з W і W є N, і інша є O, NR або S; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; 5 7 8 R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 9 R є алкілом або гало; і 10 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. 1 3 2 4 3 4 5 7 [0028] У деяких варіантах сполуки Формули V W є CR , W є CR , W є N, W є N, W є CR , і 6 8 1 3 2 4 3 4 5 7 6 8 W є CR . В інших варіантах W є CR , W є CR , W є N, W є N, W є CR , і W є CR . В інших 1 3 2 4 3 4 5 6 8 1 варіантах W є CR , W є CR , W є N, W є N, W є N, і W є CR . У ще інших варіантах, W є 3 2 4 3 4 5 7 6 8 1 2 4 3 NR , W є CR , W є N, W є C, W є CR , і W є CR . В інших варіантах W є S, W є CR , W є N, 4 5 7 6 8 1 3 2 4 3 4 5 W є C, W є CR , і W є CR . В інших варіантах W є CR , W є CR , W є S, W є C, W є N, і W6 є N. b a 9 9 [0029] У деяких варіантах сполуки Формули V W є N. В інших варіантах W є CR і R є 6 UA 111579 C2 алкілом. [0030] Даний винахід також представляє сполуки Формул V-A і V-B: або 5 10 Формула V-A Формула V-B або їх фармацевтично прийнятні солі, де 1 3 W є CR ; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 і R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [0031] Тут також представлені сполуки Формул V-C і V-D: або 15 20 25 30 35 40 Формула V-C Формула V-D або їх фармацевтично прийнятні солі, де 1 3 W є CR ; 5 7 W є N або CR ; a b 9 W і W є, незалежно, N або CR ; c d 10 одна з W і W є N, і інша є O, NR або S; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 7 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 9 R є алкілом або гало; і 10 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. b a 9 [0032] У деяких варіантах сполуки Формули V-C або V-D W є N. В інших варіантах W є CR 9 і R є алкілом. [0033] Тут представлена також сполука Формули VI: 7 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятні солі, де 1 3 4 W є CR ; W 2 є CR ; a W є CH або N; 1 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 R являє собою алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 4 R являють собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; і 10 11 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [0034] Даний винахід також представляє сполуки Формули VII: або її фармацевтично прийнятну сіль, де 3 3 X1 є CR , NR або S; 4 4 4 5 4 5 X2 є CR , NR , CR CR або CR NR ; X3 і X4 є, незалежно, C або N; 6 6 X5 є CR , NR або S; 7 7 7 8 7 8 X4 є CR , NR , CR CR або CR NR ; a b 9 W і W є, незалежно, N або CR ; c d 10 одна з W і W є N, і інша є O, NR або S; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; 5 6 7 8 R , R , R , і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 8 UA 111579 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є алкілом або гало; і 10 R являє собою водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. b a 9 9 [0035] У деяких варіантах сполуки Формули VII W є N. В інших варіантах W є CR і R є алкілом. [0036] У ще одному варіанті, цього винахід представляє композицію, що включає фармацевтично прийнятний наповнювач і одне або декілька розкритих тут сполук. У деяких варіантах дана композиція є рідкою, твердою, напіврідкою, гелевою або аерозольною формою. [0037] У ще одному варіанті даний винахід представляє спосіб інгібування фосфатиділ інозитол-3 кінази (PI3 кінази), що включає: контактування PI3 кінази з ефективною кількістю розкритої тут сполуки. У деяких варіантах дана PI3 кіназа є PI3 кіназою альфа. Стадія контактування може додатково включати контактування із кліткою, що експресує один або кілька типів I PI3 кіназ, включаючи PI3 кіназу альфа. У деяких варіантах даний спосіб додатково включає використання стосовно клітини другого терапевтичного агента. [0038] Даний винахід також представляє спосіб лікування стану, асоційованого з PI3 кіназою, що включає введення суб'єктові, що має потребу в цьому, ефективної кількості розкритої тут сполуки. У деяких варіантах стан, асоційований з PI3 кіназою, вибирається із групи, що включає астму, емфізему, бронхіт, псоріаз, алергію, анафілаксис, ревматоїдний артрит, реакцію "трансплантат проти хазяїна", червону волчанку, псоріаз, рестеноз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, діабет, панкреатит, проліферативний гломерулонефрит, ниркове захворювання, індуковане діабетом, запальні кишкові захворювання, атеросклероз, екзему, склеродерму, діабет, діабетичну ретинопатію, ретролетальну фіброплазію, старечу дегенерацію жовтої плями, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоши й рак яєчника, молочної залози, легенів, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки й епідермоїдний рак. Інкорпорування шляхом відсилання [0039] Всі публікації, патенти й патентні заявки, згадані в цій специфікації, інкорпоровані тут шляхом відсилання тією самою мірою, як якби було спеціально й окремо зазначене на інкорпорування шляхом відсилання кожної індивідуальної публікації, патенту або патентної заявки. Короткий опис фігур [0040] Нові риси даного винаходу докладно викладені в прикладеній формулі винаходу. Краще розуміння особливостей і переваг цього винаходу буде досягнуто відсиланням до наступного детального опису, що містить ілюстративні варіанти, у яких використані принципи винаходу, а також до супровідних малюнків, де: [0041] Фігура 1 ілюструє селективність і дієвість інгібування ілюстративної сполуки даного винаходу (наприклад, сполуки 54) відносно ряду кіназ. [0042] Фігура 2 показує, що ілюстративно сполуки винаходу (наприклад, сполуки 54) інгібує PI3K шлях і проліферацію пухлинних клітин з PI3Kα мутацією. [0043] Фігура 3 показує інгібування ангіогенезу сполукою даного винаходу й порівняння з активністю неспецифічного інгібітору PI3Ks (Pan-PI3K Inh). [0044] Фігура 4 показує in vivo ефективність сполуки винаходу шляхом порівняння з Pan-PI3K інгібітором, як визначено по вазі пухлини й по розташованим уздовж рамки зчитування маркерам кіназної активності, також як і порівняння даного ефекту відносно змісту глюкози в крові. [0045] Фігура 5 показує вплив сполуки даного винаходу на розмір пухлини, і що дана сполука не впливає на локалізацію й життєздатність клітин маргінальної зони В, отриманих із селезінки, на відміну від Pan-PI3K інгібітори. [0046] Фігура 6 показує in vivo ефективність сполуки даного винаходу відносно пухлини, що не має PI3Kα мутації, у порівнянні з інгібітором кінази зі специфічністю відносно mTor. [0047] Фігура 7 показує синергічний ефект комбінування сполуки даного винаходу з MEK інгібітором. Докладний опис винаходу [0048] Хоча тут показані й описані кращі варіанти цього винаходу, фахівцям у даній області очевидно, що такі варіанти представлені лише як ілюстрація. Фахівці можуть запропонувати численні варіації, зміни й заміни без відходу від суті даного винаходу. Варто розуміти, що різні альтернативи варіантам винаходу, описаним тут, можуть бути використані в практичному додатку винаходу. Передбачається, що прикладена формула винаходу визначає обсяг 9 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу й що способи й структури в рамках обсягу цієї формули і їхні еквіваленти будуть у такий спосіб охоплені. [0049] Якщо не зазначене інше, всі технічні й наукові терміни, використані тут, мають ті ж значення, які зрозумілі фахівцям у даній області, до якої належить цей винахід. Всі цитуємі тут патенти й публікації інкорпоровані шляхом відсилання. [0050] Як використовується в специфікації й формулі винаходу, сингулярна форма "a", "an" і "the" включає посилання в множині, якщо контекст чітко не вказує на інше. [0051] Як тут використовується, "агент" або "біологічно активний агент" стосується біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або іншої складової. Необмежуючі приклади включають просту або складну органічну або неорганічну молекулу, пептид, протеїн, олігонуклеотид, антитіло, похідну антитіла, фрагмент антитіла, вітамінну похідну, вуглевод, токсин або хіміотерапевтичні сполуки. Можуть бути синтезовані різні сполуки, наприклад, малі молекули й олігомери (наприклад, олігопептиди й олігонуклеотиди), і синтетичні органічні сполуки на основі різних основних структур. Крім того, різні природні джерела можуть давати сполуки для скринінгу, такі як рослинні або тваринні екстракти тощо. Досвідчений фахівець легко зрозуміє, що щодо структурної природи агентів цього винаходу яких-небудь обмежень немає. [0052] Термін "агоніст", використовуваний тут, стосується сполуки, здатної ініціювати або підсилювати біологічну функцію білка-мішені шляхом ініціювання активності або експресії білкамішені. Відповідно, термін "агоніст" визначений у контексті біологічної ролі поліпептида-мішені. Хоча тут кращі агоністи специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з даною мішенню, сполуки, які ініціюють або підсилюють біологічну активність поліпептиду-мішені шляхом взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якого є даний поліпептидмішень, також спеціально включені в це визначення. [0053] Терміни "антагоніст" і "інгібітор" використовуються взаємозамінно, і вони стосуються сполуки, здатної інгібувати біологічну функцію білка-мішені шляхом інгібування активності або експресії даного білка-мішені. Відповідно, терміни "антагоніст" і "інгібітори" визначені в контексті біологічної ролі даного білка-мішені. Хоча тут кращі антагоністи специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з даною мішенню, сполуки, які інгібують біологічну активність білкамішені шляхом взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якого є даний білок-мішень, також спеціально включені в це визначення. Краща біологічна активність, що інгібує антагоніст, асоціюється з розвитком, ростом або поширенням пухлини або небажаною імунною реакцією, як це проявляється в аутоімунному захворюванні. [0054] "Протираковий агент", "противопухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" стосується будь-якого агента, корисного в лікуванні неопластичного стану. Один клас протиракових агентів включає хіміотерапевтичні агенти. "Хіміотерапія" означає призначення одного або декількох хіміотерапевтичних ліків і/або інших агентів раковому пацієнтові з використанням різних схем, включаючи внутрішньовенну, пероральну, внутрім'язову, інтраперітонеальну, внутришньопузирну, підшкірну, трансдермальну, буккальну або інгаляторну або у формі суппозиторії. [0055] Термін "проліферація клітин" відноситься до явища, за допомогою якого кількість клітин змінюється в результаті розподілу. Цей термін також охоплює ріст клітин, за допомогою якого змінюється морфологія клітин (наприклад, збільшується в розмірах) відповідно до проліферативного сигналу. [0056] Терміни "спільне використання", "використовуваний у комбінації з" і їхні граматичні еквіваленти охоплюють введення двох або декількох агентів тварині, так що обоє агента й/або їхні метаболіти присутні в цій тварині в те саме час. Спільне використання включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різні моменти часу в окремих композиціях або введення в композиції, у якій присутні обоє агента. [0057] Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості описаної тут сполуки, що досить для здійснення передбачуваного застосування, включаючи, але не обмежуючись лікуванням хвороби, як описано нижче. Терапевтично ефективна кількість може варіювати залежно від передбачуваного застосування (in vitro або in vivo) або суб'єкта й хворобливого стану, що піддається лікуванню, наприклад, тяжкості й віку даного суб'єкта, тяжкості даного хворобливого стану, способу використання й т.