Спосіб запобігання раку молочної залози (варіанти)

Карцинома або рак грудної залози є основною медичною проблемою для жінок з початку третього десятиріччя життя і на протязі всього періоду фізіологічного старіння. За попередніми оцінками на цей час, ймовірність розвитку захворювання у жінок Сполучених Штатів на протязі життя складає 1:8 (до 80-річного віку), у той час, як на протязі життя небезпека смерті від раку грудної залози загрожує одній з кожних 28 жінок (Гарріс (Harris) та інші, Ed. Diseases of the Breast, 1996: стор. 159-168). Карцинома грудної залози є третім з найбільш поширених типів раку і найбільш поширеним серед жінок. Це основна причина смертності у жінок, а також причина втрати працездатності, психологічної травми та економічних втрат. Карцинома грудної залози є другою найбільш поширеною причиною смертності від раку у жінок Сполучених Штатів та ведучою причиною смертей, пов'язаних з раком, для жінок у віці поміж 15 та 54 роками. (Форбс (Fortes), Seminars in Oncology, том 24(1), Додаток 1, 1997: crop. S1-20-S1-35). Непрямі ефекти захворювання також сприяють смертності від раку грудної залози, з врахуванням наслідків занедбаного захворювання, наприклад, метастазів до кісток або головного мозку. Ускладнення, що виникають внаслідок пригнічення кісткового мозку, радіаційного фіброзу та нейтрогенного сепсису, додаткові ефекти терапевтичних втручань, наприклад, хірургічних, опромінення, хіміотерапії або трансплантування кісткового мозку — також сприяють захворюванню та смертності від цієї хвороби. Епідеміологія цього захворювання, незважаючи на те, що вона є об'єктом інтенсивних досліджень, є поки що погано зрозуміла. Існує значна генетична складова, завдяки якій деякі жінки мають схильність до захворювання цією хворобою. Поки що не зовсім зрозуміло, чи ця генетична складова є причиною, яка викликає або сприяє цій хворобі, або ж є тільки прогнозуючою цей хворобливий процес. Незважаючи на те, що здавна відомо, що карцинома грудної залози має тенденцію частіше з'являтися у деяких сім'ях, такий аналіз є не завжди прогнозуючим появу цього захворювання у інших членів сім'ї і має незначну цінність для прогнозування його домінування у загальній популяції. За приблизним підрахунком, тільки 5% випадків раку грудної залози обумовлено генетичною схильністю (Гарріс та інші, Disease of the Breast, 1996: стор. 159-168). Екстенсивні клінічні та фармакологічні дослідження було проведено з метою з'ясування взаємозв'язку між естрогенним гормоном та причиною і підтримкою карциноми грудної залози. Фактори ризику для захворювання пов'язані, головним чином, з тривалістю сукупного впливу естрогену на жінку і включають: вік під час менархе, кількість родів у минулому, вік під час першої повнострокової вагітності та менопаузи. Незважаючи на те, що багато відомо про взаємозв'язок естрогену у підтримці хвороби та важливістю естрогенної залежності відносно ендокринного лікування цієї хвороби, існують значні протиріччя відносно естрогену у патогенезі цієї хвороби, наприклад, естроген є причинним агентом (ініціатором) або обов'язковим кофактором (стимулятором) у процесі карциногенезу. Естроген, до складу якого входить 17-β-естрадіол, естрон та їх активні метаболіти, є основним, пов'язаним зі статтю, гормоном у жінок, та, окрім того, він виявляється важливим гомеостатичним гормоном як чоловіків, так і у жінок на протязі всього їхнього половозрілого життя. Вся люди мають певний рівень ендогенного естрогену. Однак у значної більшості людей карцинома грудної залози не розвивається, що свідчить про те, що естроген, per se. не є ініціатором карциногенезу, як то є у разі хімічного карциногену або карциногену з довколишнього середовища. Наряду з цим, у жінок, по мірі того, як вони проходять менопаузу з відповідним зникненням продукування ендогенного оваріального естрогену, не спостерігається пропорційного зниження ризику захворювання цією хворобою. Фактично, окрім персональної історії раку грудної залози, вік є єдиним найбільшим фактором ризику розвитку цієї хвороби. Рак грудної залози рідко спостерігається у жінок віком до 20 років, однак з віком цей ризик швидко зростає. Ризик розвитку раку грудної залози у жінок віком від 40 до 49 років, у порівнянні з 20-річними жінками, зростає у 40 разів, у жінок віком від 50 до 59 років - у 60 разів, у жінок віком більше 60 років цей ризик у 90 разів перевищує ризик у молодих представниць цієї статі (Форбс, Seminsrs in Oncology, том 24(1), Додаток 1, 1997: стор. S1-20-S1-35). Постклімактеричним та пері клімактеричним жінкам часто рекомендують гормонозамісну терапію (HRT) з метою полегшення менопаузальних симптомів та зниження ризику серцево-судинних захворювань, остеопорозу та інших серйозних наслідків довгострокового дефіциту естрогену. Однак, зважаючи на добре відомі дані відносно прямого ефекту сукупного впливу естрогену на протязі життя та ризику виникнення раку грудної залози, ведуться активні дебати відносно потенціалу гормонального заміщення щодо підвищення ризику розвитку карциноми грудної залози у жінок. У той час, як короткочасна HRT (менш, ніж 5 років) пов'язується з мінімальною або повною відсутністю ризику, дані епідеміологічних досліджень та мета аналізів довгострокової HRT (від 5 до 7 років) свідчать про 35-75% підвищення ризику розвитку раку грудної залози (Греді (Grady) та інші, Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann. Intern. Med., 