Комплексні сполуки похідних діетилентриамінпентаоцтової кислоти як контрастні засоби у діагностиці, що дає зображення

Настоящее изобретение относится к комплексным соединениям, которые могут применяться в качестве контрастных веществ, применяемых в диагностике различных заболева ний. Ме таллические комплексы уже к началу 50-х годов были известны как контрастные вещества для радиологии. Но применяемые тогда соединения были до такой степени токсичны, что их использование для человека не принималось во внимание. Поэтому было крайне неожиданным, что определенные комплексные соли оказались достаточно переносимыми, что позволило их применять для целей диагности ки. В качестве первого представите ля этого класса веществ оказалась пригодной, описанная в европейской заявке ЕРО 71564 димеглуминовая соль Cd ДТРА (комплекс гадолиния-III диэтилентриаминпента уксусной кислоты) в качестве контрастного вещества для ядерно-спиновой томографии. Оно было зарегистрировано под названием Магневист(R) во всем мире как первое диагностическое средство ядерно-магнитного резонанса. Известно также, что комплексы гадолиния по причине большого сечения захвата с успехом применяются для терапии захвата нейтронов, в частности, в предложенном R.L. Mills и др. (Nature vol. 336 (1988) стр. 787 варианте лучевой те рапии. Однако известные конкретные средства, как Магневист(R) , можно уда лить из организма частично только путем диализа. Поэтому существует потребность в контрастных веществах для диагностики, которые проявляют другое фармококинетическое поведение, чем Магневист(R) . Задачей изобретения является конкретное средство для диагностики, дающей изображение, которое может, по меньшей мере, частично выделяться экстраренально. Предлагаемые согласно изобретению производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты могут быть получены из соединений общей формулы II, описанных в заявке DE №3710730. Для превраще ния известных алифа тических или ароматических гидроксисоединений до соответствующи х простых арил-алкиловых или диалкиловых эфи ров известен ряд методов (например, J. March, Ad vanced Organic Chemistry, третье издание 1985, стр. 342). В частности, объектом изобретения являются комплексные соединения диэтилентриаминпентауксусной кислоты фор мулы I (I) где Z1 и Z 2 незави симо друг от друга означают во дород или остаток –(СН2)m–(C6H4)q –(O)k–(CH2)n– –(C 6H4)l– (O)r–R, где m=0–2, n=1, k, l, q и r означают 0 или 1, R означает водород, С1–С6-алкил, –СН2СООR1, где R1 означает водород, С1–С6-алкил или бензил, Х означает атом водорода и/или ион двух-, трехвалентного металла, выбранного из группы элементов с порядковыми числами 25, 57–70, 83, при условии, что по меньшей мере два из заместителей Х означает ион металла, один из заместите лей Z1 и Z2 означает водород, а другой не означает водород, а также Z1 или Z 2 не означают –СН2–С6Н4–О–СН2–СООСН2–С6Н5. Наиболее предпочтительными являются производные комплексных соединений диэтилентриаминпентаук сусной кислоты, выбранные из группы: комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-три-аза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-три- аза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс железа (III) двухосновной 3,6,9-три- аза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс висмута двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибен- зил)ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)бензил]ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилундекановой кислоты, комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилун декановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксимети лундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил) ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты. Соединения согласно изобретению получают тем, что известным образом соединение общей фор мулы II где R2 обозначает кислотную за щитную гр уппу, Z3 и Z4 обозначает каждый атом водорода или остаток –(СН2)m– (C6H4)q –OH, с тем условием, что один из заместителей Z3 и Z4 обозначает атом водорода, а другой обозначает вышеуказанный остаток, превращают в соединение с указанным для Z1 и Z2 остатком, отщепляют кислотные защитные группы R 2, и полученные таким путем комплексообразующие кислоты общей формулы I с Х в значении атома водорода превращают по меньшей мере с окисью металла или солью металла элемента с порядковыми числами 26, 57–70, 83 и затем – если желательно – замещают имеющиеся кислые атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот. Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его. Пример 1. а) Сложный ди-трет.-бутиловый диэфир 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4метоксибензил)ундекановой двухосновной кислоты. 1,56 г (2 ммол) слож ного ди -тре т.-бути лово го диэфи ра 3 ,6 ,9-триа за-3,6 ,9 -трис(тр ет.-буток сикарбонилмети л)-4- (4 -окси бензил)ун де кановой двухо сновной кислоты (при мер 9 заявки на патен т ФРГ№3710 730) в те траги дрофура не смеши вают пр и 0 оС с 66 мг (2 ,2 ммол) 80%-но го ги дрида натрия. До бавляют 0,31 г (2 ,2 ммол) йо дисто го мета на и перемеши вают 30 минут. За тем сме ши вают раствор с во дой, о тго няют те трагидрофуран и экстраги руют водн ую эм уль сию про стым ди эти ловым эфи ром. Ор га ническую фа зу про мыва ют во дой , суша т над Na 2SO 4 и сгущают. Выход: 1,55 г (97,6%) в ви де масла. Вычислено: С 63,53, Н 9,01, N 5,29 Найдено: С 63,37, Н 8,96, N 5,32. b) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(метоксибензил)ундекановая двухосновная кислота. 1,27 г (1,6 ммол) описанного в примере 1а) сложного трет.-бутилового эфи ра растворяют в 25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем смешивают раствор с простым диэтиловым эфиром, отсасывают осадок, промывают простым эфиром и сушат при 40 оС в вакууме над полупятиокисью фосфо ра. Сырой продукт растворяют в воде и размешивают с активированным углем. Отфильтровывают от угля и трижды подвергают лиофи лизации для удаления оста точной трифторуксусной кислоты. Выход: 0,62 г (75,4%), Т пл.=150оС (разл.) Вычислено: С 51,46, Н 6,09, N 8,18 Найдено: С 51,27, Н 6,02, N 8,11. с) Гадолиниевый комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-мето-ксибензил)ундекановой кислоты. 513 мг (1 ммол) описанной в примере 1b) комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смеши вают при 80оС с 181 мг (0,5 ммол) Cd2O3. Через 30 минут почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат вымораживают сушкой. Выход: 649 мг (97,2%), в пересчете на безводное вещество, Тпл. = 240оС (разл.). Вычислено: С 39,57, Н 4,23, N 6,29, Cd 23,55 Найдено: С 39,47, Н 4,29, N 6,21, Cd 23,19. Ди-натриевая соль комплекса га долиния Полученный как описано выше комплекс (500 мг, 0,75 ммол) растворяют в 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смеши вают с 1,5 мл 1 н натриевого щелока. После сушки вымораживанием получают 533 мг белых кристаллов. Тпл. > 300оС Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 4,54±0,13 в плазме 6,89±0,17. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль комплекса гадолиния 3,34 г (5 ммол) комплекса гадолиния в 40 мл воды смешивают частями с 1,96 г (10 ммол) N-метил-Dглюкамина при перемеши вании. После полного растворения основание сушат вы мораживанием. Остаются 5,55 г бесцветного кристаллического соединения. Н2О-содержание (определение по Карлу-Фи шеру): 4,73%, Тразл.=255оС. d) Комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты. 5,13 г (10 ммол) описанной в примере 1b комплесообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смешивают при 80оС с 1,76 г (5 ммол) Eu2O3. Через 30 минут почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вы мораживанием. Выход: 6,62 г, Тпл. = 232оС (разл.). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено: С 39,89, Н 4,26, N 6,34, Eu 22,94 Найдено: С 39,71, Н 4,38, N 6,17, Eu 22,58. Ди-натриевая соль комплекса европия Вышеописанный комплекс (497 мг, 0,75 ммол) растворяют в 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смеши вают с 1,5 мл 1 н натрового ще лока. После сушки вымораживанием получают 540 мг белых кристаллов, Тпл. > 300оС. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль комплекса европия 3,31 г (5 ммол) комплекса европия в 40 мл воды смешивают частями при перемешивании с 1,96 г (10 ммол) N-метил-D-глюкамина. После полного растворения основания производят сушку вымораживанием. Остаются 5,63 г бесцветного кристаллического соединения, Тпл. = 261оС (разл.). е) Железо-III-комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибен-зил)ундекановой кислоты. 5,13 (10 ммол) описанной в примере 1b комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и при 80оС смешивают с 798 мг (5 ммол) Fe2O3. Че рез 30 минут почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вы мораживанием. Выход: 5,66 г, Тпл. = 238оС (разл.). Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 46,66, Н 4,98, N 7,42, Fe 9,86 Найдено: С 46,71, Н 5,03, N 7,38, Fe 9,81. Ди-натриевая соль железо-III-комплекса Полученный как описано выше комплекс (425 мг, 0,75 ммол) растворяют в 10-кратном количестве воды и смешивают посредством микробюретки с 1,5 мл 1 н натрового ще лока. После сушки вымораживанием получают 460 мг белых кристаллов, Тпл. > 300оС. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль железо-III-комплекса 2,83 г (5 ммол) железо-III-комплекса в 40 мл воды смешивают частями при перемеши вании с 1,96 г (10 ммол) N-метил-D-глюкамина. После полного растворения основания производят сушку вы мораживанием. Остаются 4,83 г бесцветного кристаллического соединения, Тпл. = 252оС (разл.). Аналогичным образом получают с окисью висмута, Bi2O3, комплекс висмута как ди-натриевую соль или как ди-N-метил-D-глюкаминовую соль. Пример 2. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-5-(4-метоксибензил)ундекановой двухосновной кислоты. 3,9 г (5 ммол) сложного ди-трет.-бутилового эфи ра двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-5-(4-гидрооксибензил)ундекановой кислоты (пример 17 заявки на патент ФРГ № 3710730) по указанной в примере 1а) инструкции превращают в 3,61 г (91% от теории) заглавного соединения в виде масла. Вычислено: С 63,53, Н 9,01, N 5,29 Найдено: С 63,59, Н 9,07, N 5,27. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)ундекановая кислота. 3,18 г (4 ммол) описанного в примере 2а) сложного трет.-бутилового эфира обрабатывают по указанной в примере 1b) инструкции трифторуксусной кислотой и перерабатывают. Получают 1,62 г (79% от теории) бесцветного лиофи лизата. Тпл. = 132оС. Вычислено: С 51,46, Н 6,09, N 8,18 Найдено: С 51,34, Н 6,14, N 8,11. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты. 1,03 г (2 ммол) описанной в примере 2б) комплексообразующей кислоты по инструкции примера 1с) превращают в комплекс с Cd2O3. Получают 1,32 г (99% от теории) бесцветного лиофи лизата, Тпл.=229оС (разл.). Вычислено: С 39,57, Н 4,23, N 6,29, Cd 23,55 Найдено: С 39,51, Н 4,19, N 6,25, Cd 23,61 Т1-релаксация (л/ммол.сек.) составляет в во де 4,17±0,14 в плазме 6,61±0,18. Пример 3. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси) бен-зил]-ундекановой кислоты. 1,56 г (2 ммол) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4- гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ № 3710730) в тетрагидрофуране при 0оС смешивают с 66 мг (2,2 ммол) 80%-ного гидрида натрия. Добавляют 0,3 мл (2,2 ммол) хлористого 4-метоксибензила и перемешивают в течение ночи. За тем раствор смешивают с во дой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную эмуль сию простым диэтиловым эфиром. Органическую фа зу промывают водой, сушат над Na2SO4 и сгущают. Полученное бесцветное масло хроматографируют на силикагеле (простой эфир/гексан 1:1). Выход: 1,17 г (65% от теории) бесцветного масла. Вычислено: С 65,38, Н 8,62, N 4,67 Найдено: С 65,29, Н 8,65, N 4,59. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)-бен-зил]-ундекановая кислота. 1,80 г (2 ммол) описанного в примере 3а) сложного трет.-бутилового эфи ра аналогично описанной в примере 1b) инструкции обрабатывают трифторуксусной кислотой и превращают до 905 мг (73% от теории) бесцветного хлопьевидного лиофи лизата, Тпл. = 107оС (разл.) Вычислено: С 56,21, Н 6,02, N 6,78 Найдено: С 56,10, Н 5,98, N 6,82. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис- (карбоксиметил)-4-[4-(4- метоксибензилокси)-бензил]-ундекановой кислоты. 620 мг (1 ммол) описанной в примере 3b) комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1с) инструкции превращают в комплекс и перерабатывают. Получают 758 мг (98% от теории), Тпл. = 94оС (разл.). Вычислено: С 45,01, Н 4,43, N 5,43, Cd 20,32 Найдено: С 44,93, Н 4,49, N 5,37, Cd 20,18. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет: в во де 4,23±0,16 в плазме 6,99±0,13. Пример 4. а) Диэтилфосфат сложного ди-трет.-бутилового эфи ра двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты. 11,2 г (14,36 ммол) описанного в заявке на патент ФРГ № 3710730 (пример 9f) фенола раство ряют в 100 мл абсолютного те трагидро фурана. До бавляют 380 м г (15 ,8 ммол) гидрида на трия (получен ного из 50%-но го NaH в па рафи новом масле тре хк ратной про мывкой 10 мл те трагидро фурана). Че рез 30 минут при комнатной температуре добавляют 2 ,60 г (15 ,0 ммол) хло ранги дрида кисло го ди эти лово го эфи ра фо сфор ной кисло ты и пе ремеши вают 24 ча са при комнатной тем пературе. Раствор разбавляют 500 мл простого эфи ра и трижды промывают 300 мл 10%-ного натрового щелока. После сушки органической фазы над сульфатом магния сгущают в вакууме и остаток очищают флешхроматографией (растворитель: простой эфир/гексан – 1:1). Выход 11,97 г (91% от теории) бледножелто го масла. Вычислено: С 59,00, Н 8,58, N 4,59, Р 3,38 Найдено: С 58,88, Н 8,63, N 4,63, Р 3,30. b) Сложный ди-трет.