п., що може бути легко визначено звичайним фахівцем у даній області. Даний термін також стосується дози, що індукує певну реакцію в клітинах-мішенях, наприклад, зниження адгезії тромбоцитів і/або міграції клітин. Специфічна доза буде варіювати залежно від конкретних обраних сполук, схеми прийому ліків, чи застосовується вона в комбінації з іншими сполуками, тимчасового режиму прийому, тканини, у яку вона вводиться, і фізичної системи доставки, у якій здійснюється 10 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення ліків. [0058] "Терапія", "лікування", "тимчасове поліпшення" і "поліпшення", використовувані тут, є взаємозамінними. Ці терміни стосуються способу одержання сприятливих або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючись цим, сприятлива лікувальна дія й/або профілактична дія. Під лікувальною дією мається на увазі придушення або поліпшення основного розладу, що піддається лікуванню. Крім того, лікувальна дія досягається при придушенні або поліпшенні одного або декількох фізіологічних симптомів, що асоціюються з основним розладом, так що в пацієнта спостерігається поліпшення стану, незважаючи на те, що даний пацієнт може усе ще страждати від даного розладу. Для профілактичної дії дані композиції можуть призначати пацієнтові, що має ризик розвитку конкретної хвороби або пацієнтові, що повідомляє про один або декілька фізіологічних симптомів хвороби, навіть якщо діагноз цієї хвороби ще не поставлений. [0059] "Терапевтичний ефект", що тут використовується, охоплює лікувальну дію й/або профілактичну дію, як описано вище. Профілактичний ефект включає затримку або виключення виникнення хвороби або стану, затримку або виключення початку появи симптомів хвороби або стану, уповільнення, зупинку або зворотний хід у розвитку дані хвороби або стану або будь-яку їхню комбінацію. [0060] Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, отриманих з різноманітних органічних і неорганічних противоіонів, добре відомих у даній області. Фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання можуть бути утворені неорганічними кислотами й органічними кислотами. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіоніву кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, виннокам'яну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо. Фармацевтично прийнятні основні солі приєднання можуть бути утворені неорганічними або органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, натрій, калій, літій, амоній, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній тощо. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли й т.п., конкретно, такі як ізопропиламін, триметиламін, диетиламін, триетиламін, трипропиламін і етаноламін. У деяких варіантах фармацевтично прийнятні основні солі приєднання вибираються з амонієвих, калієвих, натрієвих, кальцієвих і магнієвих солей. [0061] "Фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає будь-який і всі розчинники, дисперсні середовища, покриття, антибактеріальні й противогрибкові агенти, ізотоничні й затримуючу абсорбцію агенти, тощо. Використання таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин добре відомо в даній області. За винятком випадків, коли звичайні середовища або агенти несумісні з даним активним інгредієнтом, їхнє використання в терапевтичних композиціях даного винаходу передбачено. Додаткові активні інгредієнти можуть також уводитися в дані композиції. [0062] "Сигнальна трансдукція" є процесом, під час якого стимулюючі або сигнали, що інгібують, передаються в клітину й усередині клітини, викликаючи внутрішньоклітинну реакцію. Модулятор шляху сигнальної трансдукції стосується сполуки, що модулює активність одного або декількох клітинних білків, віднесених до того ж самому специфічному шляху сигнальної трансдукції. Модулятор може підсилювати (агоніст) або придушувати (антагоніст) активність сигнальної молекули. [0063] Термін "селективне інгібування" або "селективно інгібує" у застосуванні до біологічно активного агента стосується здатності даного агента селективно знижувати сигнальну активність мішені в порівнянні із сигнальною активністю поза мішенню, за допомогою прямої або непрямої взаємодії з даною мішенню. [0064] Термін "B-ALL", використовуваний тут, стосується B-клітинного гострого лімфолейкоза. [0065] "Суб'єкт" стосується тварини, такого як ссавець, наприклад, людини. Описані тут способи можуть бути корисними як у терапії людини, так і у ветеринарних застосуваннях. У деяких варіантах даний пацієнт є ссавцем, і в деяких варіантах даний пацієнт є людиною. [0066] "Променева терапія" означає опромінення пацієнта, з використанням рутинних способів і композицій, відомих практикуючому лікареві, за допомогою джерел опромінення, 11 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таких як радіонуклеотіди, що випускають альфа-частинки, (наприклад, актинієвий і торієвий радіонукліди), низькоенергетичні джерела опромінення з лінійною передачею енергії (LET) (наприклад, бета-опромінювачі), конверсійні електронні опромінювачі (наприклад, стронцій-89 і самарій-153-EDTMP),або відбатожити опромінення, включаючи, без обмежень, рентгенівські промені, гамма-промені й нейтрони. [0067] "Промедикамент", як тут мається на увазі, указує на сполуки, що можуть перетворюватися при певних фізіологічних умовах або шляхом сольволізу в біологічно активні сполуки, описані тут. Таким чином, термін "промедикамент" стосується попередника біологічно активної сполуки, що є фармацевтично прийнятним. Промедикамент може бути інактивним при введенні суб'єктові, але він перетворюється in vivo в активні сполуки, наприклад, шляхом гідролізу. Сполука-промедикамент часто представляє переваги в плані розчинності, тканинної сумісності або вповільненого виділення в організмі ссавця (див., наприклад, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), стор… 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обговорення промедикаментів представлене в роботах Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, » A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які інкорпоровані тут у всій повноті шляхом відсилання. Термін "промедикамент" також включає будь-які ковалентно зв'язані носії, які виділяють дані активні сполуки in vivo, коли такий промедикамент уводиться суб'єктові-ссавцеві. Промедикаменти активної сполуки, як описано тут, можуть бути отримані за допомогою модифікації функціональних груп, що є присутні у даній активній сполуці, таким способом, що дані модифікації розщеплюються або внаслідок звичайних маніпуляцій або in vivo, до батьківської активної сполуки. Промедикаменти включають сполуки, де гідроксі, аміно або меркапто група пов'язана з будь-якою групою, що, при введенні промедикаменту даної активної сполуки суб'єктові-ссавцеві, розщеплюється з утворенням вільної гідроксі, вільної аміно або вільної меркапто групи, відповідно. Приклади промедикаментів включають, не обмежуючись цим, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні спирту або ацетаміду, формамідну й бензамідну похідні амінної функціональної групи в даній активній сполуці тому подібне. [0068] Термін "in vivo" стосується події, що відбувається в тілі суб'єкта. [0069] Термін "in vitro" стосується події, що відбувається поза тілом суб'єкта. Наприклад, in vitro проба охоплює будь-яку пробу, що береться поза суб'єктною пробою. In vitro проби охоплюють клітинні проби, у яких використовуються живі або мертві клітини. In vitro проби також охоплюють безклітинну пробу, у якій не використовуються які-небудь інтактні клітини. [0070] Якщо не зазначене інше, представлені тут структури, як мається на увазі, включають також сполуки, що відрізняються лише присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають справжні структури, де водень замінений дейтерієм або 13 14 тритієм або де атом вуглецю замінений C- або C-збагаченим вуглецем, входять в обсяг даного винаходу. [0071] Сполуки цього винаходу можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або декількох атомів, які становлять такі сполуки. Наприклад, дані сполуки можуть 3 125 бути мічені радіоактивними ізотопами, такими, наприклад, як тритій ( H), йод-125 ( I) або 14 вуглець-14 ( C). Всі ізотопні варіації сполук цього винаходу, чи є вони радіоактивними чи ні, входять в обсяг даного винаходу. [0072] Коли в даному тексті використовуються області для фізичних властивостей, таких як молекулярна вага або хімічні властивості, такі як хімічні формули, передбачається, що включено всі комбінації й підкомбінації областей і специфічних варіантів. Термін "приблизно", коли він відноситься до числа або числової області, означає, що дане число або числова область, на які посилаються, є апроксимацією в межах експериментальної варіабельності (або в межах статистичної експериментальної погрішності), і, таким чином, дане число або числова область можуть варіювати від, наприклад, 1 % до 15 % від зазначеної величини або числової області. Термін "утримуючий" (і родинні терміни, такі як "містить" або "має" або "що включає") включає такі варіанти, як, наприклад, варіант будь-якої матеріальної композиції, композиції, способу або процесу або подібного, котрий "складаєтьсяться з" або "складаєтьсяться істотно з" описаних властивостей. [0073] По всьому тексту наступне скорочення й терміни мають зазначені значення: PI3-K = фосфоїнозитід 3-кіназа; PI = фосфатиділінозитол; PDK = фосфоїнозитід-залежна кіназа; DNA-PK = ДНК-залежна протеїнкіназа; PIKK = фосфоїнозитід кіназа-подібная кіназа; AIDS = СНІД (синдром набутого імунодефіциту); TLC = ТСХ (тонкослойна хроматографія); MeOH = метанол; й CHCl3 = хлороформ. [0074] Скорочення, використані тут, мають звичайні значення в області хімії й біології. [0075] Термін "алкіл" стосується вуглеводного радикала із прямою або розгалуженим 12 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ланцюгом, що складаєтьсяться тільки з вуглецевих і водневих атомів, не утримуючої ненасиченості, що має від одного до десяти вуглецевих атомів (наприклад, C 1-C10 алкіл). Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "1-10", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "1-10 вуглецевих атомів" означає, що дана алкільна група може складатися з 1 вуглецевого атома, 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів і т.д., до й включаючи 10 вуглецевих атомів, хоча справжнє визначення також охоплює появу терміна "алкіл", де ніякої числової області не позначено. У деяких варіантах, це C 1-C4 алкільна група. Типові алкільні групи включають, але без якого-небудь обмеження, метил, етил, пропил, ізопропил, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил ізобутил, третичний бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, септил, октил, ноніл, десил, тощо. Даний алкіл приєднаний до залишку молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил, (Me), етил (Et), н-пропил, 1-метилетил (ізопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (t-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил тощо. Якщо в специфікації спеціально не зазначено інше, алкільна група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, a a a гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , - SR , -OC(O)-R , a a a a a a a a a -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t a a a дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0076] "Алкенова" складова стосується групи, що складаєтьсяться з, принаймні, двох вуглецевих атомів і, принаймні, одного подвійного зв'язку вуглець-вуглець, і "алкінова" складова стосується групи, що складаєтьсяться з, принаймні, двох вуглецевих атомів і, принаймні, одного потрійного зв'язку вуглець-вуглець. Алкільна складова, насичена або ненасичена, може бути розгалуженою, прямим ланцюгом або циклічною. [0077] Термін "алкеніл" стосується вуглеводної радикальної групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, що складаєтьсяться тільки з вуглецевих і водневих атомів, що містить, принаймні, один подвійний зв'язок, і має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто C 2-C10 алкеніл). Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "2-10", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "2-10 вуглецевих атомів" означає, що дана алкенільна група може складатися з 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів, і т.д., до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах, алкеніл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах, алкеніл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (наприклад, C 2-C5 алкеніл). Даний алкеніл приєднаний до залишку молекули одинарним зв'язком, наприклад, етеніл (т.е. вінил), проп-1-еніл (т.е. алліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-диеніл тощо. Якщо в специфікації спеціально не зазначена інше, алкенільна група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, a a a гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , a a a a a a a a a -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t a a a дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0078] Термін "алкініл" стосується вуглеводної радикальної групи із прямою або розгалуженим ланцюгом, що складаєтьсяться тільки з вуглецевих і водневих атомів, що містить, принаймні, один потрійний зв'язок, що має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто C 2-C10 алкініл). Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "2-10", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "2-10 вуглецевих атомів" означає, що дана алкінільна група може складатися з 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів, і т.д., до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах, алкініл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах, алкініл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (наприклад, C 2-C5 алкініл). Даний алкініл приєднаний до залишку молекули одинарним зв'язком, наприклад, етініл, пропініл, бутаніл, пентиніл, гексиніл і таке подібне. Якщо в специфікації спеціально не зазначена інше, алкінільна група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, a a a a трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , SR , -OC(O)-R , -N(R )2, a a a a a a a a a a -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, 13 UA 111579 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a a a a a N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), a a a -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0079] "Карбоксальдегід" стосується –(C=O)H радикала. [0080] "Карбоксил" стосується –(C=O)OH радикала. [0081] "Циано" стосується –CN радикала. [0082] Термін "циклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикала, що містить тільки вуглець і водень і може бути насиченим або частково ненасиченим. Циклоалкільні групи включають групи, що мають від 3 до 10 кільцевих атомів (тобто C 2-C10 циклоалкіл). Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "3-10", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "3-10 вуглецевих атомів" означає, що дана циклоалкільна група може складатися з 3 вуглецевих атомів і т.д., до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах це C3-C8 циклоалкільний радикал. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуючись цим, наступні складові: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклосептил, циклооктил, циклононоїл, циклодецил, норборнил тощо. Якщо в специфікації спеціально не зазначено інше, циклоалкільна група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, трифторометил, a a a a a a трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0083] Термін "алкоксі" стосується групи -O- алкіл, включаючи від 1 до 8 вуглецевих атомів прямої, розгалуженої, циклічної конфігурації і їхніх комбінацій, приєднаних до батьківської структури через кисень. Приклади включають метоксі, етоксі, пропоксі, ізопропоксі, циклопропилоксі, циклогексилоксі й таке подібне. "Нижча алкоксі" стосується алкоксі груп, що містять від одного до шести вуглеців. У деяких варіантах C 1-C4 алкіл є алкільною групою, що охоплює алкіли як із прямим, так і розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 вуглецевих атомів. [0084] Термін "заміщена алкоксі" стосується алкоксі, де алкільна складова є заміщеною (тобто -O- (заміщений алкіл)). Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, дана алкільна складова алкоксі групи заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, трифторометил, a a a a a a трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0085] Термін "алкоксікарбонил" стосується групи формули (алкоксі)(C=O)-, приєднаної через карбонільний вуглець, де дана алкоксі група має зазначене число вуглецевих атомів. Так, C1-C6 алкоксікарбонильна група є алкоксі групою, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів, приєднаних через її кисень до карбонільного лінкеру. "Нижчий алкоксікарбонил" стосується алкоксікарбонильної групи, де дана алкоксі група являє собою нижчу алкоксі групу. У деяких варіантах C1-C4 алкоксі є алкоксі групою, що охоплює алкоксі групи як із прямим, так і розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 вуглецевих атомів. [0086] Термін "заміщений алкоксікарбонил" стосується групи (заміщений алкіл)- O- C(O)-, де дана група приєднана до батьківської структури через карбонільну функціональну групу. Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, дана алкільна складова алкоксікарбонильної групи заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, a a a a a a a a триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює a a a 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t является 1 або 2) або PO3(R )2, де 14 UA 111579 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0087] "Ацил" стосується груп (алкіл)- C(O)-, (арил)- C(O)-, (гетероарил)- C(O)-, (гетероалкілC(O)-, і (гетероциклоалкіл)- C(O)-, де дана група приєднана до батьківської структури через карбонільну функціональну групу. У деяких варіантах це C 1-C10 ацильний радикал, що стосується загального числа ланцюгових або кільцевих атомів даної алкільної, арильної, гетероарильної або гетероциклоалкільної частини даної ацилоксі групи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцевих або ланцюгових атоми плюс карбоніл. Якщо R радикал є гетероарилом або гетероциклоалкілом, гетрокільцеві або ланцюгові атоми вносять вклад у повне число ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо в специфікації спеціально не зазначена інше, "R" ацилоксі група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, a a a a трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , SR , -OC(O)-R , -N(R )2, a a a a a a a a a a -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, a a a a a N(R )C(NR )N(R )2, -N(Ra)S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), a a a -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетроциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0088] "Ацилоксі" стосується R(C=O)O- радикала, де "R" являє собою, алкіл, арил, гетероарил, гетероалкіл або гетероциклоалкіл, які є такими, як описано вище. У деяких варіантах це C1-C4 ацилоксі радикал, що стосується повного числа ланцюгових або кільцевих атомів даної алкільної, арильної, гетероарильної або гетероциклоалкільної частини даної ацилоксі групи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцеві або ланцюгові атоми плюс карбоніл. Якщо даний R радикал є гетероарилом або гетероциклоалкілом, дані гетерокільцеві або ланцюгові атоми вносять вклад у повне число ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо в специфікації спеціально не зазначено інше, "R" ацилоксі група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, a a a a a a a a триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, a a a a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(Ra)S(O)tR (де t a a дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або