Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у педіатричних пацієнтів та фармацевтичні композиції на основі тригідрату амоксициліну та клавуланату калію (варіанти)

1 Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у педіатричних пацієнтів, причому цей спосіб включає введення трипдрату амоксициліну та клавуланату калію в комбінації, у ваговому співвідношенні близько 7 1 (вага визначається по ВІЛЬНІЙ початковій амоксицилінових кислот та клавуланової кислоти), ДВІЧІ на день, а доза становить від 20 до 70 мг/кг/день амоксициліну та КІЛЬКІСТЬ pro rata клавуланової кислоти 2 Спосіб за п 1, при якому доза становить від 40 до 70мг/кг/день амоксициліну 3 Спосіб за п 1, при якому режимна доза становить 70 ± 10%мг/кг/день амоксициліну в комбінації 3 10 ± 10%г/кг/день клавуланової кислоти 4 Спосіб за п 1, при якому режимна доза становить 45 ± 10%мг/кг/день амоксициліну в комбінації з 6,4 ± 10%мг/кг/день клавуланової кислоти 5 Спосіб за п 1, при якому режимна доза становить 35 ± 10%мг/кг/день амоксициліну в комбінації з 5 ± 10%г/кг/день клавуланової кислоти 6 Спосіб за п 1, при якому режимна доза становить 25 ± 10%мг/кг/день амоксициліну в комбінації з 3,6 ± 10%мг/кг/день клавуланової кислоти 7 Фармацевтична рецептура, придатна для педіатричного орального введення ДВІЧІ на день у формі рецептури сухого порошку або гранули для ре конструкції в суспензію багатократної дози, що включає трипдрат амоксициліну та клавуланат калію в комбінації, в якій вагове співвідношення складає близько 7 1 (вага визначається по ВІЛЬНІЙ початковій амоксицилінових кислот та клавуланової кислоти) і яка після реконструкції містить амоксицилін у КІЛЬКОСТІ 200 ± 10%мг на 5мл і клавуланову кислоту в КІЛЬКОСТІ 28,5 ± 10%мг на 5мл або амокацилін в КІЛЬКОСТІ 400 ± 10%мг на 5мл і клавуланову кислоту в КІЛЬКОСТІ 57 ± 10%мг на 5мл рід кої водної суспензії 8 Фармацевтична рецептура, придатна для педіатричного орального введення ДВІЧІ на день у вигляді водної суспензії багатократної дози, що включає трипдрат амоксициліну та клавуланат калію в комбінації, в якій вагове співвідношення складає близько 7 1 (вага визначається по ВІЛЬНІЙ початковій амоксицилінових кислот та клавуланової кислоти) і яка містить 200 ± 10%мг на 5мл амоксициліну і 28,5 ± 10%мг на 5мл клавуланової кислоти, або 400 ± 10%мг на 5мл амоксициліну й 57 ± 10%мг на 5мл клавуланової кислоти 9 Фармацевтична рецептура зі складом при допуску ± 10% складових, як наведено нижче й виражено як дозу мг/5мл для реконструкції у вигляді водної суспензії Інгредієнт мг/ 5 мл Трипдрат амоксициліну 408,5 Клавуланат калію 61,56 Ксантанова смола 12,5 Колоїдний кремнієвий ангідрид 25,0 Бурштинова кислота 0,84 Помаранчовий ароматизатор 15,00 Помаранчовий ароматизатор 11,25 Ароматизатор "золотий сироп" 23,75 Аспаргін 12,50 Гід роксипропіл метилцелюлоза 79,65 Дюксид кремнію до 885,5 10 Фармацевтична рецептура зі складом при допуску ± 10% складових, як наведено нижче й виражено як дозу мг/5мл для реконструкції у вигляді О со (О (О 46763 водної суспензії Інгредієнт Трипдрат амоксициліну Кпавуланат калію Ксантанова смола Колоїдний кремнієвий ангідрид Бурштинова кислота Помаранчовий арома Г 5 204,0 ЗО. 78 12, ,5 25. ,0 0,84 15.,00 тизатор Помаранчовий ароматизатор 11,25 Ароматизатор "золотий сироп" 23,75 Аспаргін 12,50 Гід роксипропіл