-бути ловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-бензил- ундекановой кислоты. Смесь из 1,33 г (8,62 ммол) безводного хлористого титана (III) и 1,02 г (26,09 ммол) тонкорезаного калия в 20 мл тетрагидрофурана нагревают при флегме 1 час в атмосфе ре аргона. В эту смесь закапывают в те че ние 15 минут раствор 11,5 г (12,55 ммол) описанного в примере 4а) сое динения в 50 мл тетрагидрофурана. Затем нагревают 8 ча сов при фле гме. Охлаждают в ле дяной бане, осторожно добавляют 20 мл мета нола, за тем 100 мл воды и экстрагир уют три раза 200 мл просто го эфи ра. Ор ганические фа зы суша т над сульфа том магния и сгущают в ва кууме. Оста ток хромато графи руют на си ли каге ле (раство ритель: гексан /простой эфир = 2 :1). По лучают 8,9 г (93% о т теории) заглавного сое динения как бесцветное масло, ко то рое кристаллизуе тся при стоянии. Вычислено: С 64,46, Н 9,10, N 5,50 Найдено: С 64,54, Н 9,15, N 5,41. с) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил- ундекановая кислота. 7,64 г (10 ммол) описанного в примере 4b) сложного трет.-бутилово го эфира аналогично указанной для примера 1b) инструкции превращают до 4,01 (83% от теории) заглавного соединения, Тпл. = 173оС (разл.). Вычислено: С 52,17, Н 6,05, N 8,69 Найдено: С 52,23, Н 5,99, N 8,73. d) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис- (карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. 2,42 г (5 ммол) описанной в примере 4с) комплексообразующей кислоты аналогично указанной в примере 1с) инструкции превращают до 3,14 г (98,5% от теории) заглавного соединения. Получают комплекс гадолиния как бесцветный хлопьевидный лиофи лизат, Тпл. = 152оС (разл.). Вычислено: С 39,55, Н 4,11, N 6,59, Cd 24,66 Найдено: С 39,47, Н 4,19, N 6,52, Cd 24,88. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 4,54±0,13 в плазме 6,89±0,17. лоты. Комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кис Аналогично инструкции для получения комплекса гадолиния, получают, если применяют Yb2O3 вместо Cd2О3, соответствующий комплекс иттербия. Пример 5. а) Сложный ди-трет.-бути ловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза- 3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-бензилоксиметил-ун декановой кислоты. В хорошо перемешанную суспензию из 14,1 г (20 ммол) описанного в заявке на патент ФРГ №3710730 (пример 37d) 4-оксиметил-3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)- ундекан-ди-трет.-бутилового эфира и 0,3 г гидросульфата тетрабутиламмония в 200 мл дихлорметана/200 мл 30%-ного натрового щелока закапывают 7,2 мл (60 ммол) бромистого бензила в течение 30 минут при комнатной температуре и затем перемеши вают 8 часов. К этой суспензии добавляют 400 мл воды, орга ническую фазу отделяют и водную фа зу экстрагируют дважды, каждый раз 150 мл дихлорметана. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом магния проводят хро матографию на силикагеле (простой эфир/гексан = 1:1). Получают 13,0 г (82% от теории) заглавного соединения в виде бесцветного масла. Вычислено: С 63,53, Н 9,01, N 5,29 Найдено: С 63,42, Н 9,07, N 5,21. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)- 4-бензилоксиметил-ундекановая кислота. 7,94 г (10 ммол) описанного в примере 5а) сложного трет.-бутилово го эфира аналогично указанной для примера 1b) инструкции превращают с трифторуксусной кислотой до 4,06 г (79% от теории) заглавного соединения, Тпл. = 142оС (разл.). Вычислено: С 51,46, Н 6,09, N 8,18. Найдено: С 51,51, Н 6,06, N 8,12. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ундекановой кислоты 2,57 г (5 ммол) описанной в примере 5b) комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1с) инструкции превращают до 3,30 г (98% от теории) заглавного соединения. Получают бесцветное хлопьевидное твердое вещество, Тпл. = 207оС. Вычислено: С 39,57, Н 4,23, N 6,29, Cd 23,55 Найдено: С 39,51, Н 4,26, N 6,35, Cd 23,27 Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 4,39±0,12 в плазме 6,31±0,15. Пример 6. а) Сложный бис-(трет.