a a PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. a a [0089] "Аміно" або "амін" стосується -N(R )2 радикальної групи, де кожна R предствляет собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, якщо в специфікації a a спеціально не зазначене інше. Коли -N(R )2 група має дві R , відмінні від водню, вони можуть бути скомбіновані з атомом азоту з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. Наприклад, a -N(R )2, як мається на увазі, включає, але не обмежуючись цим, 1-пірролідиніл і 4-морфолінил. Якщо в специфікації спеціально не зазначена інше, аміно група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, a a a гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , a a a a a a a a a -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t a a a дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна із цих складових може бути, при необхідності, заміщена, як визначено тут. a a a [0090] Термін "заміщений аміно" також стосується N- оксидів груп -NHR , і NR R , кожна як описане вище. N- оксиди можуть бути отримані шляхом обробки відповідної аміно групи, наприклад, пероксидом водню або м-хлоропероксибензойною кислотою. Фахівець у даній області знаком з умовами реакції для проведення N- окислювання. [0091] "Амід" або "амідо" стосується хімічної складової формули –C(O)N(R)2 або –NHC(O)R, де R вибирається із групи, що складаєтьсяться з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклічної сполуки (зв'язаної через кільцевий вуглець), де кожна складова може бути сама, при необхідності, заміщена. У деяких 15 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах це C1-C4 амідо або амідний радикал, що включає амід карбоніл у загальне число атомів вуглецю в даному радикали. R2 з - N(R)2 аміди може бути, при необхідності, узяті разом з азотом, до якого вона приєднані, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. Якщо в специфікації спеціально не зазначено інше, амідо група заміщена, при необхідності, незалежно, одним або декількома заступниками, як тут описано, алкілом, циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом. Амід може являти собою амінокислоту або пептидну молекулу, приєднану до сполуки Формули (I), утворюючи, таким чином, промедикамент. Будьяка амінна, гідроксі або карбоксильний боковий ланцюг в описаних тут сполуках може бути амідирований. Процедури й специфічні групи, необхідні для одержання таких амідів, відомі фахівцям у цій області, і їх можна знайти в такій роботі, як Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, що інкорпорована тут шляхом відсилання у всій повноті. [0092] Термін "ароматичний" або "арил" стосується ароматичного радикала із шістьмадесятьма кільцевими атомами (наприклад, C6-C10 ароматична сполука або C6-C10 арил), що має, принаймні, одне кільце, що має кон'юговану пі-електронну систему, що є карбоциклічною (наприклад, феніл, флуореніл і нафтил). Бівалентні радикали, утворені із заміщених бензольних похідних і вільні валентності, що мають, на кільцевих атомах, називаються заміщеними феніленовими радикалами. Бівалентні радикали, отримані з одновалентних поліциклічних вуглеводних радикалив, назви яких кінчаються на «- іл", за допомогою видалення одного водневого атома від вуглецевого атома з вільною валентністю, називаються шляхом додавання «- іден" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, нафтильна група із двома крапками приєднання називається нафтиліденом. Де б він тут не застосовувалась, числова область, така як "6-10", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "6-10 кільцевих атомів" означає, що дана арильна група може складатися з 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів і т.д., до й включаючи 10 кільцевих атомів. Даний термін включає моноциклічну або злиту кільцеву поліциклічну (тобто кільця, які розділяють сусідні пари кільцевих атомів) групи. Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, арильна складова заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, трифторометил, трифторометоксі, нітро, a a a a a a a a триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює a a a 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де a кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0093] "Аралкіл" або "арилалкіл" стосується (арил) алкіл-радикала, де арилалкільна складова приєднана через алкільну частину даної складової. Арил і алкіл є такими, як тут розкрито, і заміщені, при необхідності, одним або декількома заступниками, які описані як підходящі заступники для арилу й алкілу, відповідно. [0094] "Складний ефір" стосується хімічного радикала формули –COOR, де R вибирається із групи, що складаєтьсяться з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклічної сполуки (зв'язаного через кільцевий вуглець). Будь-яка амінна, гідроксі або карбоксильна бічний ланцюг в описані тут сполуках може бути етерифіковані. Процедури й специфічні групи, необхідні для одержання таких ефірів, відомі фахівцям у даній області й можуть бути легко знайдені в такій роботі, як Greene and Wuts, rd Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, що інкорпорована тут шляхом відсилання у всій повноті. Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, ефірна група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, a a a a трифторометил, трифторометоксі, нітро, триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, a a a a a a a a a a C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, a a a a a a N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), a a a -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0095] "Фтороалкіл" стосується алкільного радикала, як визначено вище, що заміщений одним або декількома фторо радикалами, як визначено вище, наприклад, трифторометил, дифторометил, 2,2,2-трифтороетил, 1-фторометил-2-фтороетил тощо. Алкільна частина даного фтороалкільного радикала може бути заміщена, при необхідності, як визначено вище, 16 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкільною групою. [0096] "Гало", "галогенід", або, як альтернатива, "галоген" означає фторо, хлоро, бромо або йодо. Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл", "галоалкініл" і "галоалкоксі" включають алкіл, алкеніл, алкініл і алкоксі структури, які заміщені однією або декількома гало групами або їхніми комбінаціями. Наприклад, терміни "фтороалкіл" і "фтороалкоксі" включають галоалкільну й галоалкоксі групи, відповідно, де гало являє собою фтор. [0097] "Гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетероалкініл" включають заміщений, при необхідності, алкіл, алкеніл і алкініл радикали і які мають один або декілька основних ланцюгових атомів, які вибираються з атомів, відмінних від вуглецю, наприклад, кисню, азоту, сірки, фосфору або їхніх комбінацій. Може бути дана числова область, наприклад, C 1-C4 гетероалкіл, що стосується повної довжини ланцюга, що у цьому прикладі становить 4 атоми. Наприклад, –CH2OCH2CH3 радикал називається "C4" гетероалкілом, що включає гетероатомний центр в описі довжини атомного ланцюжка. Сполуки з іншою частиною молекули може здійснюватися через або гетероатом або вуглець у даного гетероалкільного ланцюга. Гетероалкільна група може бути заміщена одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, нітро, оксо, тіоксо, a a a a a a a a a триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , a a a a a -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), a a a -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [0098] "Гетероалкіларил" стосується -(гетероалкіл)арил радикала, де гетероалкіл і арил є такими, як тут розкрито, і які є, при необхідності, заміщеними одним або декількома заступниками, які описані як підходящі заступники для гетероалкіла й арилу, відповідно. [0099] Термін "гетероарил" або, як альтернатива, "гетероароматична сполука" стосується 518- членного ароматичного радикала (наприклад, C5-C13 гетероарил), що включає один або декілька кільцевих гетероатомів, які вибираються з азоту, кисню й сірки, і який може бути моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою. Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "5-18", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "5-18 кільцевих атомів" означає, що дана гетероарильна група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів і т.д., до й включаючи 18 кільцевих атомів. Бівалентні радикали, отримані з одновалентних гетероарильних радикалив, назви яких кінчаються на «-іл", за допомогою видалення одного атома водню від атома з вільною валентністю називаються шляхом додавання «-іден" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, піридилова група із двома точками приєднання є піридиліденом. Nутримуюча "гетероароматична" або "гетероарильна" складова стосується ароматичної групи, у якій, принаймні, один з основних атомів даного кільця є атомом азоту. Дана поліциклічна гетероарильна група може бути злитою або незлитою. Гетероатом(и) у гетероарильному радикали є, при необхідності, окисленими. Один або кілька атомів азоту, якщо вони присутні, є, при необхідності, кватернізованіми. Гетероарил приєднаний до іншої частини молекули через будь-який атом кільця(ець). Приклади гетероарилів включають, але не обмежуючись цим, азепиніл, акрідиніл, бензімідазоліл, бензіндоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензо[d]тіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо[b][1,4]діоксепиніл, бензо[b][1,4]оксазиніл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, бензотиеніл (бензотіофеніл), бензотиєно[3,2-d]піримідиніл, бензотріазоліл, бензо[4,6]імідазолo[1,2-a]пірідиніл, карбазоліл, циннолінил, циклопента[d]піримідиніл, 6,7-дигідро-5H-циклопента[4,5]тієно[2,3-d]піримідиніл, 5,6-дигідробензо[h]хіназолінил, 5,6-дигідробензо[h]циннолінил, 6,7-дигідро-5Hбензо[6,7]циклогепта[1,2-c]рирідазиніл, діабензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фуразиніл, фураноніл, фуро[3,2-c]пірідиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[d]піримідиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[d]піридазиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[d]пірідиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолінил, ізоіндолінил, ізохіноліл, індолизиніл, ізоксазоліл, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагідрохіназолінил, нафтирідиніл, 1,6-нафтирідиноніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепиніл, оксазоліл, оксираніл, 5,6,6a, 7,8,9,10,10a-октагідробензо[h]хіназолінил, 1-феніл-1H-пірроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птерідиніл, пуриніл, піраніл, пірроліл, піразоліл, піразоло[3,4-d]піримідиніл, пірідиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, пірроліл, хіназолінил, хіноксалінил, хінолінил, ізохінолінил, 17 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетрагідрохінолінил, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолінил, 5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідиніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[4,5]тієно[2,3-d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,5-c]піридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, тріазоліл, тетразоліл, тріазиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-c]пірідиніл й тіофеніл (тобто тиеніл). Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, гетероарильна складова заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, a a гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, нітро, оксо, тіоксо триметилсіланіл, -OR , -SR , a a a a a a a a a a a -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR a a (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або a a PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілулкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [00100] Заміщений гетероарил також включає кільцеві системи, заміщені одним або декількома окісними (- O-) заступниками, такими як пірідиніл N- оксиди. [00101] Термін "гетероарилалкіл" стосується складової, що має гетероарильну складову, як тут описано, з'єднану з алкільною складовою, як тут описане, де сполуки з іншою частиною молекули здійснюється через дану алкільну групу. Гетероарил і алкіл є такими, як тут описано, і вони заміщені, при необхідності, одним або декількома заступниками, які описані як підходящі заступники для гетероарилу й алкілу, відповідно. [00102] Термін "гетероциклоалкіл" стосується стабільного 3- 18- членного неароматичного кільцевого радикала, що включає від двох до дванадцяти вуглецевих атомів і від одного до шести гетероатомів, які вибираються з азоту, кисню й сірки. Де б він тут не застосовувався, числова область, така як "3-18", стосується кожного цілого числа в даній області; наприклад, "318 кільцевих атомів" означає, що дана гетероциклоалкільна група може складатися з 3 кільцевих атомів, 4 кільцевих атомів і т.д., до й включаючи 18 кільцевих атомів. У деяких варіантах це C5-C10 гетероциклоалкіл. У деяких варіантах це C4-C10 гетероциклоалкіл. У деяких варіантах це C3-C10 гетероциклоалкіл. Якщо в даній специфікації спеціально не зазначено інше, гетероциклоалкільний радикал являє собою моноциклічну, бициклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, що може включати злиті або мостикові кільцеві системи. Гетероатоми в даному гетероциклоалкільному радикали можуть бути, при необхідності, окислені. Один або кілька атомів азоту, якщо вони присутні, при необхідності кватернізовані. Гетероциклоалкільний радикал є частково або повністю насиченим. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний до іншої частини молекули через будь-який атом даного кільця(ець). Приклади таких гетероциклоалкільних радикалив включають, але не обмежуючись цим, діоксоланіл, тиеніл[1,3]дитіаніл, декагідроізохінолінил, імідазолінил, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолінил, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперідиніл, 2-оксопірролідиніл, оксазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл, 4-піперидонил, пірролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолінил, тіаморфолінил, 1-оксо-тіоморфолінил, й 1,1-діоксо-тіоморфолінил. Якщо в специфікації спеціально не зазначене інше, гетероциклоалкільна складова заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, які являють собою, незалежно: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідроксі, гало, циано, нітро, a a a a a a a оксо, тіоксо, триметилсіланіл, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 a a a або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожна R являє собою, незалежно, водень, алкіл, фтороалкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. [00103] "Гетероциклоалкіл" також включає біциклічні кільцеві системи, де одне неароматичне кільце, звичайно з 3-7 кільцевими атомами, містить, принаймні, 2 вуглецевих атоми на додаток до 1- 3 гетероатомам, які вибираються, незалежно, з кисню, сірки й азоту, так само як і їхніх комбінацій, що включають, принаймні, один з вищенаведених гетероатомів; і інше кільце, звичайно з 3-7 кільцевими атомами, містить, при необхідності, 1- 3 гетероатоми, які вибираються, незалежно, з кисню, сірки й азоту, і не є ароматичним. [00104] "Гетероциклоалкілоксі" стосується (гетероциклоалкіл)-O- складової, де дана гетероциклоалкільна складова приєднана через вуглецевий атом до кисню, де кисень діє як лінкер для приєднання даної складової до сполуки. Даний гетероциклоалкіл є таким, як тут описано, і заміщений, при необхідності, одним або декількома заступникам, які описані тут як 18 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підходящі для гетероциклоалкілу. [00105] "Ізомери" є різними сполуками, які мають однакову молекулярну формулу. "Стереоізомери" є ізомерами, які відрізняються лише по способі розташування атомів у просторі. "Енантіомери" є парою стереоізомерів, які являють собою дзеркальні відображення, що не накладаються, один одного. 1:1 суміш пари енантіомерів є "рацемічною" сумішшю. Термін "(±)" використаний для позначення рацемічної суміші, коли це необхідно. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які мають, принаймні, два асиметричних атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один одного. Абсолютна стереохімія визначається відповідно до R- S системи Кана-Інгольда-Прелога (Cahn- Ingold- Prelog). Коли сполука є чистим енантіомером, стереохімія кожного хирального атома вуглецю може визначатися за допомогою або R або S. Дозволені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися (+) або (-), залежно від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони обертають площину полярізованого світла на довжині хвилі D лінії натрію. Деякі із сполук, описаних тут, містять один або кілька асиметричних центрів і можуть, таким чином, приводити до виникнення енантіомерів, діастереомерів і інших стереоізомерних форм, які можуть бути визначені, у рамках абсолютної стереохімії, як (R)- або (S)-. Ці хімічні об'єкти, фармацевтичні композиції й способи, як мається на увазі, включають всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми й проміжні суміші. Оптично активні (R)- і (S)- ізомери можуть бути отримані з використанням хиральних синтонів або хиральних реагентів або розщеплені з використанням звичайних способів. Оптична активність сполуки може бути проаналізована з використанням будь-якого підходящого способу, включаючи, але не обмежуючись цим, хиральну хроматографію й поляриметрію, і може бути визначений ступінь переваги одного стереоізомера над іншим ізомером. [00106] Коли описані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо в специфікації не зазначене інше, передбачається, що дані сполуки включають як E, так і Z геометричні ізомери. [00107] Термін "складова" стосується специфічного сегмента або функціональної групи молекули. Хімічні складові часто є відомими хімічними об'єктами, впровадженими або підвішеними до молекули. [00108] "Нітро" стосується –NO2 радикали. [00109] "Окса" стосується -O- радикала. [00110] "Оксо" стосується =O радикала. [00111] "Таутомери" є структурно відмінними ізомерами, які випробують взаємоперетворення шляхом таутомерізації. "Таутомеризація" є формою ізомеризації й включає прототропну або протон-сдвигову таутомеризацію, що вважається підкласом кислотноосновної хімії. "Прототропна таутомеризація" або "протон-сдвигова таутомеризація" включає міграцію протона, що супроводжується змінами порядку зв'язку, часто взаємообміном одинарного зв'язку й сусідньому подвійного зв'язку. Де таутомеризація можлива (наприклад, у розчині), може досягатися хімічна рівновага таутомерів. Прикладом таутомеризації служить кето-енольна таутомеризація. Специфічним прикладом кето-енольної таутомеризації є взаємоперетворення пентан-2,4-діонівого й 4-гідроксипент-3-ен-2-онового таутомерів. Іншим прикладом таутомерізації є кетофенольна таутомеризація. Специфічним прикладом кетофенольної таутомерізації є взаємоперетворення пірідин-4-олового й пірідин-4(1H)-онового таутомерів. [00112] Сполуки цього винаходу можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів при одному або декількох атомах, які становлять такі сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути 3 125 мічені радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій ( H), йод- 125 ( I) або вуглець14 14 ( C). Всі ізотопні варіації сполук цього винаходу, радіоактивні чи ні, входять в обсяг цього винаходу. [00113] "Відщеплювана група або атом" являє собою будь-яку групу або атом, що, при умовах реакції, відщеплюється від вихідного матеріалу, промотуючи, таким чином, реакцію на певному сайті. Підходящими прикладами таких груп, якщо не застережене інше, є галогенові атоми, мезилоксі, п-нітробензолсульфонилоксі й тозилоксі групи. [00114] "Захисна група" має значення, що асоціюється звичайно з нею в органічному синтезі, тобто група, що селективно блокує один або кілька реакційних сайтів у мультифункціональній сполуці, так що хімічна реакція може проводитися селективно на іншому незахищеному реакційному сайті, і що дана група може бути легко вилучена після завершення даної селективної реакції. Безліч захисних груп розкрито, наприклад, у роботі T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Наприклад, гідроксі захищеною формою є та, де, принаймні, одна з гідроксі груп, що є присутні у 19 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуці, захищена гідроксі захисною групою. Подібно цьому, можуть бути захищені аміни й інші реакційні групи. [00115] "Сольват" стосується сполуки (наприклад, сполука, обрана з Формули I або фармацевтично прийнятної солі) у фізичній асоціації з однією або декількома молекулами фармацевтично прийнятного розчинника. Зрозуміло, що "сполука Формули I" охоплює сполуки Формули I і сольвати даної сполуки, також як і їхньої суміші. [00116] "Заміщена" означає, що згадується група, що, може бути заміщена однією або декількома додатковими групами, які