метилцелюлоза 79,65 Дюксид кремнію до 537,5 Винахід належить до способів лікування дитячих інфекційних захворювань за допомогою комбінації антибіотику амоксіциліна та клавуланата калію як інгібітору бета-лактамази, до фармацевтичних рецептур для застосування таких способів та до способів виготовлення таких рецептур Комбінація антибіотику амоксіциліна, такого як трипдрат амоксіциліна, та клавуланата калію добре відома і широко використовується у вигляді оральних препаратів проти інфекційних захворювань, які розповсюджує компанія SmithKline Beecham в багатьох країнах під товарним знаком Augmentin Широке визнання його було, зокрема, здобуто у Великобританії та США при використанні таблеток, що містять амоксіцилін (250мг) та клавуланат калію (125мг) ( у відношенні 2 1), коли схема їх прийому складала три рази на день і денна доза амоксіциліну і клавуланату калію таким чином становила 750мг та 375мг ВІДПОВІДНО (вага визначалася по ВІЛЬНІЙ початковій амоксіцилінових кислот та клавуланової кислоти, цей спосіб визначення буде застосовуватися і далі) У важких випадках відношення змінюється до 4 1, таким чином денна доза амоксіциліну та клавуланату калію становить 1500мгта 375мг ВІДПОВІДНО В інших країнах, таких як Італія та Іспанія, таблетки, що містять амоксіцилін (875мг) та клавуланат калію (125мг) (відношення 7 1), використовують ДВІЧІ на день У Франції поширені пакети, що містять амоксіцилін (ЮООмг) та клавуланат калію (125мг) (відношення 8 1), які приймають з водою по індивідуальній дозировці для дорослих щеної за своєю силою рецептури ДВІЧІ на день як схему дозировки Також виявилася зручною можливість рекомендації схеми дозировки як ДВІЧІ на день для педіатричних рецептур, що запобігає прийом ЛІКІВ протягом дня, коли дитина має бути в школі, оскільки не всі препарати мають фармокшетику, що дозволяє такий режим Крім того, шлункова нестерпність, що виявляється у симптомах розладу травлення і визначається у деяких країнах як побічний ефект, спричиняється застосуванням схеми дозировки амоксіциліна/клавуланата калію тричі на день ВІДПОВІДНО цьому бажані будь-які засоби, у тому числі схеми дозировки, що можуть це скасувати Згідно З винаходом пропонується спосіб лікування інфекційних захворювань педіатричних пацієнтів, який передбачає введення пацієнтові, який цього потребує, переважно у вигляді рідкої водної суспензії, трипдрату амоксіциліну і клавуланату калію разом, коли вагове відношення між ними складає від 6 1 до 8 1, переважно близько 6,5 1 до 7,5 1, більш переважно близько 7 1 (вага визначалася по ВІЛЬНІЙ початковій амоксіцилінових кислот та клавуланової кислоти), таке введення має відбуватися ДВІЧІ на день, а дозировка становить між 15 та 80мг/кг/день, переважно між 20 та 75мг/кг/день, більш переважно між 20 та 70мг/кг/день, найбільш ВІДПОВІДНО 40 та 70мг/кг/день амоксіциліну та КІЛЬКОСТІ pro rata клавуланової кислоти Для дітей бажано виготовляти сполуку у вигляді порошків, які потребують перед використанням приготування рідкої водної суспензії Звичайно рекомендується денна доза 20/5мг/кг/день (Великобританія та США) або 30/75мг/кг/день (Континентальна Європа), амоксіцилін/клавуланат калію (відношення 4 1), певна частина дози приймається кожні ВІСІМ годин У більш важких випадках, наприклад, запалення середнього вуха, сінусіти або інфекції