Сполуки піридазинілфенілгідразону, що застосовуються при застійній серцевій недостатності

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 74571 Даний винахід стосується сполук піридазинілфенілгідразону і їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки як активні інгредієнти. Сполуки за винаходом підвищують чутливість до кальцію скорочувальних білків міокарда і тому корисні в лікуванні застійної серцевої недостатності. Застійна серцева недостатність характеризується зниженим серцевим викидом і підвищеним тиском наповнення правого і лівого шлуночка. Ці гемодинамічні стани можуть викликати симптоми задишки, втоми і набряку. Скорочення серцевого м'яза викликається скріпленням кальцію зі скорочувальними білками. Ряд інгібіторів ізоферменту фосфодіестерази III (PDE III) проходить клінічні випробування на лікування застійної серцевої недостатності. Вказані сполуки підвищують скорочуваність серцевого м'яза і спричиняють розширення кровоносних судин. Однак відомо, що тривале застосування таких сполук може приводити до перевантаження серцевого м'яза кальцієм і викликати аритмію. Тому бажано розробити лікарські препарати, які діють за механізмом, що підвищує серцеву скорочуваність, і не викликають при цьому перевантаження кальцієм. Таким механізмом буде служити підвищення чутливості до кальцію скорочувальних білків. Сполуки піридазинілфенілгідразону описані раніше [в європейській патентній заявці ЕР 383449]. Сполуки виявляють кальцій-залежне скріплення зі скорочувальними білками серцевого м'яза, а також активність в інгібуванні PDE III. У характерних прикладах описане одне похідне 1ацетил-1-фенілметилідену (Пр.16). Хоча похідне 1ацетил-1-фенілметилідену впливає деяким чином на серцеву скорочуваність, воно не підвищує чутливість до кальцію скорочувальних білків. Деякі похідні піридазинілфенілгідразону виступають в ролі проміжних сполук згідно [з європейськими патентними заявками ЕР 223937 і ЕР 280224]. Однак сполуки індивідуально не охарактеризовані. У [Mertens, A. et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2870-2875] описані феніл-, 4метоксифеніл- і 2-гідроксифеніл- похідні сполук піридазинілфенілгідразону як проміжні сполуки. Знайдено, що сполуки формули (І) ефективні в підвищенні чутливості до кальцію скорочувальних білків серцевого м'яза: (І) де: кожний з R1-R4 означає водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, або R2i R3 утворюють цикл з 5-7 атомів вуглецю, кожний з R5-R9 означає водень, алкіл, алкеніл, 4 арил, арилалкіл, ацил, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аміно, ациламіно, алкіламіно, арилокси, галоген, ціано, нітро, карбокси, алкілсульфоніл, сульфонамідо або трифторметил, де кожний вищезгаданий арильний залишок, сам по собі або як частина іншої групи, може бути заміщеним, і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, за умови, що а) коли R1, R2, R3, R5, R6, R8 і R9 означають водень і R4, означає метил, R7 не може означати водень або метокси, і b) коли R1, R2, R3 R6, R7 і R8 означають водень і R4 означає метил, R9 не може означати гідрокси. Винахід також стосується сполук формули (І), де R1, R2, R3, R5, R6, R8 i R9 означають водень, R4 означає метил і R7 означає водень або метокси, або де R1, R2, R3, R5, R6, R7 і R8 означають водень, R4 означає метил і R9 означає гідрокси, і їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, що застосовуються як лікарський засіб. До класу переважних сполук і фармацевтично прийнятних солей, і складного ефіру відносяться сполуки формули (І), де R5-R9 незалежно означають водень, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С6-10арил, С7-12арилалкіл, С1-6ацил, гідрокси, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбоніл, аміно, С1-6ациламіно, С1-6алкіламіно, С6-10арилокси, галоген, ціано, нітро, карбокси, С1-6алкілсульфоніл, сульфонамідо або трифторметил. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де R5-R9 незалежно означають водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкокси, карбокси, С1-6алкоксикарбоніл або нітро. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де R5 означає гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкокси, карбокси, С1-6алкоксикарбоніл або нітро, найбільш переважно, гідрокси або нітро. У іншому класі переважних сполук і фармацевтично прийнятних солей R1-R4 незалежно означають водень, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С6-10арил, С7-12арилалкіл, С1-6карбоксіалкіл, С1-6гідроксіалкіл або С1-6галогеналкіл, або R2 і R3 утворюють фенільний цикл. Підкласом вказаного класу сполук і їх фармацевтично прийнятних солей є сполуки формули (І), де R1-R3 незалежно означають водень або С1-6алкіл. Кожний арильний радикал в кожному з переважних класів сполук, сам по собі або як частина іншої групи, може бути заміщений 1-3, бажано 1 або 2, радикалами, вибраними з групи, що включає: фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, нітро, карбокси, трифторметил, аміно, С1-4алкіл, С1-4алкокси, С1-6ацил, С1-6карбоксіалкіл, феніл, нафтил, галогенфеніл, галогеннафтил, бензил, фенетил, галогенбензил, галогенфенетил, нафтилметил, нафтилетил, С4-7циклоалкіл, С1-4алкілС4-7циклоалкіл, моно-С1-4алкіламіно, диС1-4алкіламіно, С1-6алканоїламіно, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно, ціано, 5 74571 6 тіол або С1-6алкілтіо. відповідному розчиннику, такому як етанол, 2Сполуки формули (І) можуть містити один або пропанол, ацетонітрил або оцтова кислота, більше асиметричних центрів і тому вони можуть протягом 1-24 годин. Продукт (І) відділяють існувати як енантіомери або діастереомери. фільтруванням. Винахід включає обидві суміші і окремі Загальний спосіб 2: у випадку, коли R4, не є індивідуальні ізомери. воднем, взаємодію за схемою 1 звичайно Особливо переважні індивідуальні сполуки за здійснюють, нагріваючи чисту суміш сполук (II) і винаходом включають: (III) при 140-170°С в інертній атмосфері. Потім (R)-6-{4-[N'-(4-Гiдpoкcи-3-мeтoкcи-2суміш порошкують з етилацетатом і продукт (І) нiтpoбeнзилiдeн)-гiдpaзинo]фeнiл}-5-метил-4,5фільтрують. дигідро-2Н-піридазин-3-он; Якщо використовують солі і складні ефіри 6-{4-[N'-(4-Гідрокси-3-метокси-2сполук, то їх можна одержати відомими нітробензиліден)-гідразино]феніл}-5-метил-4,5способами. Фізіологічно прийнятні солі корисні як дигідро-2Н-піридазин-3-он; активні лікарські засоби, однак переважними є солі 6-(4-{N'-[1-(2,5лужних або лужноземельних металів. Фізіологічно Дигідроксифеніл)етиліден]гідразино}-феніл)-5прийнятні ефіри також застосовуються як активні метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; лікарські засоби. Прикладами служать складні 6-(4-[N-[1-(2,4-Дигідрокси-3ефіри з аліфатичними або ароматичними метилфеніл)етиліден]-гідразино}феніл)-5-метилспиртами. 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; Термін "алкіл", як використаний тут, сам по 6-(4-{N'-[Біс-(2,4собі або як частина іншої групи, включає як лінійні, дигідроксифеніл)метилен]гідразино}-феніл)-5так і розгалужені радикали, і циклічні радикали, що метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; містять до 18 атомів вуглецю, переважно 1-8 6-(4-{N'-[1-(2,4атомів вуглецю, найбільш переважно, 1-4 атоми Дипдроксифенш)етил1ден]пдразино}-феіл)-5вуглецю. Термін "нижчий алкіл", як використаний метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он; тут, сам по собі або як частина іншої групи, Етиловий ефір 2,6-дигідрокси-3-{[4-(4-метил-6включає як лінійні, так і розгалужені радикали і оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3циклічні радикали, з 1-7, переважно 1-4, найбільш іл)феніл]гідразонометил}-бензойної кислоти і переважно, 1 або 2 атомів вуглецю. Характерними 6-{4-[N'-(3-Етил-2,4прикладами алкільних і нижчих алкільних залишків дигідроксибензиліден)гідразино]-феніл}-5-метилвідповідно є: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он. трет-бутил, пентил, циклопентил, гексил, Сполуки за винаходом можуть бути одержані циклогексил, октил, децил і додецил, включаючи їх за добре відомою реакцією конденсації між різні ізомери з розгалуженим ланцюгом. карбонільною сполукою і гідразином, як показано Термін "ацил", як використаний тут, сам по на схемі 1: собі або як частина іншої групи, означає Схема 1. Гідразони алкілкарбонільну або алкенілкарбонільну групу, алкільні і алкенільні групи приймають вищезгадані значення. Термін "арил", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, означає моноциклічну або біциклічну групу, що містить 6-10 де Аr означає атомів вуглецю в циклі. Характерними прикладами арильних груп є феніл, нафтил і тому подібні. "Ароїл" означає відповідну арилкарбонільну групу. Термін "алкокси", як використаний тут, сам по собі або як частина іншої групи, включає вищезгадану алкільну групу, пов'язану з атомом і R1-R9 приймають вищезгадані значення. кисню. "Арилокси" означає відповідну арильну Відповідним способом одержання гідразинів групу, пов'язану з атомом кисню. (III) є діазотизація аніліну і відновлення в одному Термін "заміщений", як використаний тут, по реакторі. Схема 2 наводить вказану взаємодію: відношенню до різних радикалів, означає Схема 2. Гідразини де Аr приймає вищезгадані