вибираються, окремо й незалежно, з ацилу, алкілу, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, вуглеводу, карбонату, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідроксі, алкоксі, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, циано, гало, карбонілу, ефіру, тіокарбонила, ізоцианато, тіоцианато, ізотіоцианато, нітро, оксо, пергалоалкілу, перфтороалкілу, фосфату, силілу,сульфинілу, сульфонилу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфоната, сечовини, і аміно, включаючи моно- і ди-заміщені аміно групи і їхніх захищених похідних. Ди-заміщені аміно групи охоплюють такі, які утворюють кільце разом з азотом даної аміно групи, такі як, наприклад, морфоліно. Самі заступники можуть бути заміщені, наприклад, циклоалкільний заступник може мати галогенід, заміщений на одному або декількох кільцевих вуглецях, тощо. Захисні групи, які можуть утворювати захисні похідні вищезгаданих заступників, відомі фахівцям у даній області й можуть бути знайдені в роботах, таких як вищевказана робота Greene and Wuts. [00117] "Сульфонил" стосується груп: -S(O2)-H, -S(O2)-(заміщений, при необхідності, алкіл), -S(O2)-(заміщений, при необхідності, аміно), -S(O2)-(заміщений, при необхідності, арил), -S(O2)-(заміщений, при необхідності, гетероарил), і -S(O2)-(заміщений, при необхідності гетероциклоалкіл). [00118] "Сульфонамідил" або "сульфонамідо" стосується –S(=O)2-NRR радикала, де кожна R вибирається, незалежно, із групи, що складаєтьсяться з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (з'єднаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклічної сполуки (з'єднаного через кільцевий вуглець). R групи в –NRR –S(=O)2-NRR радикала можуть бути взяті разом з азотом, до якого він приєднаний, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. У деяких варіантах це C1C10 сульфонамідо, де кожна R у сульфонамідо містить усього 1 вуглець, 2 вуглецю, 3 вуглецю або 4 вуглецю. Сульфонамідо група заміщена, при необхідності, одним або декількома заступниками, описаними для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно. [00119] "Сульфоксил" стосується –S(=O)2OH радикала. [00120] "Сульфонат" стосується –S(=O)2-OR радикала, де R вибирається із групи, що складаєтьсяться з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклічної сполуки (зв'язаного через кільцевий вуглець). Сульфонатная група заміщена, при необхідності, на R одним або декількома заступниками, описаними для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно. [00121] Там, де групи заступників визначені за допомогою їх звичайних хімічних формул, написаних ліворуч праворуч, вони рівною мірою охоплюють хімічно ідентичні заступники, утворені шляхом написання даної структури праворуч ліворуч, наприклад, -CH2O- еквівалентна -OCH2-. [00122] Сполуки цього винаходу також включають кристалічні й аморфні форми таких сполук, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідрати), конформаційні поліморфи й аморфні форми даних сполук, також як і їхньої суміші. "Кристалічна форма", "поліморф" і "нова форма" можуть бути використані тут взаємозамінно, і, як мається на увазі, включають всі кристалічні й аморфні форми даної сполуки, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідрати), конформаційні поліморфи й аморфні форми, також як і їхньої суміші, якщо не зазначена конкретна кристалічна або аморфна форма. [00123] "Розчинник", "органічний розчинник" і "інертний розчинник" - всі ці терміни означають розчинник, інертний при умовах реакції, описуваної в сполученні з ним, включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ("TГФ"), диметилформамід ("ДИФ"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорометан), диетиловй ефір, метанол, N-метилпірролідон ("NMP"), пірідин і тому подібне. Якщо не зазначене інше, розчинники, використані в описані тут реакціях, є інертними органічними розчинниками. Якщо не зазначене інше, для кожного грама реактиву, що лімітує, об'ємним еквівалентом є один кубічний сантиметр (або мл) розчинника. [00124] Виділення й очищення хімічних об'єктів і проміжних сполук, описаних тут, може бути проведена, при необхідності, із застосуванням будь-якого підходящого способу поділу або очищення, такого, наприклад, як фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія або комбінація цих процедур. Специфічні 20 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ілюстрації підходящих процедур поділу й виділення можна знайти в нижчеподаних прикладах. Однак можуть бути використані інші еквівалентні процедури поділу й виділення. [00125] При бажанні, (R)- і (S)- ізомери сполук цього винаходу, якщо такі присутні, можуть бути розділені за допомогою способів, відомих фахівцям у даній області, наприклад, шляхом формування діастереоізомерних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізації, шляхом утворення діастереоізомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізації, рідинній-газо-рідинної або рідинної хроматографії; селективної реакції одного енантіомера з енантіомер-специфічним реактивом, наприклад, ферментативного окислювання або відновлення, з наступним поділом модифікованого й немодифікованого енантіомерів; або газо-рідинної або рідинної хроматографії в хиральному середовищі, наприклад, на хиральному субстраті, такому як кремнезем із приєднаним хиральним лігандом або в присутності хирального розчинника. Як альтернатива, специфічний енантіомер може бути синтезований шляхом асиметричного синтезу з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або шляхом перетворення одного енантіомера в іншій за допомогою асиметричної трансформації. [00126] Описані тут сполуки можуть, при необхідності, контактувати з фармацевтично прийнятною кислотою з утворенням відповідних кислих солей приєднання. Фармацевтично прийнятні форми цитуємих тут сполук включають фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, промедикаменти і їхньої суміші. У деяких варіантах описані тут сполуки перебувають у формі фармацевтично прийнятних солей. Крім того, якщо описані тут сполуки отримані як кисла сіль приєднання, вільна основа може бути отримана шляхом підлужнення розчину даної кислої солі. І назад, якщо даний продукт є вільною основою, сіль приєднання, зокрема, у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання, може бути отримана шляхом розчинення даної вільної основи в підходящому органічному розчиннику й обробки розчину кислотою, відповідно до звичайних способів одержання кислих солей приєднання з основних сполук. Фахівцям у даній області відомі різні способології синтезу, які можуть бути використані для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей приєднання. [00127] Як відзначалося вище, даний винахід представляє різні сполуки, які корисні як антагоністи для однієї або декількох ліпідних кіназ і/або протеїнкіназ. [00128] В одному аспекті, цього винахід представляє сполуку Формули I: Формула I або її фармацевтично прийнятну сіль, де: X є O або S або N; 1 3 3 2 4 4 3 5 5 4 W є N, NR , CR або C=O, W є N, NR , CR або C=O, W є N, NR або CR , W є N, C=O або 6 CR , де сусідніми є не більше двох N атомів і не більше двох C=O груп; 5 7 W є N або CR ; 6 8 W є N або CR ; 1 2 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову; і 5 6 7 8 R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR′R′′, де R′ й R'′ узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. [00129] У деяких варіантах сполуки Формули I існує як таутомер, і такі таутомери передбачені даним винаходом. 21 UA 111579 C2 [00130] У деяких варіантах сполука Формули I має формулу: [00131] Наприклад, сполука Формули I є: 1 3 2 4 3 5 4 5 5 [00132] У деяких варіантах сполуки Формули I W є CR , W є CR , W є CR , W є N, W є 6 8 1 2 4 3 5 4 5 7 6 8 1 3 2 CR і W є CR ; W є N, W є CR , W є CR , W є N, W є CR і W є CR ; або W є CR , W є N, 3 5 4 5 7 6 8 W є CR , W є N, W є CR , і W є CR . Формули для таких варіантів показані нижче. 10 [00133] У деяких варіантах X є O. В інших варіантах X є S. 1 1 [00134] У деяких варіантах R є воднем. В інших варіантах R являє алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, гетероциклоалкілоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксикарбонил, сульфонамідо, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовину, карбонат або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. 2 2 [00135] У деяких варіантах R є воднем. В інших варіантах R являє собою, наприклад, незаміщеноюий або заміщений алкіл (включаючи, але не обмежуючись цим, CH3,-CH2CH3, нпропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил). В інших варіантах 2 R являє собою незаміщеноюий або заміщений алкеніл (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкеніл, такий як, наприклад, вінил, алліл, 1-метил пропен-1-іл, бутеніл або пентеніл) або незаміщеноюий або заміщений алкініл (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкініл, такий як ацетиленіл, 2 пропаргил, бутиніл або пентиніл). Як альтернатива, R являє собою незаміщеноюий або заміщений арил (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил) або незаміщеноюий або заміщений арилалкіл (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил, з'єднаний з алкілом, де алкіл включає, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, втор-бутил й пентил). У деяких 2 інших варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероарил, включаючи, але не 2 обмежуючись цим, моноциклічний і біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил R включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, 2 піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл. Біциклічний гетероарил R включає, але не обмежуючись цим, бензотіофеніл, бензофурил, індоліл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіназолінил, азаіндоліл, піразолопіримідиніл, пуриніл, пірроло [1, 2-b]піридазиніл, пірролопіримідиніл, індазоліл, піразолілпірідиніл, імідазо[1, 2 2-a]пірідиніл й пірроло[1, 2-f][1, 2, 4]тріазиніл. Даний винахід також представляє сполуки, де R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероарилалкіл, включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний і біциклічний гетероарил, як описано вище, які приєднані до алкілу, що, у свою чергу, включає, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, 2 втор-бутил й пентил. У деяких варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений циклоалкіл (включаючи, але не обмежуючись цим, циклопропил, циклобутил і циклопентил) або