Спосіб індивідуалізації терапії хворих на гострий лейкоз у дорослих та спосіб контролю її ефективності

Изобретение относится к медицине, в частности, к гематологии. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области терапии острых лейкозов (ОЛ), смертность от них остается высокой, проводимая терапия приносит лишь временное облегчение и нередко является неэффективной. Это прежде всего касается ОЛ, заболеваемость которыми в последние годы возросла, и в условиях экологического и радиационного загрязнения среды требует дальнейшего внимания. У взрослых больных течение тяжелее, чем у детей. В последнее время высокую значимость приобретает выявление прогностических факторов течения заболевания для индивидуализации проводимой терапии и ее своевременной коррекции. Известен способ индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых, содержащий взятие пунктата костного мозга и периферической крови, анализ взятых проб и определение пролиферативной способности кроветворных клеток [1]. Высокая трудоемкость известного способа затрудняет достижение ниже указанной задачи. Кроме этого в гематологии широко известны способы, которые наряду со взятием пунктата костного мозга и периферической крови, анализом взятых проб, содержат определение поверхностных антигенов кроветворных клеток [2] или их хромосомные аномалии [3]. Однако, они также весьма трудоемки, что сдерживает их применение в практическом здравоохранении. Менее трудоемким является способ индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых, содержащий взятие пунктата костного мозга и периферической крови, анализ взятых проб, математическое моделирование лейкозного процесса и лечение [4]. Математическое моделирование лейкозного процесса (МЛП) несколько сокращает количество емких трудоемких трудовы х операций и позволяет его применить в практическом здравоохранении. Вместе с тем, известен способ контроля эффективности терапии больных острым лейкозом у взрослых, содержащий взятие пунктата костного мозга и периферической крови на анализ [5]. Недостатком способов индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых и контроля ее эффективности является низкая эффективность. Это обусловлено низкими точностью индивидуализации кинетических параметров больного и уровнем ранней оценки эффективности лечения, соответственно. В основу способов индивидуализации терапии больных ОЛ у взрослых и ее контроля поставлена задача повышения эффективности путем корреляции взаимоотношений между показателями гемо- и миелограммы в процессе лечения. Поставленная задача достигается тем, что в способе индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых, содержащем взятие пунктата костного мозга и периферической крови, анализ взятых проб, математическое моделирование лейкозного процесса и лечение, согласно предложению, моделирование лейкозного процесса выполняют на основе определения корреляционных взаимоотношений между показателями пунктата костного мозга и анализа периферической крови, по результатам которых прогнозируют наступление ремиссии, полноту ее и рецидив, дифференцируют и выявляют миелодиспластический синдром с избытком бластов, предшествующий наступлению острого лейкоза, а в способе контроля эффективности терапии больных острым лейкозом у взрослых, содержащем взятие пунктата костного мозга и периферической крови, анализ взятых проб, дополни-тельно определяют корреляционные взаимоотношения между показателями пунктата костного мозга и крови, выявляют нормальные зависимости и определяют оценочные критерии. Анализ формулы группы изобретений, включающей два независимых пунктата изобретения, показывает следующее. Отличительными признаками способа индивидуализации терапии больных ОЛ у взрослых является совокупность приемов, а именно, моделирование лейкозного процесса выполняют на основе определения корреляционных взаимоотношений между показателями пунктата костного мозга и анализа периферической крови, по результатам которых прогнозируют наступление ремиссии, полноту и ее рецидив, дифференцируют и выявляют миелодиспластический синдром с избытком бластов, предшествующий наступлению острого лейкоза. Отличительными признаками способа контроля эффективности терапии больных ОЛ является также совокупность приемов, в частности, дополнительное определение корреляционных взаимоотношений между показателями пунктата костного мозга и крови, выявление нормальных зависимостей и определение оценочных критериев. Между заявляемыми отличиями установлена логическая взаимосвязь, совпадение отличительных признаков, соподчиненность родовых понятий, например, по признаку "определение корреляционных взаимоотношений между пунктатами костного мозга и крови", общность ограничительных частей независимых пунктов формулы по признаку "взятие пунктата костного мозга и периферической крови, анализ взятых проб". Между независимыми пунктами формулы имеется причинно-следственная связь, что позволяет своевременно вмешиваться в осуществляемую терапию и выполнять