нижніх дихальних шляхів, рекомендують дозу 40/10мг/кг/день (Великобританія та США) або 60/15мг/кг/день (Континентальна Європа), яку приймають у три прийоми за день Для зручності порошки розподілено на порції для певного об'єму суспнзм таким чином, що малий об'єм, звичайно близько 5мл, містить необхідну для одного прийому дозу В інших країнах, таких як Італія, також затверджено використання підви Цей спосіб дійсний у відношенні до всіх інфекцій, до яких комбінацію трипдрату амоксіциліну та клавуланату калію звичайно прописують, наприклад, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, сечової системи, кожних та кожноструктурних захворювань, таких як otitis media Найбільш відповідне введення по схемі ДВІЧІ на день з інтервалом 12 годин, хоча інтервал між введеннями може бути збільшено або зменшено Рекомендована денна КІЛЬКІСТЬ амоксіциліну/клавуланату калію складає 25/3,6, 35/5, 45/6,4 та 70/10 ± 10%мг/кг/день В іншому аспекті винахід передбачає фармацевтичні композиції для використання у зазначеному способі лікування, ці композиції визначаються згідно з вже визначеними композиціями, беручи до уваги різне відношення трипдрат амоксіциліну і клавуланат калію, а також різну КІЛЬКІСТЬ трипдра Термін "педіатричний" тут застосовано для дітей у ВІЦІ від 0 до 12 років 46763 ту амоксіциліну та клавуланату калію на одну дозу та клавуланат калію і яка після приготування місдля досягнення оптимального денного режиму тить амоксіцилін в КІЛЬКОСТІ 200 ± 10% і клавулаДалі згідно з винаходом визначаються фарманову кислоту в КІЛЬКОСТІ 28,5 ± 10% або амоксіцицевтичні рецептури, придатні для педіатричного лін в КІЛЬКОСТІ 400 ± 10% і клавуланову кислоту в орального введення, що містять трипдрат амоксіКІЛЬКОСТІ 57 ± 10%мг/5мл рідкої водної суспензії циліну та клавуланат калію у комбінації, де вагове У наведеному прикладі, для окремої дози на відношення складає між 6 1 та 8 1, переважно 5мл, приготовану суспензію довели до об'єму в близько 6,51 та 7,5 1, більш переважно близько ЮОмл Зрозуміло, що можливе використання різ7 1 (вага визначалася по ВІЛЬНІЙ початковій амокних об'ємів для приготування тієї КІЛЬКОСТІ окремих СІЦИЛІНОВИХ кислот та клавуланової кислоти), а доз, яку потребує конкретний пацієнт Зрозуміло достатня КІЛЬКІСТЬ становить між 15 та також, що зручніше випускати рецептури підвище80мг/кг/день, переважно між 20 та 75мг/кг/день, ної сили для ПІЦІЄНТІВ з більшою вагою, зберігаючи більш переважно між 20 та 70мг/кг/день, найбільш той самий об'єм окремої дози ВІДПОВІДНО 40 та 10мг/кг/день, амоксіциліну та КІЛЬРецептура згідно з винаходом як правило КОСТІ pro rata клавуланової кислоти включає додатково до активних компонентів - трипдрату амоксіциліна та клавуланата калію - напоРецептури згідно з винаходом переважно вивнювачі, які стандартно вживаються для педіатриготовляють у формі сухого порошку або гранули чних фармацевтичних оральних суспензій, їх для подальшого розведення до ВОДНОЇ суспензії використовують у звичайних стандартних пропору воді або іншому відповідному водному середоціях, при їх звичайних стандартних розмірах часвищі безпосередньо перед введенням Винахід ток і т і Такі наповнювачі можуть включати утвостосується таких рецептур у вигляді сухого порошрюючі суспензії кислоти, агенти, що сприяють ка або гранули так само, як і рідких водних