117: стор. 1016-1037, 1992). Існують складні теорії та свідчення відносно ролі естрогену у патогенезі цього захворювання. Експериментальні моделі карциноми молочних залоз у пацюків потребують введення канцерогену для індукування пухлини (онтогенез), у той час, як естроген поводить себе, як стимулятор (а не як ініціатор) цього процесу. Оваріектомія, у цих тваринних моделях, втручається до процесу хімічно індукованого онтогенезу. У людей, однак, час канцерогенного випадку невідомий. Відомо тільки те, що жінки з передчасною менопаузою або медичною/хірургічною оваріектомією до 40-річного віку, мають, приблизно, 50% зниження ризику раку молочної залози, у порівнянні до жінок з настанням природної менопаузи у віці 50 років (Гарріс та інші, Disease of the Breast, 1996: стор. 159-168). Таким чином, логічно те, що підходи до попередження раку грудної залози будуть націлюватися на зниження впливу естрогену впродовж цілого життя. Це може супроводжуватися фармакологічною депривацією естрогену шляхом введення сполуки, яка б блокувала продукування та/або дію естрогену у будь-якому місці системи гіпоталамус-гіпофіз-полові залози. Проблематичним, однак, є екстраполювання можливого успіху запобігання карциноми грудної залози, de novo або іншим шляхом, за допомогою засобу цієї природи. У протилежність складній ролі естрогену у патогенезі цього захворювання та незважаючи на безперервно зростаючий масив даних, значних успіхів було досягнуто у нашому розуміння впливу естрогену настановлення карциноми грудної залози. Естроген є фактором росту більшості клітин карциноми грудної залози на початкових етапах цього захворювання. Клітини, які швидко поділяються, є чутливими до дії естрогену внаслідок наявності рецептору естрогену. Було встановлено також, хоча і не зовсім зрозуміло, що у деякі моменти у ході цього хворобливого процесу, трансформовані (ракові) клітини часто втрачають свою чутливість до стимулюючої дії естрогену. Кінець-кінцем, більшість карциномних клітин стає незалежною від естрогену для росту і втрачає здатність реагування на І гормональну терапію, яка, загалом, залучає застосування: агоністів гонадотропного гормону, "анти-естрогенів", прогестинів та андрогенів. Значних успіхів у лікуванні раку грудної залози було досягнуто після появи та широкого застосування терапевтичних втручань на основі гормонів. Ендокринним терапевтичним засобом, який знайшов найбільш широке застосування, є тамоксиферон. Цей лікувальний засіб суттєво поліпшив 5-річний коефіцієнт виживання жінок з карциномою грудної залози; однак, подовження терапії до більш, ніж п'яти років, не забезпечувало додаткового підвищення життєздатності. Фактично, дані свідчать про зниження виживання без хвороби, а також загального рівня виживання у разі використання тамоксиферону впродовж більш, ніж 5 років (випробування NSABR В-14; Фішер (Fisher) та інші, Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J. Natl. Cane. Inst., том 88) (21): стор. 1529-1542, 1996). На жаль, тамоксиферон пов'язують також зі значними побічними ефектами, зокрема: значне підвищення кількості випадків венозного тромбофлебіту, суттєве підвищення кількості вазомоторних симптомів або "припливів" (при клімактеричному синдромі) (у межах 1667%), утворення катаракти та утворення ДНК-аддукту, що, незважаючи на відсутність клінічного підтвердження, викликає занепокоєння відносно потенціалу щодо злоякісної гепатоми (яка спостерігалась експериментальне па тваринних моделях). Найбільш серйозною подією є, однак, естрогенний вплив тамоксиферону на матку, який викликає гіперплазію ендометрію та значне підвищення випадків виникнення карцином ендометрію (3-4 кратне підвищення ризику після 5-річного введення тамоксиферону) (Голдхірш (Goldhirsxh) та інші, Endocrine Therapies of Breast Cancer. Sem. In. One, том 23 (4), crop. 494-505, 1996). У зв'язку з цим та відсутністю поліпшення коефіцієнту виживання при довгостроковому застосуванні тамоксиферону, курс лікування тамоксифероном, який перевищує 5 років, є зараз протипоказаним. Дані дозволяють припустити, що у разі довгострокового впливу тамоксиферону, клітини ракової пухлини грудної залози піддаються змінам, внаслідок чого у них розвивається стійкість до його антиестрогенного впливу і вони інакше реагують на його естрогенні властивості (Сантен (Santen) Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist? J. Clin. Endo 6 Mctab, том 81 (6) стор. 2027-2029, 1946). Зміни на будь-якому етапі сигнального шляху естрогенного рецептору можуть нести відповідальність за механізм розвитку резісторентності до лікування тамоксифеном, деякі з яких не викликають перехресної резистентності до лікування іншими гормональними препаратами і наслідком деяких з яких є повна відсутність реагування на ендокринну терапію будь-якого роду. Один з механізмів резистентності до тамоксифену пояснювали поступовим розвитком карциномних клітин від естрогенної залежності до незалежності (клітини, що мають естрогенний рецептор, перетворюються на клітини, які втратили цей рецептор). Таким чином, навіть у разі найбільш розвинених комбінацій різновидів лікування (хірургічне втручання, опромінення та/або хіміотерапія), довгостроковий прогноз для пацієнтів є невтішним, особливо у випадках присутності метастатичного захворювання. Зрозумілою стає велика потреба у поліпшених лікарських засобах, та, що можливо, є