ее постоянную коррекцию. В свою очередь это формирует о достижении положительного результата, а именно, повышении эффективности, и показывает на то, что независимые пункты формулы объединены общим изобретательским замыслом. Патологические изменения функциональных клеточных систем внутри, а также при взаимодействии с внешними структурами происходят намного раньше патологических изменений показателей анализа крови и миелограммы, на которые ориентируется врач при лечении больного, выявление миелодиспластического синдрома с избытком бластов, при моделировании лейкозного процесса путем корреляционной обработки исходных данных индивидуального больного, способствует повышению эффективности проводимой терапии. Миелодиспластический синдром (МДС), как фактор предшествия ОЛ, является определяющим в решении поставленной задачи. Анализ изобретательского уровня показал, что дифференциальная диагностика между МДС с избытком бластов и ОЛ с невыраженной инфильтрацией костного мозга, особенно на фоне гипоплазии, остается далеко неразрешенной. Это обусловлено тем, что при ОЛ сохраняется часть нормального гемопозза, а также возможность его восстановления после лечения, о чем свидетельствует нормализация пролиферативных характеристик клеток-предшественниц по известному тесту колониеобразования. МДС больше сохраняет данную возможность на начальных стадиях, до лечения и резко угнетается после химиотерапии (XT), что сдерживает восстановление нормального гемопозза и свидетельствует о месте в основе ОЛ различных дефектов пролиферативной способности стволовой клетки, хотя в 30 - 50% случаев МДС с избытком бластов трансформируется в ОЛ. Это позволяет выбрать соответствующую интенсивность проведения химиотерапии или повысить эффективность ее индивидуализации. Так как ОЛ с предшествующим МДС характеризуется тяжелым клиническим течением заболевания, рефрактерностью к проводимой терапии, с последующей быстрой прогрессией лейкоза и летальностью (обусловлено неполноценностью диспластического кроветворения), то выявление предшествующего МДС при решении поставленной задачи является существенным и информирует о наличии причинно-следственных связей отличительных признаков "способа индивидуализации терапии" с достигаемым положительным результатом. Таким образом, способ индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых, позволяет установить дифференциальнодиагностические признаки ОЛ и МДС с избытком бластов, ОЛ с предшествующим МДС и без него, прогностические факторы наступления ремиссии, в том числе полной или неполной, критерии ее полноты во время наступления клиникогематологической ремиссии (КГР), ранние признаки рецидива лейкоза с применением корреляционного анализа между показателями периферической крови и костного мозга, что способствует повышению эффективности лечения заболевания путем корреляции взаимосвязей между показателями гемо- и миелограммы своевременной коррекцией проводимой терапии. Установление корреляционных взаимоотношений между показателями пунктата костного мозга и периферической крови у больных ОЛ благоприятствует прогнозированию достижения КГР. Критерии неэффективности проводимой терапии как при остром миелобластном (ОМЛ), так и при лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), следующие: положительная корреляционная (КОР) связь между клеточностью костного мозга, лейкоцитов и количеством властных клеток, отрицательные КОР связи между характеристиками опухоли и показателями остаточного кроветворения, положительные между последними, а также между количеством властных клеток костного мозга и крови. Критерии последующей неполной КГР: при ОМЛ - выявление нормальных положительных КОР связей между гранулоцитами разной степени зрелости, между различными стадиями созревания эритрокариоцитов, между количеством тромбоцитов и гранулоцитов; при ОЛЛ невыраженная зависимость показателей гемопозза от количества властных клеток, отсутствие, характерной для здоровых, положительной зависимости между количеством СЯН костного мозга и крови. Критерии эффективности проводимой терапии и наступления КГР: исчезновение положительных корреляционных зависимостей между количеством лейкоцитов и бластных клеток, отрицательных между количеством бластных клеток и показателями остаточного кровотворення, которые контролируют рост опухоли и ее угнетающее действие на нормальное кроветворение, а также появление во время проведения цитостатической терапии корреляционных зависимостей, характерных для здоровых (положительной между количеством лейкоцитов и СЯН, отрицательной между количеством СЯН и лимфоцитов), положительных зависимостей между уровнями гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и содержанием моноцитов. Причинно-следственная связь заявляемых отличий с достигаемым положительным результатом заключается в следующем. Определение КОР отношений, во-первых, обеспечивает доступность осуществления способов в практическом здравоохранении. Вовторых, в совокупности с прогнозированием наступления