-бутиловый) эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4- (4-карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты. 23,40 г (30 ммол) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4- (4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ № 3710730) в тетрагидрофуране при 0оС смешивают с 2,7 г (90 ммол) 80%-ного гидрида натрия. Туда прикапывают 6,25 г (45 ммол) бромуксусной кислоты в тетрагидрофуране, перемешивают 1 час при 0оС и в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор смеши вают с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную фа зу этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фа зу сушат над суль фатом натрия и сгущают. Оста ток хроматографи руют на силикагеле в смеси растворителей диоксана(мета нола)триэтиламина (15:4:1), соединенные фракции сгущают и распределяют между эти ловым эфиром уксусной кислоты и 1н лимонной кислотой. Ор ганическую фа зу сушат затем над сульфа том натрия и сушат. Получают 21,8 г (87% от теории) в ви де бесцветного масла. Вычислено: С 61,63, Н 8,54, N 5,01 Найдено: С 61,62, Н 8,62, N 4,95. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)- 4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановая кислота. 21,0 г (25 ммол) описанного в примере 6а) сложного трет.-бутилово го эфира аналогично указанной для примера 1b инструкции превращают до 11,0 г (78,9% от теории) заглавного соединения, Тпл. = 182оС (разл.). Вычислено: С 49,55, Н 5,60, N 7,54 Найдено: С 49,31, Н 5,51, N 7,47. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис- (карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,57 г (10 ммол) описанной в примере 6b) комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1с) инструкции превращают до 7,01 г (98,5% от теории) заглавного соединения. Вычислено: С 38,81, Н 3,96, N 5,90, Cd 22,09 Найдено: С 38,75, Н 3,89, N 5,97, Cd 21,93. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 5,00±0,01 в плазме 7,10±0,08 Пример 7. Получение раствора натриевой соли комплекса гадолиния-III двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ун декановой кислоты. 6,68 г (10 ммол) полученного по примеру 5с) комплекса гадолиния растворяют в 70 мл во ды на инъекцию (р.i.) и смеши вают по каплям с 1н натровым щелоком, пока величина рН не дости гает 7,2. После добавки 0,02 г трометамина дополняют водой на инъекцию до 100 мл, раствор разливают в бутылочки и стерилизуют при высокой температуре. Пример 8. а) Сложный ди-трет.-бути ловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммол) сложного ди-трет.-бути лового диэфи ра двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)- 4-(4-оксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ № 3710730) в 100 мл тетрагидрофурана при 0оС смешивают с 0,30 г (10 ммол) 80%-ного гидрида натрия. Туда добавляют 1,56 г (10 ммол) йодистого эта на и перемешивают 3 часа. За тем раствор смеши вают с во дой, отгоняют тетрагидрофуран и водную эмульсию экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Полученный после сушки над сульфатом натрия и сгущения растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле (система:гексан/простой эфир/триэтиламин 70:30:5). Выход: 4,0 г (66%) в ви де масла. Анализ: (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 63,91, Н 9,11, N 5,20 Найдено: С 63,67, Н 9,05, N 5,28. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановая кислота. 3,64 г (4,5 ммол) описанного в примере 8а сложного трет.-бутилового эфи ра раство ряют в 25 мл трифторуксусной кислоты, перемеши вают 1 час при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1b. Выход: 1,2 г (50,6%), Тпл. = 203 оС (разл.). Анализ: (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 52,36, Н 6,31, N 7,97 Найдено: С 52,21, Н 6,39, N 7,84. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4(4-этоксибензил)- ундекановой кислоты. 528 мг (1 ммол) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты растворяют в 40 мл воды и при 80оС образуют комплекс с 181 мг (0,5 ммол) Cd2О3. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл 1н NaOH, перемешивают с активи рованным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход: 700 мг (96,5%), Тпл. > 300 оС. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 38,06, Н 3,89, Cd 21,67, N 5,79, Na 6,34 Найдено: С 37,91, Н 3,99, Cd 21,30, N 5,69, Na 6,57. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 5,33±0,13 в плазме 8,69±0,53. Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия: Вычислено: С 38,34, Н 3,92, Eu 21,09, N 5,83, Na 6,38 Найдено: С 38,20, Н 4,01, Eu 20,87, N 5,79, Na 6,49. Аналогичным образом получают с окисью железа, Fe2O3, соответствующий комплекс железа: Вычислено: С 44,25, Н 4,52, Fe 8,95, N 6,73, Na 7,37 Найдено: С 44,17, Н 4,59, Fe 8,52, N 6,81, Na 7,49. Пример 9. а) Сложный ди-трет.