найбільш важливим, критична потреба у запобіганні хвороби на початковому етапі (de novo або первинне запобігання). Незважаючи на екстенсивне дослідження та доведену ефективність тамоксифену щодо становлення захворювання, повні, великомасштабні, прогностичні плацебо-контрольовані клінічні дослідження, направлені на потенційне використання цієї сполуки для первинного запобігання раку грудної залози, не проводились. Існують результати досліджень, які свідчать про те, що жінка з історією карциноми у одній грудній залозі та піддана лікуванню тамоксифеном, має знижену вірогідність появи пухлини у другій грудній залозі. Незважаючи на те, що це може бути інтерпретоване, як тип запобігання захворювання, не ясно, чи це є анти метастатичним ефектом, чи пригніченням захворювання de novo. Розуміння такої різниці у біологічному механізмі є дуже важливим у намаганні запобігання започаткування хвороби de novo у здорових жінок без особливої історії або факторів ризику відносно карциноми грудної залози. Впродовж останнього десятиріччя ведуться суперечки відносно того, чи слід вивчати потенціал "антиестрогенної" терапії, зокрема, використання тамоксифену, щодо запобігання карциноми грудної залози de novo. Однак, частково з причин відсутності свідчень про благотворний вплив, а також відомої та потенційної токсичності тамоксифену, на здорових жінках не проводили прогностичних запобіжних випробувань. Нещодавно було запропоновано проведення двох таких запобіжних випробувань і кожне випробування виявилось об'єктом суттєвих протиріч. Як наслідок, було зроблено висновок, що випробування, яке планувалось до проведення у Великобританії, має від'ємне співвідношення ризику та благодійного впливу, і його не проводили. Східним чином, у Італії, внаслідок міркувань щодо занепокоєння можливим виникненням раку ендометрію, було вирішено, що запобіжні дослідження з тамоксифероном слід провадити тільки на жінках, яких було піддано гісторектомії. У Сполучених Штатах, однак, таке випробування було проведено під егідою Національного ракового інституту. Як признання контроверсійності аналізу подібних випробувань та значного розміру проби, яку було б запотребовано у протилежному випадку, американський дослід було обмежено тільки жінками з високим ризиком розвитку цієї хвороби і до нього включали як перед, так і пост клімактеричних жінок (для прийнятності дослідження оцінка ризику для молодих жінок повинна була бути еквівалентною ступеню ризику 60-річних жінок). Результати цього випробування з'являться не раніше, ніж через 3 роки (для подальшої інформації відносно аргументів щодо потенційного використання тамоксифсрону, як хіміозапобіжного засобу при карциномі грудної залози, клінічного протоколу та визначення потенціалу високого ризику, дивись: "Breast Cancer Prevention Study Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?" Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hungred Second Congress, Second Session, 22 жовтня 1992 [ISBN 0-16-044316-4J, а також літературні джерела та свідчення, наведені у цьому документі). Оскільки мстою запобігання хвороби є захист жінок від канцерогенного випадку (або появи передракових уражень) та наступного розвитку або прогресування до інвазійного захворювання (раку), необхідним є тривале використання запобіжного терапевтичного засобу (Келлоф (Kelloff) та інші, Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, том 4, crop. 1-10, 1955). Для цього необхідно, щоб терапевтичні заходи переносились надзвичайно добре, мали надзвичайно високий профіль безпеки та мінімальну побічну дію. Ралоксифсп досліджували більш ніж на 12000 суб'єктів. Екстенсивні інтегровані дані клінічних випробувань ралоксифену III фази на запобігання або лікування остеопорозу у постклімакторичних жінок було проаналізовано щодо безпечності. Після інтегрування усіх доз ралоксифену виявилось, що цей аналіз охопив більш, ніж 12850 паціснто-років впливу ралоксифену. Було доведено, що ралоксифен надзвичайно добре переноситься, має широкий терапевтичний індекс і мінімальні ознаки гострої або хронічної токсичності, виходячи, приблизно з З років клінічних випробувань. Від'ємні ефекти, пов'язані з довгостроковим використанням тамоксифену, у порівнянні з цим, ріднили суттєву хвилю занепокоєння відносно його придатності до використання, як хіміозапобіжного засобу Греджер (Grainger) та інші, Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat. Med., том 2 (4), стор. 381-385, 1996). На цей час немає продемонстрованої ефективної запобіжної терапії для de novo карциноми грудної залози. Крім того, не тільки не провадяться, але й не плануються дослідження по запобіганню карциноми грудної залози у жінок загальної популяції, які не мають особливо підвищеного ризику розвитку раку грудної залози. Зрозумілою є велика потреба у запобіжному терапевтичному засобі для рака грудної залози, придатному для населення у цілому, у тому числі індивідів, які знаходяться під високим ризиком, а також індивідів, які не відчувають особливо підвищеного ризику, з включенням як чоловіків, так і жінок. Цей винахід надає методи запобігання раку грудної залози, у тому числі de novo раку грудної залози. Цей винахід спрямовано на метод запобігання раку грудної залози у людини, який включає введення згаданій людині на достатній строк ефективної дози сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Далі винахід має