форм сковзанню, розчинники, агенти, що створюють буТакі сухі рецептури можуть міститися у недольбашки, ароматизатори, підсолоджувачі, стабіліступному для повітря контейнері, такому як пляшзатори, а також, в разі сухої рецептури для пригока або пакет, а цей контейнер може також містити тування водної суспензії, додатково поглинач поглинач вологи для захисту клавуланата калію вологи для запобігання розкладу клавуланата кавід розкладу під дією атмосферної вологи Клавулію під впливом атмосферної вологи під час зберіланат калію дуже чутливий до вологи, і рецептури гання Клавуланат калію звичайно постачають у згідно з винаходом мають готуватися в умовах суміші з дюксидом кремнію як розчинник Придатні відносної вологості (RH) такої низької, яка тільки для застосування наповнювачі включають ксантаможлива, переважно 30% або менше нову смолу (домішок, утворюючий суспензію), коРецептури згідно з винаходом готуються для лоїдний кремнієвий ангідрид (агент, що сприяє введення ДВІЧІ на день, яке може складатися з сковзанню), бурштинову кислоту (стабілізатор), двох введень з інтервалом 12 годин, хоча інтервал аспаргін (підсолоджувач), гід роксіпропіл метил цеміж введенням може бути збільшено або зменшелюлозу (домішок, утворюючий суспензію) та дюкно сид кремнію (поглинач вологи та розчинник для Найбільш ВІДПОВІДНІ згідно з винаходом рецепклавуланата калію, а також агент, що створює бутури у КІЛЬКОСТІ, яка достатня для приготування льбашки) Ароматизаторами можуть бути як заврідкої водної суспензії зручного об'єму, звичайно у жди такі ароматизатори, як померанца, банан, межах 2-1 Омл, переважно близько 5мл, і яка обмалина та "золотий сироп", або їх суміш за бажанмежена дозировкою амоксіциліну та клавуланата ням калію Об'єм може бути визначено за допомогою будь-якого звичайного вимірювача, такого як ложМанніт часто використовують в фармацевтичка, шприц або градуйована склянка Окремі дози них рецептурах як наповнювач Він відомий тим, звичайно знаходяться в межах від 50 до 800мг що принаймні на деяких рівнях створює діуретичамоксіциліну плюс КІЛЬКІСТЬ pro rata клавуланату ний ефект Винайшли, що бажано уникати викорикалію Суттєво те, що вміст окремої дози визначастання надлишків манніту в рецептурах, які місється окремо і залежить inter avia від віку і ваги тять амоксіцилін/клавуланат калію, оскільки пацієнта та від природи та ступеню складності вважають, що він сприяє зниженню рівня дратуінфекції, яку лікують вання шлунку Приймаючи це до уваги, згідно з винаходом виробляють фармацевтичну рецептуру Було визнано зручним виготовляти педіатричні як зазначену вище, яка вільна від манніту рецептури низької (для інфекцій середнього рівня) та підвищеної сили ( для важких інфекцій) ВІДПОВзагалі пропорції активних компонентів трипдВІДНІ рецептури після приготування водної рідкої рату амоксіциліну та клавуланату калію - в сухій суспензії, мають містити від 100 до 400мг, або від рецептурі для приготування із застосуванням вод200 до ЗООмг амоксіциліну на 5мл суспензії плюс ного середовища суспензії згідно з винаходом моКІЛЬКІСТЬ pro rata клавуланату калію В приведеножуть становити близько 35-60, наприклад, 35му прикладі дано 50ваг % амоксіцилін клавуланат калію Рецептура, згідно з винаходом може бути ви200 28,5/5мл суспензії готовлена із застосуванням технічних засобів, що