-бути ловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)- 4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммол) сложного ди-трет.-бутилового эфи ра двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ № 3710730) превращают аналогично примеру 8а с 1,84 г (10 ммол) 1-йодбутана и перерабатывают, как там описано. Выход: 4,1 г (65,4%) в ви де масла. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 64,64, Н 9,28, N 5,03 Найдено: С 64,82, Н 9,37, N 4,96. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановая кислота. 3,34 г (4 ммол) описанного в примере 9а сложного трет.-бутилового эфи ра растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемеши вают один час при комнатной температуре и перерабаты вают аналогично примеру 1b. Выход: 1,36 г (61,0%), Т пл. = 195 оС (разл.). Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 54,04, Н 6,71, N 7,57 Найдено: С 53,88, Н 6,63, N 7,41. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4(4-бутоксибензил)- ундекановой кислоты. 556 мг (1 ммол) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и при 80оС образуют комплекс с 181 мг (0,5 ммол) Cd2O3. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл 1н NaOH, перемешивают с активи рованным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход: 711 мг (94,3%), Тпл. > 300оС. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 39,83, Н 4,28, Cd 20,86, N 5,58, Na 6,10 Найдено: С 39,61, Н 4,35, Cd 20,51, N 5,49, Na 6,17. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 5,80±0,26 в плазме 14,20±0,98. Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия: Вычислено: С 40,11, Н 4,31, Eu 20,30, N 5,61, Na 6,14 Найдено: С 36,97, Н 4,39, Eu 20,02, N 5,72, Na 6,25. Аналогичным образом получают с окисью железа Fe2O3, соответствующий комплекс железа: Вычислено: С 46,03, Н 4,94, Fe 8,56, N 6,44, Na 7,05 Найдено: С 45,88, Н 5,03, Fe 8,30, N 6,50, Na 7,11. Пример 10. а) Сложный ди-трет.-бути ловый диэфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммол) сложного ди-трет.-бутилового диэфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ № 3710730) аналогично примеру 8а превращают с 1,71 г (10 ммол) бромистого бензила и перерабатывают, как там описано. Выход: 4,9 г (75,1%) в ви де масла. Анализ (в пересчете на безводное вещество). Вычислено: С 66,25, Н 8,69, N 4,83 Найдено: С 66,14, Н 8,77, N 4,83. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4- (4-бензилоксибензил)-ундекановая кислота. 3,48 г (4 ммол) описанного в примере 10а сложного трет.-бути лового эфи ра растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают один час при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1b. Выход: 1,33 г (56,5%), Т пл. = 200 оС (разл.). Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 57,04, Н 5,98, N 7,13 Найдено: С 56,89, Н 6,03, N 7,21. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 590 мг (1 ммол) описанной в выше указанном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и 1 мл 1н NaOH и при 80оС образуют комплекс с 181 мг (0,5 ммол) Cd2O3. Затем нейтрализуют еще при помощи 1 мл 1н NaOH, перемеши вают с активи рованным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход: 703 мг (89,2%), Тпл. > 300 oC. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 42,69, Н 3,84, Cd 19,96, N 5,33, Na 5,84 Найдено: С 42,63, Н 3,91, Cd 19,57, N 5,26, Na 5,99. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 5,81±0,11 в плазме 16,35±1,01 Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия: Вычислено: С 42,98, Н 3,86, Eu 19,42, N 5,37, Na 5,38 Найдено: С 43,10, Н 3,91, Eu 19,13, N 5,27, Na 5,99. Т1-релаксация (1/ммол.сек.) составляет в во де 5,81±0,11 в плазме 16,35±1,01. Аналогичным образом получают с окисью железа Fe2O3, соответствующий комплекс железа: Вычислено: С 48,99, Н 4,41, Fe 8,14, N 6,12, Na 6,70 Найдено: С 48,73, Н 4,57, Fe 8,29, N 6,03, Na 6,85. Пример 11. а) 4-нитро-N-бензилоксикарбонил-DL-фенилглицин-(2-аминоэтил)- амид-гидрохлорид. 