відношення до виробу, який включає пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, який знаходиться у згаданому пакувальному матеріалі, де згаданий пакувальний матеріал включає етикетку, на якій вказано, Ідо фармацевтичний засіб може бути введено для запобігання раку грудної залози, де фармацевтичним засобом є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. На фіг. 1 вказана відсоткова кількість випадків раку грудної залози у пацієнтів, які отримували плацебо та ралоксифену гідрохлорид під час проведення плацебо-контрольованих досліджень. Цей винахід має відношення до відкриття того, що сполуки формули і є придатними для запобігання раку грудної залози. Методи, які надаються цим винаходом, здійснюють введення людині, яка цього потребує, дози, на відповідний строк, ралоксифену або його фармацевтичне прийнятної солі або сольвату, ефективної щодо запобігання раку грудної залози. Термін "запобігання", у разі його використання у зв'язку з раком грудної залози, включає зниження імовірності захворювання або розвитку у людини раку грудної залози. Термін не включає лікування пацієнта, у якого діагностовано раку грудної залози. Термін "de novo", який використано у цьому винаході, означає відсутність трансформування або перетворення нормальних клітин грудної залози на ракові або злоякісні клітини у першому випаду. Така трансформація може відбуватися на етапах розвитку тієї ж самої або дочірньої клітини у ході еволюційного процесу або може відбутися у вигляді одиночного, ключового випадку. Цей процес de novo є процесом, який відрізняється від процесу метастазування, колонізації або розповсюдження вже трансформованих або злоякісних клітин з первинного пухлинного центру до нових місцеположень. Термін "de novo" пов'язують з первинним запобіганням. Цей винахід також має відношення до введення сполуки формули І пацієнту, який знаходиться під підвищеним ризиком розвитку раку грудної залози, de novo або іншим шляхом. Особа, яка не знаходиться у стані особливого ризику щодо розвитку раку грудної залози, є саме тією, у якої може розвитися de novo рак грудної залози, яка не мала симптомів або підозр щодо потенціалу цього захворювання, що перевищує нормальний рівень ризику, і якій ніколи не ставили діагноз присутності цього захворювання. Найбільшим фактором ризику, який сприяє розвитку карциноми грудної залози, є персональна історія раку грудної залози, навіть у разі відсутності остаточного захворювання, коли особа на протязі 5 або більше років не піддається лікуванню у зв'язку з захворюванням і коли особа розглядається, як така, що "вижила після раку грудної залози". Іншим добре відомим фактором ризику є сімейна історія цієї хвороби. Було показано, що ралоксифен, який є хлористоводневою сіллю сполуки формули І, зв'язується з рецептором естрогену і, спочатку, його розглядали, як молекулу, яка у функційному та фармакологічному планах виконувала роль "анти-естрогену". І, дійсно, ралоксифен у деяких тканинах блокує таки дію естрогену; у інших, однак, ралоксифен активізує ті ж самі гени, що й естроген, демонструє подібні фармакологічні властивості та поводить себе, як агоніст естрогену, наприклад, у скелеті та по відношенню до ліпідів сироватки. Унікальний профіль, який демонструє ралоксифен, і який відрізняється від профілю естрогену та інших "антиестрогенів", розглядають зараз, як обумовлений унікальною активізацією та/або пригніченням функцій різних генів комплексом рецепторів ралоксифену-естрогену, у противагу активізації та/або пригніченню генів комплексом рецепторів естрогену-естрогену. Таким чином, незважаючи на те, що ралоксифен та естроген використовують та конкурують за один і той же рецептор, фармакологічні наслідки генного регулювання їх обох нелегко спрогнозувати і вони є унікальні для кожного з них. Загалом, сполука формулюється зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями і пресується у вигляді таблеток або формулюється у вигляді еліксирів або розчинів для звичайного перорального введення або введення внутрішньо м’язовим або внутрішньо венозним шляхами. Сполуки можна вводити через шкірно або інтравагінально, вони можуть формулюватись у вигляді дозованих форм сповільненого виділення, парентеральних форм, форм, які демонструються тощо. Сполуки, які використовуються у методах цього винаходу, можна виготовляти відповідно до встановлених процедур, наприклад, таких, які докладно описано у патентах США №№ 4.133.814, 4.418.068, 4.380.635, 5.629.425, англійській заявці на патент № 2.293.602, опублікованій З березня 1996 р., та заявці на Європатент № 95301291, поданій 28 лютого 1995 p., опублікованій 6 вересня 1995 p.; всі вони включені до цього опису, як посилання. Загалом, процес починається з бензо[b]тіофену, який має 6гідроксильну групу та 2-(4-гідроксифеніл)групу. Гідроксифенільні групи вихідної сполуки захищають, третя позиція ацилюється, а продукт позбавляється захисту з утворенням сполук формули І. Приклади утворення таких сполук наведено у патентах США та заявці Великобританії, які згадувались перед тим. Сполуки, які використовують у метах цього винаходу, утворюють фармацевтичне прийнятні солі, одержані додаванням різних органічних та неорганічних кислот та основ і включають фізіологічно прийнятні солі, які часто використовуються у фармацевтичній хімії. Такі солі також є частиною цього винаходу. До типових неорганічних кислот, які