звичайно використовуються в галузі виготовлення 400 57 педіатричних подібних до суспензій рецептур і з допуском ± 10% виготовлення сухих рецептур, призначених для У поєднанні з цим в іншому аспекті згідно з виподальшого перетворення в суспензії Наприклад, находом передбачено фармацевтичну рецептуту, ВІДПОВІДНІ технічні засоби змішування сухих порояку призначено для використання у вигляді рідкої шків або гранулювання інгредієнтів для завантаводної суспензії, що містить трипдрат амоксіциліну 8 46763 ПИТІВ для підтвердження безпечності та ефективження у ВІДПОВІДНИЙ контейнер ності лікування гострого Otitis Media у дітей застоЗгідно З винаходом запропоновано процес висовувалися рецептури згідно з винаходом, які готовлення рецептури як зазначено вище містять амоксіцилін/ клавуланат калію у відношенЗгідно З винаходом запропоновано також вині 7 1 на рівні 45/6,4мг/кг/день (відношення 7 1) і які користання трипдрату амоксіциліну та клавуланабуло розподілено на окремі дози для введення ту калію, як зазначено вище, в процесі виготовкожні 12 годин (по схемі ДВІЧІ на день), в порівнянні лення медикаментів, які призначені для із загальновживаними в США рецептурами, що педіатричного орального введення два рази на містять амоксіцилін/клавуланат калію у відношенні день в процесі лікування інфекційних захворю4 1 для введення на рівні 40/10мг/кг/день амоксівань циліну/клавуланової кислоти і які було розподілено Нижче винахід буде описано шляхом нелімітона окремі дози для введення кожні 8 годин (по ваного прикладу схемі тричі на день) 287 дітей приймали ліки по Прикладі схемі ДВІЧІ на день на протязі 10 днів, тоді як 288 Дві рецептури згідно з винаходом, що мають дітей приймали ліки по схемі тричі на день на просклад як наведено нижче, були виготовлені із затязі 10 днів Рецептури згідно з винаходом були стосуванням звичайних технічних засобів у вигляді ВІЛЬНІ від манніту, тоді як загальновживані в США суміші порошків Пропорції інгредієнтів наводяться рецептури містили манніт як доза для приготування 5мл водної суспензії Інгредієнт Схема введення ДВІЧІ на день, як виявилося, мг/5мл мг/5мл грипдрат амоксіциліну*1 408,0 204,0 була така ж само безпечна, як і схема введення клавуланат калію*1 тричі на день Використовувалися звичайні денні 61,56 30,78 ксантанова смола картки для контролю випадків або протокольних 12,5 12,5 колоїдний кремнієвий анвипадків діареї (наприклад, 3 або більше водянис25,0 25,0 гідрид тих стула в один день, або 2 водянистих стула за день два дні підряд) Як виявилося, таке траплябурштинова кислота 0,84 0,84 лося значно рідше при схемі введення ДВІЧІ на померанцевий ароматиза26,25 26,25 день (7,9%) у порівнянні зі схемою введення тричі тор на день (22,2%) [95%СІ (- 20/5%, - 8/1%)] Такі ж ароматизатор "золотий 23,75 23,75 самі тенденції спостерігалися і для неотримання сироп" відносно діареї (2,8% і 7,6% ВІДПОВІДНО, р = 0,009), аспарагін 12,50 12,50 що підтверджує покращений опір у пацієнтів у погід роксіпропіл метил целю79.65 79.65 рівнянні з звичайною схемою лоза дюксид кремнію до 885,5 до 537,5 Протокольні КЛІНІЧНІ результати лікування наприкінці курсу терапії (дні З 12 ПО 14) ТІ Ж самі при виражено як еквівалент вільної кислоти схемі введення ДВІЧІ на день (86,5%) і при схемі введення тричі на день (78,88%) Однакові тендеНаведені вище дві