незаміщеноюий або заміщений гетероалкіл (необмежуючі приклади включають етоксиметил, 2 метоксиметил і диетиламінометил). У деяких додаткових варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероциклоалкіл, що включає, але не обмежуючись цим, 15 20 25 30 35 40 7 22 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперідиніл, тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, 2 морфолінил і піперазиніл. У ще інших варіантах сполук Формули I R являє собою незаміщеноюий або заміщений алкоксі, включаючи, але не обмежуючись цим, C1-C4 алкоксі, 2 такий як метоксі, етоксі, пропоксі або бутоксі. R може також являти собою незаміщеноюий або заміщений гетероциклоалкілоксі, включаючи, але не обмежуючись цим 4-NH піперідин-1-іл-оксі, 4-метил піперідин-1-іл-оксі, 4-етил піперідин-1-іл-оксі, 4-ізопропил-піперідин-1-іл-оксі й 2 пірролідин-3-іл-оксі. В інших варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений аміно, де заміщений аміно включає, але не обмежуючись цим, диметиламіно, диетиламіно, ди2 ізопропиламіно, N-метил N-етил аміно й дибутиламіно. У деяких варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений ацил, незаміщеноюий або заміщений ацилоксі, незаміщеноюий або заміщений C1-C4 ацилоксі, незаміщеноюий або заміщений алкоксікарбонил, незаміщеноюий 2 або заміщений амідо або незамещений або заміщений сульфонамідо. В інших варіантах R є 2 гало, де гало є –I, -F, -Cl або -Br. У деяких варіантах R вибирається із групи, що складається із 2 циано, гідроксі, нітро, фосфату, сечовини й карбонату. Також передбачені R як -CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил, гептил, -OCH3, -OCH2CH3 або -CF3. 1 3 3 [00136] У деяких варіантах сполуки Формули I W є CR . R може бути, наприклад, воднем, не заміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, нпропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил). В інших варіантах R3 являє собою незаміщеноюий або заміщений алкеніл (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкеніл, такий як, наприклад, вінил, алліл, 1-метил пропен-1-іл, бутеніл або пентеніл) або незаміщеноюий або заміщений алкініл (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкініл, такий як ацетиленіл, 3 пропаргил, бутиніл або пентиніл). Як альтернатива, R являє собою незаміщеноюий або заміщений арил (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил) або незаміщеноюий або заміщений арилалкіл (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил, з'єднаний з алкілом, де алкіл включає, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, втор-бутил й пентил). У деяких 3 інших варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероарил, включаючи, але не 3 обмежуючись цим, моноциклічний і біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил R включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл. Біциклічний гетероарил R3 включає, але не обмежуючись цим, бензотіофеніл, бензофурил, індоліл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіназолінил, азаіндоліл, піразолопіримідиніл, пуриніл, пірроло [1, 2-b]піридазиніл, пірролопіримідиніл, індазоліл, піразолілпірідиніл, імідазо[1, 2-a]пірідиніл й пірроло[1, 2-f][1, 2, 4]тріазиніл. Даний винахід також представляє сполуки 3 Формули I, де R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероарилалкіл, включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний і біциклічний гетероарил, як описано вище, які приєднані до алкілу, що, у свою чергу, включає, але не обмежуючись цим, CH 3, -CH2CH3, н-пропил, 3 ізопропил, н-бутил, втор-бутил й пентил. У деяких варіантах, R являє собою незаміщеноюий або заміщений циклоалкіл (включаючи, але не обмежуючись цим, циклопропил, циклобутил і циклопентил) або незаміщеноюий або заміщений гетероалкіл (необмежуючі приклади 3 включають етоксиметил, метоксиметил і диетиламінометил). У ще деяких варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений гетероциклоалкіл, що включає, але не обмежуючись цим, пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперідиніл, тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, 3 морфолінил і піперазиніл. У ще інших варіантах сполук Формули I R являє собою незаміщеноюий або заміщений алкоксі, включаючи, але не обмежуючись цим, C1-C4 алкоксі, 3 такий як метоксі, етоксі, пропоксі або бутоксі. R може також являти собою незаміщеноюий або заміщений гетероциклоалкілоксі, включаючи, але не обмежуючись цим, 4-NH піперідин-1-іл-оксі, 4-метил піперідин-1-іл-оксі, 4-етил піперідин-1-іл-оксі, 4-ізопропил-піперідин-1-іл-оксі й 3 пірролідин-3-іл-оксі. В інших варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений аміно, де заміщений аміно включає, але не обмежуючись цим, диметиламіно, диетиламіно, ди3 ізопропиламіно, N-метил N-етил аміно й дибутиламіно. У деяких варіантах R являє собою незаміщеноюий або заміщений ацил, незаміщеноюий або заміщений ацилоксі, незаміщеноюий або заміщений C1-C4 ацилоксі, незаміщеноюий або заміщений алкоксікарбонил, незаміщеноюий 3 або заміщений амідо або незаміщеноюий або заміщений сульфонамідо. В інших варіантах R є 3 гало, де гало є –I, -F, -Cl або -Br. У деяких варіантах R вибирається із групи, що складається із 3 циано, гідроксі, нітро, фосфату, сечовини й карбонату. Також передбачена R , що є -CH3, CH2CH3, н-пропилом, ізопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом, гептилом, -OCH3, -OCH2CH3 або -CF3. 23 UA 111579 C2 3 5 [00137] R сполук Формули I може також являти собою NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової, що має від 3 до 8 кільцевих атомів. Сформована в такий спосіб циклічна складова може додатково включати один або декілька гетероатомів, які вибираються із групи, що складається з S, O, і N. Сформована в такий спосіб циклічна складова є незаміщеноюою або заміщеною, включаючи, але не обмежуючись цим, морфолінил, азетидиніл, пірролідиніл, піперідиніл, піперазиніл, ізотіазолідиніл 1,2, діоксид і тіоморфолінил. Додатковими необмежуючими ілюстративними циклічними складовими є наступні: CH3 N N N N , , O N O S N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N N O , O N S N N O S N N , , , CH3 O O , , , . 3 [00138] Даний винахід представляє також сполуки Формули I, де, коли R є членом групи, що складаєтьсяться з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілоксі, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкіла, ацилу, алкоксі, амідо, аміно, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксікарбонилу й NR’R” (де R’ і R” узяті разом з азотом з 3 утворенням циклічної складової), тоді R заміщена, при необхідності, одним або декількома наступними заступниками: алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілоксі, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, ацил, гетероциклоалкілоксі, алкоксі, амідо, аміно, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксикарбонил, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовина, карбонат або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. Кожний з вищенаведених заступників може бути додатково заміщений одним або декількома заступниками, які вибираються із групи, що складаєтьсяться з алкілу, алкоксі, амідо, аміну, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксікарбонилу, гало, циано, гідроксі, нітро, оксо, фосфату, сечовини й карбонату. 3 [00139] Наприклад, даний винахід представляє сполуки, у яких, коли R є алкілом, даний алкіл заміщений NR’R”, де R’ і R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. Сформована в такий спосіб циклічна складова може бути незаміщеноюою або заміщеною. Необмежуючіі ілюстративні циклічні складові включають, але не обмежуючись цим, морфолінил, азетидиніл, пірролідиніл, піперідиніл, піперазиніл і тіоморфолінил. В інших 3 прикладах сполук Формули I коли R є алкілом, даний алкіл заміщений гетероциклоалкілом, що включає оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, пірроліл, тетрагідропіраніл, піперідиніл, морфолінил і піперазиніл. Усе з перерахованих вище гетероциклоалкільних заступників можуть бути незаміщеноюими або заміщеними. 3 [00140] У ще інших прикладах сполук Формули I коли R є алкілом, даний алкіл заміщений 5, 6, 7, 8, 9 або 10 членним моноциклічним або бициклічним гетероарилом, що є незаміщеноюим або заміщеним. Моноциклічний гетероарил включає, але не обмежується цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл. Біциклічний гетероарил включає, але не обмежуючись цим, бензотіофеніл, бензофурил, індоліл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіназолінил, азаіндоліл, піразолопіримідиніл, пуриніл, пірроло [1, 2-b]піридазиніл, пірролопіримідиніл, індазоліл, піразолілпірідиніл, імідазо[1, 2-a]пірідиніл і пірроло[1, 2-f][1, 2, 4]тріазиніл. 3 3’ 3’ 3’ [00141] В інших варіантах сполуки Формули I R є NHR , -N(CH3)R , -N(CH2CH3)R , 3’ 3’ 3’ N(CH(CH3)2)R , або OR , де R є незаміщеноюим або заміщеним гетероциклоалкілом (необмежуючі приклади включають 4-NH піперідин-1-іл, 4-метил піперідин-1-іл, 4-етил піперідин-1-іл, 4-ізопропил-піперідин-1-іл й пірролідин-3-іл), незаміщеноюим або заміщеним моноциклічною арилом або незаміщеноюим або заміщеним моноциклічною гетероарилом (включаючи, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, 3 піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл). В одному прикладі R є -O3 арилом, тобто феноксі. В іншому прикладі, R є –O-(4-метил)піперідин-1-іл або –O-(4ізопропил)піперідин-1-іл. 3 [00142] В деяких варіантах сполуки Формули I R є однією з наступних складових: 24 UA 111579 C2 CH3 N CH3 O NH N CH O CH3 O , O , N , , , CH3 N N N , , CH3 CH3 N O , -CH(CH3)2, H, CH3 , , CH3 CH CH3 N H3C H3C N CH CH3 H3C HN , , , Cl CH3 H3C H3C N N N , , O , CN N O O N N , N O , O , , O N N MeO O , N , N N H3C N S O 5 N O N O , , , S N CH2CH3 N N CN N N CN N N O , , , , O N , O OH N N O O , , , , N 10 OH N S O , , S N N N S N N N , , N . 25 , N або UA 111579 C2 SO2Me N O O N Ac O O O O , , O , , N O O O , N O , Ac SO2Me N N , , H N , , O O, HN , N S N HN , S N N HN , O N Ac N HN O . N CH3 N 5 NH NH , O O , N Ac N CH3 HN , NH HN , N Ac HN SO2Me N , O O , N CH3 N O O H N S O, O , N S O , O H N S O , O S O , CN N N O S OH S N O O O O CH3 O CH3 , , , , . 