588,5 г (3 ммоля) 4-нитро-DL-фенилглицина, полученного по J.Biochem (Токио) 88 (6), 1773, суспендируют в 2,5 литра этанола. При охлаждении льдом прикапывают в течение 90 минут 713,8 г (6 моля) тионилхлорида, нагревают два ча са до образования флегмы и сгущают полученный раствор в ва кууме досуха. Осадок растворяют в 5 литрах воды, смешивают с 5 л диэти лового эфи ра и доводят с помощью 1,5 л 1,5 молярного раствора карбоната натрия до рН 8,5. Затем одновременно прикапывают при интенсивном перемеши вании 511,8 г (3 моля) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и 1,8 литра 1,5 молярного раствора карбоната натрия таким образом, что рН-значение смеси нахо дится между 8,2 и 8,6. Продолжают пе ремеши вать два часа при комнатной температуре, отделяют органическую фа зу, промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфа том натрия и сгущают досуха отфильтрованный раствор. Растворяют остаток в 2 литрах метанола и прикапывают раствор медленно при интенсивном помеши вании в 3,5 литра этилендиамина. Продолжают перемешивать 24 часа, сгущают досуха в вакууме, растворяют остаток в 2 литрах го рячего метанола и смеши вают раствор по каплям при охлаждении с конц. соляной кислотой вплоть до остающейся мути. Оставляют кристаллизовать 24 часа на ледяной бане, отсасывают выпавший осадок, промывают его с небольшим количеством охлажденного льдом метанола и сушат его в ва кууме при 40оС. Получают 1022,3 г (90% теории) целевого соединения в виде желтого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ С 52,88, Н 5,18, N 13,70 (теорети чески) С 52,61, Н 5,24, N 13,77 (практически) b) 1,5-диамино-3-аза-1-(4-нитрофенил)-пентан. 255,5 г (0,625 моля) полученного под а) соединения суспендируют в 650 мл раствора бромводорода в ледяной уксусной кислоте. Продолжают перемешивать 30 минут при комнатной температуре и смешивают раствор до остающейся мути с диэтиловым эфиром. После помеши вания в течение ночи отсасывают выпавший гидробромид, сушат его и растворяют в 2 литрах воды. После обработки 1,25 литрами AMBERLITE IR A-ио нообменника сгущается досуха отфильтрованный раствор и обезвоживается при совместной дистилляции с то луолом. Остаток раство ряют в 500 мл тетрагидрофурана и снова сгущают. Затем добавляют 4,5 литра одномолярного раствора комплекса диборан-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (AI PICH) и нагревают 72 часа с флегмой. После охлаждения раствора осторожно прикапывают 500 мл метанола и насыщают при ледяном охлаждении хлорводородом. Продолжают перемешивать 4 часа, отсасывают осадок и сушат его после промывания с тетрагидрофураном при комнатной температуре в вакууме. Получают 170,9 г целевого соединения в виде три-гидрохлорида эквивалентного веса 113,4 (расчетный: 111,2). с) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-нитрофе нил)- ундекановая двухосновная кислота. 58,4 г (175 ммоля) полученного под b) соединения растворяют в 630 мл воды и 420 мл 10 молярного раствора гидроксида калия, смеши вают с 1,1 литром тетрагидрофурана и помешивают после добавки 165,4 г (1,75 моля) хло руксусной кислоты 72 часа при 50оС. Охлаждают до комнатной температуры, отделяют водную фа зу, нейтрализуют конц. соляной кислотой и сгущают раствор в вакууме досуха. Обезвоживают остаток с помощью совместного дистиллирования с толуолом, добавляют 2 литра этанола и прикапывают при ледяном охлаждении 312,3 г тионилхлорида. Нагревают 5 ча сов, сгущают в ва кууме досуха и смешивают остаток с 2 литрами эфира уксусной кислоты и 4 литрами одномолярного раствора кислого карбоната натрия. Оставляют перемешивать два ча са, отделяют водную фазу, промывают ее во дой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в ва кууме досуха. Остающееся желтоватое масло является пентаэтиловым эфиром целевого соединения. Для омыления добавляют 150 мл тетрагидрофурана и 150 мл (750 ммоля) 5н раствора едкого натра и оставляют перемешивать четыре часа при комнатной температуре. Водную фазу уда ляют, много раз фильтруют че рез активи рованный уголь и подкисляют 50 объемн.% серной кислотой. Продолжают перемешивать 24 часа на ледяной бане, отсасывают оса док, промывают его ледяной водой и сушат его при 50оС в вакууме. Получают 55,8 г (62% теории) целевого соединения в виде белого порошка с находящейся выше 250оС температурой разложения. Анализ С 46,69, Н 5,09, N 10,89 (теорети чески) С 46,48, Н 5,20, N 11,01 (практически) d) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(гидроксифе нил)-ундекановая двухосновная кислота. 