галогенові замісники, такі як фтор, хлор, бром, йод значення. або такі замісники, як трифторметильна група, аміно, алкіл, алкокси, арил, алкіларил, галогенарил, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, (ІІІ) гідрокси, алкіламіно, алканоїламіно, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіол або алкілтіо. "Заміщені" групи можуть містити 1-3, де Аr приймає вищезгадані значення. переважно 1 або 2 вищезгаданих замісники. Сполуки формул (II) і (IV) випускаються Сполуки за винаходом можуть бути введені промислово, або можуть бути одержані пацієнту в терапевтично ефективних кількостях, застосуванням відомих в літературі способів. які звичайно знаходяться в межах приблизно від Загальний спосіб 1: у випадку, коли R4 0,1 до 500мг на день в залежності від віку, маси, означає водень, взаємодію за схемою 1 звичайно стану пацієнта, способу введення і здійснюють шляхом нагрівання із зворотним фосфоламбанового інгібітора, що холодильником суміші сполук (II) і (III) у 7 74571 8 використовується. Сполуки за винаходом можуть кальцію показано в таблиці 1. бути формульовані в лікарські форми на основі відомих для даної області принципів. Вказані Таблиця 1 сполуки можна вводити пацієнту, як такі або в комбінації з відповідними фармацевтичними Максимальний вплив на наповнювачами, у формі таблеток, драже, капсул, підвищення чутливості до кальцію в супозиторіїв, емульсій, суспензій або розчинів. очищеному волокні (зміна в зусиллі, % Вибір відповідних інгредієнтів для композиції зміни від контролю). Стандартною сполукою відноситься до звичайної практичної діяльності служить сполука за пр.16 ЕР 383449 фахівця в даній області. Очевидно, що відповідні носії, розчинники, гель-утворюючі інгредієнти, Сполука за прикладом Зміна в зусиллі/ % зміни утворюючі суспензії інгредієнти, антиоксиданти, № від контролю барвники, підсолоджувачі, змочувальні сполуки і 2 207,2 інші інгредієнти, що звичайно використовуються в 6 32,9 даній області технологій, також можуть бути 21 44,2 використані. Композиції, що містять активну 23 39,9 сполуку, можуть бути введені ентерально або 24 42,0 парентерально, пероральний спосіб є 33 55,2 переважним. Вміст активного інгредієнта в 34 52,8 композиції складає приблизно від 0,5 до 100%, 35 25,4 переважно, приблизно від 0,5 до 20% від загальної 37 21,7 маси композиції. 38 32,2 Корисність сполук за винаходом 40 100,2 демонструється наступними експериментальними 43 39,0 при-кладами. 49 28,7 Експеримент 1. Вплив на підвищення Стандартна сполука Вплив відсутній чутливості до кальцію в окремому волокні серцевого м'яза. Експеримент 2. Вплив на похідні тиску в Методика лівому шлуночку ізольованого серця. Серце морської свинки вирізають і заливають Морську свинку забивають і серце швидко охолодженим льодом розчином сапоніну для вирізають і промивають насиченим киснем виділення волокон (125мг/л), що складається з + перфузійним буфером. Канюлю вводять в аорту і (мМ): К -ацетату 74,7, EGTA-Na2 10, MgSO4 5,4, закріпляють лігатурою. Дегенеруючу перфузію ATФ-Na2 4, MOPS 20, pH7,0 (за допомогою 1М починають відразу після того, як серце КОН). Папілярний м'яз лівого шлуночка вирізають і розміщують в термостатично регульованій вологій руйнують ультразвуком при 10Ват протягом 60сек. камері апарату Лангендорффа (Hugo Sachs Відстань між ультразвуковою головкою і Elektronik, KG). Як перфузійний буфер папілярним м'язом дорівнює 10мм. Волокна використовують модифікований Tyrode розчин (36 (м, 1Н), 1Н). 6,96 (д, 2Н), 7,68-7,74 (м, 3Н), 8,11 (с, 1Н), 8,22 (д, Приклад 53. 2Н), 10,81 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н). 6-{4-[N'-(2-Метоксибензиліден)гідразино]Приклад 60. феніл}-5-метил-4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 4-{[4-(4-Метил-6-оксо-1,4,5,6Вихід:78%, т.пл. 180-183°С тетрагідропіридазин-3-іл)1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), феніл]гідразонометил}бензонітрил 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,32-3,34 (м, 1Н), Вихід: 85%, т.пл. 246-248°C 1 3,85 (с, 3Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 7,29Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 2,21 (д, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н). 7,16 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), Приклад 54. 7,93 (д, 2Н), 10,79 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н). 6-{4-[N'-(2Приклад 61. Гідроксибензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,56-{4-[N'-(4дигідро-2Н-піридазин-3-он Гідроксибензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,5Вихід: 90%, т.