ремиссии, гарантируется определение объема и интенсивности полихимиотерапии (ПХТ). Прогнозирование полноты ремиссии позволяет определить программу лечения, тактику введения больного, курс и дозирование ПХТ. Ди фференцирование и выявление предшествующему острому лейкозу МДС определяет интенсивность XT, иного патогенетического лечения. Определение МДС с избытком бластов определяет критерии корреляционных взаимосвязей между индивидуальными показателями костномозгового пунктата и периферической крови, что, в совокупности с отмеченным выше, информирует о повышении эффективности индивидуализации терапии ОЛ у взрослых. Наряду с этим, по способу определения эффективности проводимой терапии, определение КОР отношений обеспечивает доступность осуществления способа в практическом здравоохранении снижает травматичность, особенно касается взятия костномозгового пунктата, повышает достоверность аналитических приемов при меньшем количестве имеющихся проб. Выявление нормальных зависимостей и определение оценочных критериев позволяет апеллировать к адекватности проводимой терапии, позволяет провести ее раннюю коррекцию, определить продолжительность каждого конкретного курса, что позволяет отметить о достижении решения поставленной задачи. В соответствии с изложенным, предлагаемые отличия следует квалифицировать существенными. Таким образом, достигается повышение ранней оценки эффективности лечения заболевания путем корреляции взаимоотношений между показателями пунктата костного мозга и крови. Проведенный заявителем анализ уровня медицины и техники по источникам научнотехнической, проспектно-каталожной, конъюнктурной и патентной документации, содержащей сведения о представленных аналогах, позволил установить отсутствие источников, характеризующихся как признаками, тождественными существенным признакам заявляемых решений задачи, так и совокупностью, идентичной заявляемой совокупности, признаков изобретения. Выявление прототипов, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, объектов тех же функциональных назначений, позволило установить совокупность существенных, по отношению к усматриваемому заявителем положительному результату, отличительных признаков, изложенных в независимых пунктах формулы предлагаемого изобретения. Следовательно, заявляемая группа изобретений удовлетворяет критерию "новизна", как неизвестная из существующего уровня медицины и техники. Для проверки соответствия заявляемого изобретения условию "изобретательский уровень" были дополнительно исследованы известные решения по выявлению признаков, совпадающих с отличительными от прототипов признаками заявляемой группы изобретений. Результаты поисковых работ показали, что предлагаемые изобретения не истекают явным образом из уровня медицины, поскольку из уровня медицины, выявленного заявителем, не выявлено влияния, предусматриваемых существенными признаками заявленных объектов, преобразований на достижение положительного результата. Следовательно, заявляемые изобретения соответствуют условию "изобретательский уровень". Предлагаемые способ индивидуализации терапии больных ОЛ у взрослых и способ контроля ее эффективности иллюстрируется таблицами (прилагаются), в которых представлены анализируемые показатели течения и контроля заболевания для конкретных больных ОЛЛ. Для осуществления заявляемых способов терапии ОЛ и контроля ее эффективности в качестве средств для взятия пунктата костного мозга и крови на анализ могут быть использованы любые инструменты (технологии), известные в лабораторной практике; к наиболее рекомендательному можно отнести гигиеничный, безболезненный способ взятия проб посредством лазерного точечного освещения участка кожи [6]. Способ индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых заключается в выполнении следующей совокупности приемов. После взятия проб костного мозга и крови на анализ, с помощью доступного лабораторноклинического инструментария, определяют корреляционные отношения между их показателями. По результатам установленных КОР отношений определяются критерии дифференциальной диагностики с МДС. Затем определяют критерии предшествия МДС острому лейкозу и критерии прогноза достижения ремиссии, полноты ремиссии и раннего рецидива, а также интенсивности проведения терапии. На основе выявленных корреляционных критериев прогнозируют наступление ремиссии, полноту ее, рецидив, дифференцируют и выявляют миелодиспластический синдром с избытком бластов, предшествующий острому лейкозу. Корреляционный анализ проводят между показателями гемо- и миелограммы до лечения. Способ контроля эффективности индивидуализации терапии больных острым лейкозом у взрослых предусматривает выявление нормальных зависимостей и определение оценочных критериев по результатам взятия проб костного мозга и крови на анализ путем корреляционного анализа между их показателями в процессе лечения. Полученные результаты применяли при курации больных ОЛ, что подтверждает возможность осуществления изобретений. Использовали математическую