використовуються для утворення таких солей, належать хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна та інші. Можна також використовувати солі, що є похідними органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбоксильних кислот, фенілзаміщених алканових кислот, гідроксиалканових та гідроксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфокислот. До таких фармацевтичне прийнятних солей, таким чином, належать ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, ß-гідроксибутират, бутин-1,4діоат, гексин-1,4-діоат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, формат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, p-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, метан сульфонат, нафталін-1сульфонат, нафталін-2-сульфонат, p-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат та інші. Переважною сіллю є хлористоводнева сіль. Фармацевтично прийнятні солі, одержані додаванням кислоти, у типовому випадку, утворюються шляхом реагування сполуки формули І з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти. Реактиви, як правило, поєднуються у взаємному розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі або бензолі. Сіль, звичайно, випадає з розчину у осад впродовж, приблизно, І години-10 днів і може бути відфільтрована або розчинник може бути злито звичайними засобами. До основ, які звичайно використовують для утворення солей, належать гідроксид амонію, луги та карбонати і гідроксиди лужноземельних металів, а також аліфатичні та первинні, вторинні та третинні аміни, аліфатичні діаміни. До основ, особливо придатних для утворення солей, належать їдкий натр, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, метиламін, диетиламін, етилендіамін та циклогексиламін. Фармацевтично прийнятні солі, загалом, мають підвищені характеристики розчинності у порівнянні до сполуки, похідним якої вони є, тому вони часто є більш придатними для виготовлення лікарських форм у вигляді рідин та емульсій. Фармацевтичні лікарські форми можна утворювати за методами, відомими у ній галузі. Наприклад, сполуки можуть виготовлятися зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями та формуватися у вигляді таблеток, капсул, суспензій, порошків тощо. До прикладів наповнювачів, розріджувачів та носіїв, придатних для таких лікарських форм, належать наступні наповнювачі та замінники, наприклад, крохмаль, цукри, манітол та похідні кремнію, в'яжучі речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлоза на інші похідні целюлози, альгінати, желатина та полівінілпіролідон; зволожуючі речовини, наприклад, гліцерин, подрібники, наприклад, карбонат кальцію та бікарбонат натрію; речовини для уповільнення розчинення, наприклад, парафін; прискорювачі всмоктування, наприклад, четвертинні сполуки амонію; поверхнево-активні речовини, наприклад, цетиловий спирт, гліцерину моностеарат; адсорбтивні носії, наприклад, каолін та бентоніт; та змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат кальцію та магнію, тверді поліетиленгліколі. Сполуки можна також формулювати у вигляді еліксирів та розчинів для звичайного перорального введення або у вигляді розчинів, придатних для парентерального введення, наприклад, внутрішньо м’язовим, підшкірним або внутрішньо венозним шляхами. Додатково, сполуки є добре придатні до формулювання у вигляді дозованих форм сповільненого виділення тощо. Лікарські форми можна утворювати таким чином, що вони виділяють активний інгредієнт тільки і переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, можливо впродовж певного періоду часу. Покриття, оболонки та захисні матриці можливо виготовляти, наприклад, з полімерних речовин або смол. Особливо ефективне та достатнє дозування сполуки формули 1, необхідне для попередження раку грудної залози, відповідно до цього винаходу, буде залежати від фізичних характеристик пацієнту, шляху введення та відносних факторів, які буде оцінено лікарем. Переважний строк введення складає, щонайменше, шість місяців, більш переважно, щонайменше, 1 рік, і найбільш переважно, щонайменше, два роки або постійно. Загалом, прийняті та ефективні денні дози будуть складати, приблизно, від 0,1 до 1000мг/день, переважно, приблизно, від ЗО до 200мг/день, і найбільш переважно, приблизно, від 50 до 150мг/день. Найбільш переважний діапазон дозування складає, приблизно, від 60 до 120мг/день, з особливо переважною дозою 60мг/день. Діапазони дозувань, які описано, не призначені для обмеження цього винаходу. Скоріше, діапазони висвітлюють цей винахід, і винахід охоплює такі діапазони, які с функційпо еквівалентні шляхом забезпечення відкритих хіміко-запобіжних характеристик сполуки. Таким чином, у той час, як певні шляхи введення дозволяють ефективне використання різного діапазону дозування сполуки формули І, відповідно до цього винаходу, такі різні діапазони дозувань, які є функційно еквівалентні наведеним діапазонам, і охоплюються цим винаходом. Далі, основу вказаних діапазонів дозування складає хлористоводнева сіль сполуки формули І. Таким чином, 6мг доза є еквівалентною 55, 71мг вільної основи. Пересічний фахівець у цій галузі буде здатним до вирахування еквіваленту вільної основи будь-якої солі сполуки формули І, яка є фармацевтичне прийнятною. Наприклад, "біля 60мг" буде охоплювати від 55 до 65мг ралоксифена гідрохлориду або від 51,73 до 60,35мг вільної основи. Переважним шляхом введення сполуки