1 3 3 [00143] У деяких варіантах сполуки Формули I W є NR , де R є воднем, незаміщеноюим або заміщеним C1-C10 алкілом (який включає, але не обмежуючись цим, --CH3, -CH2CH3, нпропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил) або незаміщеноюим або заміщеним C3-C7 циклоалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, 3 циклопропил, циклобутил, циклопентил і циклогексил). В інших варіантах сполуки Формули I R є незаміщеноюим або заміщеним гетероциклоалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, оксетаніл, тетрагідрофураніл, пірролідиніл, тетрагідропіраніл, піперідиніл і піперазиніл) або незаміщеноюим або заміщеним C2-C10 гетероалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, 3 метоксиетоксі, метоксиметил і диетиламіноетил). Як альтернатива, R являє собою незаміщеноюий або заміщений моноциклічний гетероарил (який включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл) або незаміщеноюий або заміщений моноциклічний арил. 1 [00144] У ще інших варіантах, W є C=O. 4 4 [00145] У деяких варіантах сполуки Формули I W 2 є CR . R може бути, наприклад, воднем або незаміщеноюим або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись цим, CH 3, CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил). В інших варіантах, R4 є незаміщеноюим або заміщеним алкенілом (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкеніл, такий як, наприклад, вінил, алліл, 1-метил пропен-1-іл, бутеніл або пентеніл) або незаміщеноюим або заміщеним алкінілом (включаючи, але не обмежуючись цим, незаміщеноюий або заміщений C2-C5 алкініл, такой как ацетиленіл, 4 пропаргил, бутиніл або пентиніл). Як альтернатива, R є незаміщеноюим або заміщеним арилом (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил) або N 25 N N O , N 20 Ac N N 15 , CH3 N CH3 N 10 N SO2Me S O 26 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 незаміщеноюим або заміщеним арилалкілом (включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний арил, з'єднаний з алкілом, де алкіл включає, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, втор-бутил й пентил). У деяких 4 інших варіантах R є незаміщеноюим або заміщеним гетероарилом, включаючи, але не 4 обмежуючись цим, моноциклічний і біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил R включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, 4 піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл й оксазоліл. Біциклічний гетероарил R включає, але не обмежуючись цим, бензотіофеніл, бензофурил, індоліл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіназолінил, азаіндоліл, піразолопіримідиніл, пуриніл, пірроло [1, 2-b]піридазиніл, пірролопіримідиніл, індазоліл, піразолілпірідиніл, імідазо[1, 2-a]пірідиніл й пірроло[1, 2-f][1, 2, 4]тріазиніл. 4 [00146] Даний винахід також представляє сполуки Формули I, де R є незаміщеноюим або заміщеним гетероарилалкілом, включаючи, але не обмежуючись цим, моноциклічний або біциклічний гетероарил, як описано вище, що пов'язаний з алкілом, що, у свою чергу, включає, але не обмежуючись цим, CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, втор-бутил й пентил. У 4 деяких варіантах R є незаміщеноюим або заміщеним циклоалкілом (включаючи, але не обмежуючись цим, циклопропил, циклобутил і циклопентил) або незаміщеноюим або заміщеним гетероалкілом (необмежуючі приклади включають етоксиметил, метоксиметил і 4 диетиламінометил). У ще деяких варіантах R є незаміщеноюим або заміщеним гетероциклоалкілом, що включає, але не обмежуючись цим, пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперідиніл, тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, морфолінил і піперазиніл. У ще інших 4 варіантах сполук Формули I R є незаміщеноюим або заміщеним алкоксі, включаючи, але не обмежуючись цим, C1-C4 алкоксі, такий як метоксі, етоксі, пропоксі або бутоксі. R4 може також бути незаміщеноюим або заміщеним гетероциклоалкілоксі, включаючи, але не обмежуючись цим, 4-NH піперідин-1-іл-оксі, 4-метил піперідин-1-іл-оксі, 4-етил піперідин-1-іл-оксі, 4-ізопропил4 піперідин-1-іл-оксі й пірролідин-3-іл-оксі. В інших варіантах R є незаміщеноюим або заміщеним аміно, де заміщений аміно включає, але не обмежуючись цим, диметиламіно, диетиламіно, ди4 ізопропил аміно, N-метил N-етил аміно й дибутиламіно. У деяких варіантах R є незаміщеноюим або заміщеним ацилом, незаміщеноюим або заміщеним ацилоксі, незаміщеноюим або заміщеним C1-C4 ацилоксі, незаміщеноюим або заміщеним алкоксікарбонилом, незаміщеноюим 4 або заміщеним амідо або незаміщеноюим або заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах R 4 є гало, де гало є –I, -F, -Cl або -Br. У деяких варіантах R вибирається із групи, що складаєтьсяться із циано, гідроксі, нітро, фосфату, сечовини або карбонату. Також передбачені 4 R , що є - CH3, -CH2CH3, н-пропилом, ізопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом, гептилом, -OCH3, -OCH2CH3 або -CF3. 4 [00147] R у сполуках Формули I може також бути NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової, що має від 3 до 8 кільцевих атомів. Сформована в такий спосіб циклічна складова може додатково включати один або декілька гетероатомів, які вибираються із групи, що складається з S, O, і N. Сформована в такий спосіб циклічна складова є незаміщеноюою або заміщеною, включаючи, але не обмежуючись цим, морфолінил, азетидиніл, пірролідиніл, піперідиніл, піперазиніл, ізотіазолідиніл 1,2, діоксид і тіоморфолінил. Додатковими необмежуючими ілюстративними циклічними складовими є наступні: CH3 N N N , , S O , 45 50 O O N , N N N O O N N S N N N , O S N N , , CH3 O , , . 4 [00148] Даний винахід також представляє сполуки Формули I, де, коли R є членом групи, що складаєтьсяться з алкілу, алкеніла, алкініла, циклоалкілу, гетероалкіла, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілоксі, арилу, арилалкіла, гетероарилу, гетероарилалкіла, ацилу, алкоксі, амідо, аміно, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксікарбонилу й NR’R” (де R’ і R” узяті разом з азотом з 4 утворенням циклічної складової), тоді R є заміщеною, при необхідності, одним або декількома наступними заступниками: алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілоксі, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, ацил, алкоксі, амідо, аміно, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксікарбонил, гало, циано, гідроксі, нітро, фосфат, сечовина, карбонат або NR’R”, де R’ й R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. Кожний з 27 UA 111579 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вищезгаданих заступників може бути додатково заміщений одним або декількома заступниками, які вибираються із групи, що складаєтьсяться з алкілу, алкоксі, амідо, аміно, сульфонамідо, ацилоксі, алкоксікарбонилу, гало, циано, гідроксі, нітро, оксо, фосфату, сечовини й карбонату. 4 [00149] Наприклад, даний винахід представляє сполуки, де, коли R є алкілом, даний алкіл заміщений NR’R”, де R’ і R” узяті разом з азотом з утворенням циклічної складової. Сформована в такий спосіб циклічна складова може бути незаміщеноюою або заміщеною. Необмежуючіі ілюстративні циклічні складові включають, але не обмежуючись цим, морфолінил, азетидиніл, пірролідиніл, піперідиніл, піперазиніл, ізотіазолідиніл 1,2, діоксид і тіоморфолінил. В інших 4 прикладах сполук Фомули I коли R є алкілом, даний алкіл заміщений гетероциклоалкілом, що включає оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, пірроліл, тетрагідропіраніл, піперідиніл, морфолінил і піперазиніл. Усі з перерахованих вище гетероциклоалкільних заместитетелей можуть бути незаміщеноюими або заміщеними. 4 [00150] У ще інших прикладах сполук Формули I, коли R є алкілом, даний алкіл заміщений 5, 6, 7, 8, 9 або 10 членним моноциклічним або бициклічним гетероарилом, що є незаміщеноюим або заміщеним. Моноциклічний гетероарил включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл. Біциклічний гетероарил включає, але не обмежуючись цим, бензотіофеніл, бензофурил, індоліл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіназолінил, азаіндоліл, піразолопіримідиніл, пуриніл, пірроло [1, 2-b]піридазиніл, пірролопіримідиніл, індазоліл, піразолілпірідиніл, імідазо[1, 2-a]пірідиніл й пірроло[1, 2-f][1, 2, 4]тріазиніл. 2 4 4 [00151] У деяких варіантах сполуки Формули I, W є NR , де R є воднем, незаміщеноюим або заміщеним C1-C10 алкілом (який включає, але не обмежуючись цим, -CH3, -CH2CH3, нпропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил) або незаміщеноюим або заміщеним C3-C7 циклоалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, 4 циклопропил, циклобутил, циклопентил і циклогексил). В інших варіантах сполуки Формули I R є незаміщеноюим або заміщеним гетероциклоалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, оксетаніл, тетрагідрофураніл, пірролідиніл, тетрагідропіраніл, піперідиніл і піперазиніл) або незаміщеноюим або заміщеним C2-C10 гетероалкілом (який включає, але не обмежуючись цим, 4 метоксиетоксі, метоксиметил і диетиламіноетил). Як альтернатива, R є незаміщеноюим або заміщеним моноциклічним гетероарилом (який включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл) або незаміщеноюим або заміщеним моноциклічним арилом. 3 4 [00152] У деяких варіантах R і R , узяті разом, утворюють циклічну складову. Така складова може мати, наприклад, від 3 до 8 кільцевих атомів. Сформована в такий спосіб циклічна складова може додатково включати один або декілька гетероатомів, які вибираються із групи, що складається з S, O, і N. Сформована в такий спосіб циклічна складова може бути незаміщеноюою або заміщеною. У деяких варіантах заступником є C1-C10 алкіл (який включає, але не обмежуючись цим, -CH3, -CH2CH3, н-пропил, ізопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил й гептил) або C3-C7 циклоалкіл (який включає, але не обмежуючись цим, циклопропил, циклобутил, циклопентил і циклогексил); гетероциклоалкіл (який включає, але не обмежуючись цим, оксетаніл, тетрагідрофураніл, пірролідиніл, тетрагідропіраніл, піперідиніл і піперазиніл), C2-C10 гетероалкіл (який включає, але не обмежуючись цим, метоксиетоксі, метоксиметил і диетиламіноетил); моноциклічний гетероарил (який включає, але не обмежуючись цим, пірроліл, тиеніл, фурил, пірідиніл, піраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, тіазоліл, піразоліл і оксазоліл) або незаміщеноюий або заміщений моноциклічний арил. Дана циклічна складова може мати один або декілька заступників, які можуть бути однаковими або різними. 3 4 [00153] У деяких варіантах, циклічна складова, утворена R і R , заміщена, принаймні, одним з наступних заступників: CH3 N CH3 O O O , NH N CH CH3 , O N , , N CH3 N N N , , -CH(CH3)2, H, , 28 , CH3 CH3 O CH3 , ,