51,4 г (0,1 моля) полученного под с) соединения суспендируют в 500 мл воды и с помощью добавки конц. раство ра едкого натра приводятся в состояние раствора. Раствор смешивают в автоклаве с 5 г катализатора палладия – угля (10% Pd) и насыщают га зообразным водородом. После окончания гидрирования отсасывают от катализатора, раствор фильтруют че рез активированный уголь и смешивают с 15 мл ледяной уксусной кислоты. Затем прикапывают при перемешивании на ледяной бане одновременно раствор 11 г (150 ммоля) нитрита натрия в 50 мл воды и 50 мл ледяной уксусной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5оС. Продолжают перемешивать два часа при 5оС, затем два часа при комнатной температуре, добавляют по каплям 50 мл азотной кислоты (1:3) и нагревают три ча са до 50оС. После охлаждения и перемеши вания на ледяной бане в течение ночи отсасывают осадок, промывают водой и перекристаллизовывают из 90%-ного эта нола. Получают 29,1 г (60% теории) целевого соединения в виде белого порошка с нахо дящейся выше 250оС температурой разложения. Анализ С 49,48, Н 5,61, N 8,66 С 49,52, Н 5,80, N 8,62. е) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксифенил)- ун декановая двухосновная кислота. 4,85 г (10 ммоля) полученного под b) соединения растворяют в 20 мл диметилформамида. После охлаждения на ледяной бане осторожно добавляют 300 мл (10 ммоля) 80%-ного гидрида натрия и вслед за тем 1,56 г (10 ммоля) йодэтана и продолжают перемеши вать при комнатной температуре в течение ночи. Нагревают 2 часа до 40оС, прикапывают осторожно 5 мл воды и сгущают раствор в вакууме досуха. Остаток перемеши вают в течение ночи с 100 мл диэтилового эфира, отсасывают и суспендируют в 20 мл 2н соляной кислоте. Продолжают перемешивать час, снова, отсасывают, промывают водой и сушат в ва кууме при 40оС. Получают 5,04 г (98% теории) целево го соединения в виде белого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ С 51,46, Н 6,08, N 8,18 С 51,33, Н 6,17, N 8,13. f) Динатриевая соль комплекса гадолиния 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этокси-фенил)ун декановой двухосновной кислоты 5,0 г полученного под е) соединения реагируют в 30 мл воды с 1812 мг (5 ммоля) оксида гадолиния при 80оС в течение часа. Раствор подвергают ультрафильтрации и сушке вымораживанием. Получают целевое соединение с количественным выхо дом с содержанием гадолиния 22,18% (относительно обезвоженного вещества). Пример 12. Аналогичным образом, как описано в примере 11, получают исхо дя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)масляной кислоты соответствующие изобретению комплексы 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4(этоксифе нилэтил)-ундекановой двухосновной кислоты. Приложение 1 Дополнение к примеру 8 Аналогичным образом получают путем взаимодействия с окисью марганца II, MnO, комплекс марганца II, C23H32N3 O11 Mn. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 47,51 Н 5,55 N 7,23 Mn 9,45 Найдено: С 47,70 Н 5,61 N 7,10 Mn 9,52 Аналогичным образом получают п утем взаимодействия с окисью диспрозия III, D y2O 3, комплекс диспрозия III, C23H31N3 O11Dy. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 40,15 Н 4,54 N 6,11 Dy 23,62 Найдено: С 40,11 Н 4,60 N 6,21 Dy 23,57 Аналогичным образом получают путем взаимодействия с окисью висмута, Bi2O3, комплекс висмута, С23Н31N3 O11BiO. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 36,81 Н 4,16 N 5,60 Bi 27,85 Найдено: С 36,66 Н 4,30 N 5,65 Bi 27,90 Ан а логи чным образом получают п утем взаи модействия с окисью меди II, Cu O, ком-плекс меди II, C 23H 32 N3 O 11Cu . Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 46,82 Н 5,47 N 7,12 Cu 10,77 Найдено: С 46,90 Н 5,51 N 7,04 Cu 10,58 Аналогичным образом получают путем взаимодействия с окисью свинца II, PbO, комплекс свинца II, C23H32N3 O11Pb. Анализ (в пересчете на безводное вещество): Вычислено: С 37,65 Н 4,39 N 5,72 Pb 28,24 Найдено: С 37,59 Н 4,44 N 5,66 Pb 28,40 Приложение 2 Данные по температуре плавления целевых продуктов Пример 1а) масло b) 150оС (разложение) с) 125оС (вспенивание), 240оС (разложение) динатриевая соль: более 300оС ди-N-метил-D-глюкаминовая соль: 255оС (разложение) d) комплекс европия: 127оС (вспенивание), 232оС (разложение) динатриевая соль: более 300оС ди-N-метил-D-глюкаминовая соль: 261оС (разложение) е) комплекс железа III: 118 оС (вспенивание), 238оС (разложение) динатриевая соль: более 300оС ди-N-метил-D-глюкаминовая соль: 252оС (разложение) 2а) масло b) 132оС (разложение) с) 118оС (вспенивание), 229оС (разложение) 3b) 107оС (разложение) с) 94оС (разложение) 4с) 173оС (разложение) d) 152оС (разложение) 5b) 142оС (разложение) с) 112оС (вспенивание), 207оС (разложение) 6b) 149оС (вспенивание), 182оС (разложение) с) 212оС (разложение) 8а) масло b) 175оС (вспенивание), 203оС (разложение) с) более 300оС 9а) масло b) 130оС (вспенивание), 195оС (разложение) с) более 300оС 10а) масло b) 173оС (вспенивание), 200оС (разложение) с) более 300оС Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03