також є пероральний. З цією метою існують такі пероральні дозовані форми. Лікарські Форми Лікарська форма 1: Желатинові капсули Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наступного: Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) 30-200 Ралоксифен НСІ Крохмаль, державна 0-650 фармакопея Рухлива крохмальна пудра 0-650 Силіконова рідина 350 0-15 сантистоксів Інгредієнти змішують, пропускають через сито № 45 (0,353мм) і засипають у тверді желатинові капсули. До прикладів капсульованих лікарських форм належать наведені далі: Лікарська форма 2: Желатинові капсули Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) Ралоксифен НСІ Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина 350 сантистоксів 30-200 112 225,3 1,7 Лікарська форма 3: Желатинові капсули Інгредієнт Ралоксифен НСІ Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина 350 сантистоксів Кількість (мг/капсулу) 30-200 108 225,3 1,7 Лікарська форма 4: Желатинові капсули Інгредієнт Ралоксифен НСI Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина 350 сантистоксів Кількість (мг/капсулу) 30-200 103 225,3 1,7 Лікарська форма 5: Желатинові капсули Інгредієнт Ралоксифен НСI Кількість (мг/капсулу) 30-200 Крохмаль, державна фармакопея 150 Рухлива крохмальна пудра 397 Силіконова рідина 350 сантистоксів 3,0 Специфічні наведені вище лікарські форми можна змінювати у відповідності до розумних передбачених варіантів. Лікарську форму у вигляді таблетки готують з використанням наведених нижче інгредієнтів. Лікарська форма 6: Таблетки Інгредієнт Ралоксифен НСI Целюлоза мікрокристалічна Кремнію діоксид, фумігований Стеаринова кислота Кількість (мг/таблетку) 30-200 0-650 0-650 0-15 Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток. У альтернативному варіанті, таблетки, до складу кожної з яких входить 0,1-1000мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином: Лікарська форма 7: Таблетки Інгредієнт Ралоксифен НСI Крохмаль Кількість (мг/таблетку) 30-200 45 Целюлоза мікрокристалічна Полівінілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) Натрійкарбоксиметильована целюлоза Магнію стеарат Тальк 35 4 4,5 0,5 1 Активні інгредієнти, крохмаль та целюлозу пропускають через сито № 45 (0,353мм) і ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито № 14 (1,41мм). Утворені таким чином гранули висушують при 50-60°С і пропускають через сито № 18 (1,000мм). Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито № 60 (0,248мм), додають до гранул, які після перемішування пресують на таблетковій машині до утворення таблеток. Суспензії, кожна з яких включає 0,1-1000мг медикаменту на 5мл дозу, виготовляють таким чином: Лікарська форма 8: Суспензії Інгредієнт Ралоксифеп НСІ Натрійкарбоксиметильована целюлоза Сироп Розчин бензойної кислоти Коригент Барвник Дистильована вода до Кількість (мг/5мл) 30-200 50мг 1,25мг 0,10мл за потребою за потребою 5мл Медикамент пропускають через сито № 45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Розчин бензойної кислоти, коригент та барвник розводять деякою кількістю води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для отримання необхідного об'єму. До переважних таблетованих лікарських форм належать дві наступні: Лікарська форма 9 Інгредієнт Ралоксифен НСI Атомізована лактоза Кількість (мг) 60,0 ЗО Безводна лактоза 12,0 Повідом 12,0 Полісорбат 80 2,4 Кросповідон 14,4 Стеарат магнію (Центральна маса таблетки) Покриття таблетки 1,2 Активний Розчинний розріджувач Розчинний розріджувач В'яжуча речовина Зволожуюча речовина Подрібник Змащувальна речовина 240,0) Суміш білого кольору 12,0 Тальк Сліди Карнаубський віск Функція - Фарбуюча речовина Полірувальний допоміжний засіб Полірувальний допоміжний засіб Лікарська форма 10: Інгредієнт Ралоксифен НСI Кількість(мг) Функція 60,0 Активний Розчинний Атомізована лактоза 29,4 розріджувач Розчинний Безводна лактоза 120,0 розріджувач В'яжуча Повідон 12,0 речовина Зволожуюча Полісорбат 80 2,4 речовина Кросповідон 14,4 Подрібник Змащувальна Стеарат магнію 1,2 речовина (Центральна маса 240,0) таблетки) Покриття таблетки Фарбуюча Суміш білого кольору 12,0 речовина Полірувальний Тальк -допоміжний засіб Полірувальний Карнаубський віск Сліди допоміжний засіб Процедура випробувань Далі, як підтримка корисності цього винаходу, наведено проміжні безпечні результати III фази клінічних випробувань ралоксифену. Більшість випадків карциноми грудної залози було зареєстровано впродовж великомасштабного лікувального дослідження 7704 пост клімактеричних жінок з установленим остеопорозом. Однак, повідомлялось про додаткові випадки, які було виявлено під час більш обмежених досліджень пост клімактеричних жінок з ризиком остсопорозу. Досліди, про які повідомляється тут, є двічі сліпими та плацебоконтрольованими; тривалість більшості з них складає близько трьох років і їх було сплановано з метою визначення ефективності ралоксифену щодо запобігання або лікування остеопорозу у постклімактеричних жінок. Додатково, ці досліди надають інформацію щодо стану серцево-судинного здоров'я та інших основних медичних станів (сюди входить: захворюваність карциномою грудної залози). Пацієнти довільно розподілялись на тих, що отримують плацебо, та на тих, що отримують 30мг, 60мг, 120мг або 150мг лікувального засобу на день, перорально. Всі пацієнти та дослідники виконують приписи по дослідженню лікарського засобу всліпу (подвійно