программу корреляционного анализа для конкретного больного острым лимфобластным лейкозом по анализам его периферической крови и подсчету миелограммы, предложив линейное соответствие характера изменения показателей взятых гемограмм под влиянием химиотерапии, последующим анализам крови, а также характеристикам костного мозга. Проанализировано 32 случая с последующей КГР и 29 без нее. Сравнили частоту встречаемости предлагаемых в качестве критериев КОР зависимостей у больных с последующей КГР и без нее. В табл.1 - 6 представлены анализируемые показатели гемопозза и их КОР взаимосвязи, В обеих группах больных в начале индукции (инд) ремиссии имеется высокий (50% - 100%) процент исчезновения КОР связей, характеризующих рост опухоли с угнетением нормального гемопозза. Вместе с тем, появляющиеся КОР взаимоотношения, имеющие положительное прогностическое значение, в группе больных с последующей КГР определяются в 2 и более раз чаще, чем у больных без нее, достигая в среднем 50% встречаемости в группе. Корреляционные характеристики, выявленные при наступлении КГР по предлагаемым критериям ремиссии (табл.7), обнаруживались преимущественно в 60 - 100% случаях. Более редко встречены отрицательные КОР связи между гранулоцитами и эритрокариоцитами (25%), что, по-видимому, связано с более поздним полным восстановлением грануло- и эритропозза. КОР взаимосвязи, характеризующие полноту ремиссии также встречались достаточно часто (40 - 100%), тогда как зависимости, характерные для неполной КГР, наблюдались в 21% случаев. Исключение МДС и его предшествование острому лейкозу имеет практическое значение в лечении больных ОЛ. Поскольку в большинстве случаев МДС трансформируется в миелоидную форму ОЛ, сравнивали изучаемые показатели больных МДС с избытком бластов и больных ОМЛ. Различия в КОР взаимосвязях отражают характер патологического процесса при данных заболеваниях и предшествуют выраженным изменениям количественных показателей гемо- и миелограммы, что позволяет использовать КОР анализ в их дифференциальной диагностике. Критерии МДС: отсутствие положительных КОР зависимостей между количеством бластных клеток и количеством лейкоцитов крови, клеточностью костного мозга, менее выраженная обратная зависимость между показателями опухоли и остаточным кроветворением, отсутствие отрицательных КОР взаимосвязей между первыми и количеством лимфоцитов, моноцитов, нормоцитов, наличие нормальных КОР зависимостей между количеством бластных клеток костного мозга и содержанием гемоглобина, эритроцитов, отрицательных между количеством гранулоцитов и лимфоцитов, эритрокариоцитов. Критерии ОМЛ с предшествующей МДС: отсутствие положительных КОР взаимосвязей между количеством бластных клеток и пролиферативными характеристиками гемопозза, редкие отрицательные КОР взаимосвязи между количеством бластных клеток и показателями остаточного кроветворения (грануло-, эритропозза), отсутствие прямой КОР взаимосвязи между количеством бластных клеток костного мозга и периферической крови. При динамическом наблюдении за больными ОЛ с КГР, вплоть до появления рецидива, были выявлены изменения гемопозза, предшествующие рецидиву. Ранние критерии рецидива ОЛ (за месяц до изменений показателей гемо- и миелограммы): появление, как и до лечения, признаков преимущественного роста лейкозных клеток, определяющих клеточность костного мозга, с подавлением ими нормального кроветворения - отрицательные КОР связи между указанными показателями, а также количеством лейкоцитов и характеристиками остаточного кроветворения. Апеллирование к появлениям прямых КОР связей между характеристиками опухоли, выявленным обратным КОР связям между ними и показателями остаточного кроветворения, к изменению КОР взаимосвязей между последними на противоположные, в сравнении со здоровыми, при корреляционном анализе способствует обеспечить коррекцию индивидуальной терапии у взрослых больных ОЛ и использовать это для предупреждения зарождающегося рецидива заболевания. Таким образом, предлагаемые способы индивидуализации терапии больных у взрослых больных ОЛ и ее контроля подтверждают повышение эффективности, достаточно информативны, просты в осуществлении и могут быть широко использованы в практике гематологических отделений. Вышеуказанные сведения информируют о выполнении при использовании заявляемых изобретений следующей совокупности условий: средства, воплощающие заявляемые объекты, предназначены для использования в здравоохранении, а именно, в гематологии; - для заявляемых способов решения вышеуказанной задачи, в тех видах, как они охарактеризованы в независимых пунктах формулы изобретения, подтверждены возможности их осуществления посредством указанных в заявке и/или частично известных до даты приоритета средств и методов; средства, воплощающие заявляемые способы при их осуществлении, способны обеспечить достижение усматриваемого заявителем положительного результата. Следовательно, заявляемые изобретения соответствуют условию "промышленная применимость".