пл. 265-268°С дигідро-2Н-піридазин-3-он 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), Вихід: 86%, т.пл. 258-261°C 1 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 3,32-3,36 (м, 1Н), Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 2,19 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 10,64 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н). 7,82 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,73 (с, Приклад 55. 1Н). 6-{4-[N'-(4Приклад 62. Метоксибензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,56-{4-[N'-(3дигідро-2Н-піридазин-3-он Гідроксибензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,5Вихід: 82%, т.пл. 172-174°С дигідро-2Н-піридазин-3-он 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,08 (д, 3Н), Вихід: 80%, т.пл. 267-270°C 1 2,19 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 1Н), Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 6,98 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 2,20 (д, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,75 (с, 6,71-6,73 (дд, 1Н), 7,04-7,12 (м, 4Н), 7,18-7,21 (м, 1Н). 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 10,54 (с, Приклад 56. 1Н), 10,76 (с, 1Н). 2,6-Дигідрокси-3-{[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6Приклад 63. тетрагідро-піридазин-3-іл)феніл]гідразонометил} 6-{4-[N-(4-Гідрокси-3бензойна кислота нітробензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,5Вихід: 51%, т.пл. 215-218°С дигідро-2Н-піридазин-3-он 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,06 (д, 3H), Вихід: 21%, т.пл. 230-233°С 1 2,20 (д, 1H), 2,61-2,67 (м, 1Η), 3,30-3,36 (м, 1Н), Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 6,24 (д, 1Η), 6,99 (д, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 2,19 (д, 1Н), 2,62-2,69 (м, 1Н), 3,31-3,36 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 10,90 (с, 7,09 (д, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 1Н). 7,89-7,91 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,76 Приклад 57. (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н). 6-{4-[N'-(2-Гідрокси-3Приклад 64. метоксибензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,54-(2,4-Дигідроксифеніл)-4-{[4-(4-метил-6-оксодигідро-2Н-піридазин-3-он 1,4,5,6-тетрагідропіридазин-3Вихід: 93%, т.пл. 210-213°С іл)феніл]гідразоно}масляна кислота 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,08 (д, ЗН), Вихід: 26%, т.пл. 299-302°С 1 2,20 (д, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 3,35-3,39 (м, 1Н), Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 3,81 (с, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 2,19 (д, 1Н), 2,49-2,51 (т, 2Н), 2,64-2,67 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 3,03-3,05 (т, 2Н), 3,78-3,31 (м, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н). 6,33-6,35 (дд, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,72 (д, Приклад 58. 2Н), 9,71 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,00 6-{4-[N'-(2-нітробензиліден)гідразино]феніл}-5(с, 1Н), 12,77 (с, 1Н). 21 74571 22 Приклад 65. 5Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 2,22 (д, 1Н), 2,64-2,67 (м, 6-{4-[N'-(2,41Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 6,29 (д, Динітробензиліден)гідразино]феніл}-5-метил-4,51Н), 6,32-6,35 (дд, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,41 (д, 1Н), дигідро-2Н-піридазин-3-он 7,72 (д, 2Н), 9,77 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), Вихід: 50%, т.пл. 278-280°С 12,00 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н). 1 Приклад 67. Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,07 (д, 3Н), 6-(4-{N'-[1-(4-Гідрокси-3-метокси-22,21 (д, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 3,37-3,40 (м, 1Н), нітрофеніл)етиліден]-гідразино}феніл)-5-метил7,22 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он 8,44 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 10,84 (д, 1Н), 11,62 (с, Вихід: 46%, т.пл. 251-254°C 1Н). 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,06 (д, 3Н), Приклад 66. 5-(2,4-Дигідроксифеніл)-5-{[4-(4-метил-6-оксо2,19 (д, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 3,301,4,5,6-тетрагідропіридазин-33,36 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 7,06 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), іл)феніл]гідразоно}пентанова кислота 7,28 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), Вихід: 39%, т.пл. 235-240°C 10,75 (с, 1Н). 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6): =1,04-1,08 (м, Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601