сліпий протокол), Всі пацієнти у всіх групах отримували щоденний кальцієвий додаток, який складав, приблизно, 500мг/день. Додатково до цього, пацієнти великомасштабного (7704 пацієнти) досліду отримували додаток у вигляді вітаміну D, 400-600 Мод./денно. Суб'єктами, яких було відібрано для проведення цих досліджень, є пост клімактеричні жінки (щонайменше, 2 роки після останнього менструального періоду), у віці, приблизно, від 45 до 80 років. До типових критеріїв виключення з участі у цих дослідженнях належали наступні: 1) присутність серйозного системного захворювання; 2) гостре або хронічне захворювання печінки; 3) значно погіршене функціонування нирок; 4) суб'єкти, які, з точки зору дослідника, мали погані медичні або психіатричні фактори ризику для включення до клінічного випробування, наприклад, зловживання наркотиками або спиртними напоями тощо; 5) суб'єкти з будь-якою історією раку впродовж 5 років до вступу у дослідження, за виключенням поверхневих уражень, наприклад, карциноми базальних клітин шкіри; 6) наявність аномальної маткової кровотечі. Найбільш важливим критерієм виключення жінок була цьогочасна або минула персональна історія раку грудної залози або інших естроген-залежних новоутворень. За цими критеріями формується сукупність суб'єктів, яка віддзеркалює загальну популяцію відносно ризику розвитку карциноми грудної залози, або іншими словами, тих осіб, яким не загрожує особливо великий ризик розвитку раку грудної залози. Потенційних суб'єктів відбирали перед залученням до дослідження. Від суб'єктів вимагали надання їх медичних історій та підтвердження їх сьогочасного медичного стану. Усі потенційні пацієнти повинні були мати або основну мамо граму, або результати ультразвукового обстеження молочних залоз, або ж піддаватися одній з цих процедур впродовж 12-місячного періоду, який попереджував участі у дослідженні. У більшості досліджень потребували 2-річну послідуючу мамо граму; рекомендовано, однак, щорічні мамограми. Всім суб'єктам з діагностованими та заявленими карциномами грудної залози було показано негайне припинення участі у дослідженнях і їх було направлено до місцевих дослідників для відповідного онкологічного обстеження та прийняття відповідних заходів. У всіх плацебо-контрольованих випробування тривалістю, щонайменше, 6 місяців та у всіх суб'єктів, які отримували лікування за допомогою експериментального лікарського засобу впродовж більш ніж 1 місяця, було заявлено, загалом, 12 випадків раку грудної залози: 24 випадки спостерігалось у групі, яка одержувала плацебо, у порівнянні з 18 у групі, яку піддавали лікуванню за допомогою ралоксифену. Загальне співвідношення між лікувальними приписами для рандомізованих пацієнтів (ралоксифену до плацебо) складало, приблизно, 2:1. Результати, які наведено у Таблицях 1-4, відносяться до суб'єктів з гістологічними діагнозами карциноми грудної залози. До складу даних входять результати факультативних однорічних мамограм, основних мамограм, які вимагались, та дворічних послідуючих мамограм. Після діагнозування раку грудної залози, ці суб'єкти виводились з дослідження з декодуванням їхнього статусу, тобто виясненням групи, до якої вони належали (тобто, який експериментальний лікарський засіб вони одержували). У разі досліджень, про які сповіщається у цьому винаході, кількість пацієнтів, довільно розподілених до одержання плацебо, складала, приблизно, 3195. Кількість пацієнтів, довільно розподілених до прийняття ралоксифену (усі дози було об'єднано), складала, приблизно, 6681 (у найбільшому (7704 пацієнти) лікувальному дослідженні терапевтичні коди для пацієнтів, які приймали у ньому участь, не розкривались, тому кількість пацієнтів у кожній терапевтичній групі наведено приблизно). Результати, наведені далі, мають відношення до пацієнтів, у яких була діагностована карцинома грудної залози у будь-який час впродовж дослідження, але, щонайменше, через місяць після довільного розподілу до групи з вивчення наслідків лікування (плацебо або ралоксифен). У Таблиці 1 наведено результати для всіх плацебо-контрольованих досліджень, з даними для всіх об'єднаних доз ралоксифену. У Таблиці 2 представлена підгрупа випадків, представлених у Таблиці 1, які було зареєстровано, у пацієнтів великомасштабного (7704 пацієнти) дослідження, під час якого і була виявлена найбільша кількість випадків раку грудної залози. Під час цього лікувального дослідження призначалось дві дози ралоксифену — 60мг/день та 120мг/день. Оскільки частота раку грудної залози зростає з віком, очікувалось, що у лікувальному дослідженні буде зареєстровано найвищу частоту раку грудної залози [середній вік пацієнтів па момент включення до дослідження складав 67 років]. У Таблиці представлено кількість випадків раку грудної залози (п) для кожної лікувальної групи і загальну кількість пацієнтів, призначених до кожної групи (N), оцінку відносного ризику розвитку раку грудної залози та 95% довірчий інтервал для відносного ризику розвитку раку грудної залози. Слід відмітити, що у разі, якщо верхня межа 95% довірчого інтервалу дорівнює менш, ніж 1,0, тоді існує свідоцтво, яке має статистичне значення (на 5% рівні), про те, що частота раку грудної залози при ралоксифену є нижчою за частоту раку грудної залози при плацебо. Таблиця 1 Аналіз відносного ризику раку грудної залози Всі результати плацебо-контрольованих досліджень Час від призначення лікування