рецептури було виготовленції ефективності спостерігалися і при подільшому но у загальному завантаженні, яке складало 100кг лікуванні (дні З 32 до 38) КЛІНІЧНІ ІСПИТИ - А При проведенні певної КІЛЬКОСТІ вибіркових ІСРецептури, що використовувалися Інгредієнт мг/5мл ДВІЧІ на мг/5мл ДВІЧІ на день день трипдрат амоксіциліну' 408,0 клавуланат калію' 61,56 ксантанова смола 12,5 сахаристий натрій колоїдний кремнієвий ангідрид 25,0 бурштинова кислота 0,84 банановий ароматизатор померанцевий ароматизатор 26,25 ароматизатор "золотий сироп" 23,75 аспарагін 12,50 гід роксіпропіл метил целюлоза 79,65 дюксид кремнію до 885,5 манніт *' виражено як еквівалент вільної кислоти КЛІНІЧНІ ІСПИТИ - В При проведенні певної КІЛЬКОСТІ вибіркових ІСПИТІВ для підтвердження безпечності та ефективності лікування гострого Otitis Media у дітей застосовувалися рецептури згідно з винаходом, які містять амоксіцилін/клавуланат калію у відношенні 7 1 на рівні 70/10мг/кг/день (відношення 7 1) і які було розподілено на дві окремі дози (по схемі ДВІЧІ на день), у порівнянні із загально вживаними в 204,0 3078 12,5 25,0 0,84 26,25 23,75 12,50 79,65 до 537,5 мг/5мл тричі на мг/5мл тричі на день день 130,00 260,00 35 00 70 00 15,00 15,00 4,00 4,00 25,00 25,00 0,85 0,85 20,00 23,00 82,30 до 900,00 39,70 до 1200,00 Європі рецептурами, що містять амоксіцилін/клавуланат калію у відношенні 4 1 для введення на рівні 60/15мг/кг/день амоксіциліну/кл а вул а н ату калію трьома окремими дозами (тричі на день) Було відібрано дітей у ВІЦІ 2-12 років для лікування на протязі 10 днів, 231 з них отримували ліки по схемі ДВІЧІ на день, а 232 - по схемі тричі на день Схема введення ДВІЧІ на день, як виявилося, 46763 була така ж само безпечна, як і схема введення тричі на день Використовувалися звичайні денні картки для контролю протокольних випадків діареї (наприклад, 3 або більше водянистих стула в один день або 2 водянистих стула за день два дні підряд) Вцілому таке трапляється рідше в групі, де була схема введення ДВІЧІ на день (6-7%) в порівнянні з групою, де була схема введення тричі на день (10,3%), хоча це не було статистичною характеристикою [різниця - 3,6%, 95%СІ (08,72%, 1,58%)] Протокольні КЛІНІЧНІ результати лікування наприкінці курсу терапії складали 91,8% для схеми введення ДВІЧІ на день та 90,5% для схеми введення тричі надень [різниця 1,3%, 95% СІ (-3,92%, 6,43%)], а при подальшому лікуванні складали 80,1% для групи зі схемою введення ДВІЧІ на день і 77,6% для групи зі схемою введення тричі на день [різниця 2,5%, 95% СІ (-4,94%, 9,94%)] У групі зі схемою введення ДВІЧІ на день більше пацієнтів (81,3%), ніж у групі зі схемою введення тричі на день (72,8%), піддалися лікуванню у період 7-Ю днів [різниця 10,3%, 95% СІ (-2,78%, 17,76%)] Рецептури, що використовувалися 10 Інгредієнт трипдрат амоксі1 циліну* клавуланат ка1 лію* ксантанова смола колоїдний кремнієвий ангідрид бурштинова кислота померанцевий ароматизатор малиновий ароматизатор ароматизатор "золотий сироп" аспарагін пдроксіпропілметил целюлоза дюксид кремнію мг/5мл ДВІЧІ мг/5мл ДВІЧІ на день на день 400,0 250,0 59,85 65,63 12,50 12,50 25,00 25,00 0,84 0,84 26,25 26,25 22,50 23,75 23,75 12,50 12,50 79,65 150,00 до 885,5 до 125,00 *' виражено як еквівалент вільної кислоти ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71