до діагностування Щонайменше 1 місяць Щонайменше 12 місяців Плацебо Кількість випадків n/N (%) Ралоксифен Кількість випадків n/N (%) Відносний ризик (ралоксифен до плацебо) 24/3195 18/6681 0,36 95% довірчий інтервал для відповідного ризику (0,20, 0,64) 21/3195 10/6681 0,23 (0,11 0,45) Таблиця 2 Аналіз відносного ризику раку грудної залози Великомасштабне (7704 пацієнти) лікувальне дослідження постклімактеричних жінок з діагностованим остеопорозом Час відпризначення лікування до діагностування Щонайменше 1 місяць Щонайменше 12 місяців Плацебо Кількість випадків n/N (%) Ралоксифен Кількість випадків n/N (%) Відносний ризик (ралоксифен до плацебо) 21/2659 12/5317 0,29 95% довірчий інтервал для відповідного ризику (0,15, 0,55) 18/2659 5/5317 0,14 (0,06 0,32) Дані цих плацебо-контрольованих досліджень ясно свідчать про те, що пацієнти, довільно призначені до ралоксифену, мають нижчу частоту раку грудної залози, аніж пацієнти, довільно призначені до плацебо. За приблизною оцінкою, відносний ризик для всіх пацієнтів, яких було діагностовано, щонайменше, через 1 місяць після довільного призначення до експериментального лікувального засобу, дорівнював 0,36, з 95% довірчим інтервалом (0,20, 0,64), що свідчить про 64% зниження частоти раку грудної залози. У разі розгляду тільки великомасштабного лікувального дослідження, приблизна оцінка відносного ризику складає 0,29, з 95% довірчим інтервалом (0,15, 0,55), що свідчить про 71% зниження частоти раку грудної залози. Ці результати мають велику статистичну значимість. Оскільки випадки раку, які було діагностовано, щонайменше, через 1 рік після рандомізації, з найбільшою вірогідністю представляють ті випадки, які попередньо клінічно не існували, ми також проаналізували дані з розглядом тільки тих випадків, які мали місце, щонайменше, через 12 місяців після довільного призначення до експериментального лікувального засобу. Для всіх об'єднаних плацебоконтрольованих досліджень приблизна оцінка відносного ризику складала 0,23, з 95% довірчим інтервалом (0,11, 0,45), що відповідало 77% зниженню частоти раку грудної залози. Для великомасштабного лікувального дослідження, приблизна оцінка відносного ризику складає 0,14, з 95% довірчим інтервалом (0,06, 0,32), що відповідає 86% зниженню частоти карциноми грудної залози. Для подальшого аналізу виникнення пухлин відносно періоду часу у дослідженні, у Таблицях 3 та 4 наведено дані по відносному ризику, які поділено на три часові періоди: 1) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду основної мамограми, тобто всі випадки, які було діагностовано поміж 1 та 6 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу; 2) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду 1-річних мамограм, тобто усі випадки, які було діагностовано поміж 6 та 18 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу; та 3) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду 2-річних мамограм, тобто усі випадки, які було діагностовано поміж 18 та 30 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу. У Таблиці 3 наведено відносний ризик раку грудної залози для кожного часового періоду для всіх об'єднаних плацебо-контрольованих досліджень. У Таблиці 4 наведено інформацію щодо підгрупи пацієнтів, яка вказувалась у Таблиці 3, тобто, пацієнтів з великомасштабного (7704 пацієнти) лікувального дослідження. Обидві таблиці свідчать, що відносний ризик розвитку карциноми грудної залози знижується з кожним наступним контрольним часовим періодом. Відносний ризик для обох сукупностей досягає статистичної значимості під час дворічного контрольного періоду. Таблиця 3. Щорічний відносний ризик раку грудної залози. Таблиця 3 Щорічний відносний ризик раку грудної залози Всі результати плацебо-контрольованих досліджень а) Мамограмиb) Плацебо Кількість випадків Ралоксифен Кількість випадків Відносний ризик 95% довірчий інтервал для відповідного ризику Основна (1-6 2 5 1,20 (0,23, 6,15) місяців) 1 -річна Контрольний 6 7 0,56 (0,19, 1,63) період (6-18 місяців) 2-річна Контрольний 16 5 0,15 (0,06, 0,36) період (18-30 місяців) а) Рандомізація — Ралоксифен: Плацебо - 2,1 : 1 b) Одного пацієнта з карциномою грудної залози, яку було діагностовано через 30 місяців, було виключено з цього аналізу за часовими категоріями. Таблиця 4 Щорічний відносний ризик раку грудної залози Великомасштабне (7704 пацієнти) лікувальне дослідження а) пост клімактеричних жінок з діагностованим остеопорозом Мамограми Плацебо Кількість випадків 2 Ралоксифен Кількість випадків Основна (1-6 місяців) 1 -річна Контрольний період (66 18 місяців) 2-річна Контрольний період 13 (18-30 місяців) а ) Рандомізація - Ралоксифен: Плацебо - 2,1 : 1 Відносний ризик 95%довірчий інтервал для відповідного ризику (0,24, 6,42) 5 1,25 4 0,33 (0,10, 1,11) 3 0,12 (0,04, 0,33) Як кінцевий підсумок, на фіг. 1 графічно представлено частоту раку грудної залози у всіх плацебоконтрольованих дослідженнях. (Один пацієнт, карциному грудної залози у якого було діагностовано через 30 місяців, з цього графіку виключений, завдяки чому цей графік представляє, приблизно, однаковий контрольний період у обох лікувальних групах). Дві криві (плацебо та ралоксифен) майже не розрізнюються до 1-річного контрольного періоду, після чого вони починають розходитись. Частота раку грудної залози у групі з плацебо перевищує підвищення, яке спостерігалося у групі з ралоксифеном.