Лікарський засіб з модифікованим характером вивільнення діючої речовини

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується фармацевтичної композиції з модифікованим характером вивільнення активного інгредієнта до 12 годин для перорального вживання, що складається з матричних гранул і містить як активний інгредієнт 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонат дигідрат, модифікатор вивільнення, наповнювач, а також ковзні речовини, у визначеному співвідношенні інгредієнтів. UA 98018 C2 (12) UA 98018 C2 UA 98018 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини і може бути використаний як коронароактивний антиішемічний засіб. Останнє десятиліття ознаменувалося відродженням інтересу до препаратів, що роблять позитивний вплив на метаболізм сердечного м'яза в умовах гіпоксії, тепер уже як до засобів патогенетичної терапії ішемічної хвороби серця (ІХС). Традиційно для лікування ішемічної хвороби серця застосовують антиангинальні засоби, які або ж зменшують роботу серця, або збільшують коронарний кровотік. До них належать нітрати, бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, блокатори ангіотензинконвертуючого ферменту або рецептора ангіотензину, інгібітори вазопептидаз. Ці препарати відносно ефективно підтримують гемодинамічні параметри серця (силу і частоту сердечних скорочень, коронарний кровотік, навантаження на серці і тому подібне), проте вони не здатні змінити ефективності використання кисню сердечним м'язом. Саме тому вищезгадані медикаменти частенько не можуть забезпечити досить ефективного лікування серцево-судинних захворювань і істотно загальмувати їх подальший розвиток. Крім того, вживання цих засобів в значній мірі обмежують протипоказання і накопичення небажаних побічних ефектів в ході лікування. Саме тому перспективним представляється інший підхід медикаментозна дія, направлена на біохімічний захист кліток від наслідків ішемії шляхом цілеспрямованого впливу на окремі ланки метаболічного ланцюга. В цьому випадку, не дивлячись на дисбаланс потреби міокарду в кисні і його доставки, що зберігається, кардіоміоцити зберігають життєздатність і функціональну активність. У вітчизняній клінічній практиці застосовуються декілька препаратів цієї групи, найбільш поширеними з них є триметазидин, мельдоній (3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонат дигідрат) і екзогенний фосфокреатин. Мельдоній з кінця 80-х років добре відомий в нашій країні як ефективний цитопротектор і антигіпоксант. Механізму дії мельдонію повною мірою відповідають його клінічні ефекти - антиангінальний, протиішемічний, кардіотонічний. Як відомо, мельдоній вже після 10-денного курсу прекрасно захищає ішемізовану зону міокарда від загибелі як в умовах кисневого голодування, так і після відновлення кровообігу в органі. Мельдоній з добрими результатами застосовується для лікування і інших захворювань, пов'язаних з патологією кровообігу, наприклад порушень мозкового і периферичного кровообігу і мікроциркуляції (Карпов Р.С., 1991, Виничук С.М., 1991). Мельдоній застосовується для оптимізації використання кисню в сердечному м'язі, мозку і інших тканинах як хворих, так і здорових людей і спортсменів в умовах підвищених фізичних і емоційних навантажень, а також в період одужання після різних хвороб. Результати ряду досліджень показують, що мельдоній в добовій дозі 1,0 г в період ранньої реабілітації після гострих захворювань ЦНС сприяє регресу симптоматики неврологічного дефіциту, відновленню функціональної незалежності, поліпшенню мозкового кровообігу шляхом перерозподілу потоку крові на користь ішемічної зони і таким чином покращує якість життя. (Минко А.К, Бараненко А.В. Применение цитопротектора милдронат в комплексной терапии алкогольной зависимости // Український вісник психоневрології. - 2006. - Т. 14, вип. 2. - С. 99103.) В даний час існують чіткі дані про те, що такі патологічні стани, як стенокардія, інфаркт міокарда і мозковий інсульт мають певну періодичність виникнення. Вони характеризуються сезонністю (частішають в осінньо-зимовий період) і циркадністю (ризик зростає в ранні вранішні години) (Willich S. N. et al., 2004). Таким чином, пацієнт з ІХС часто пробуджується вранці від нападу стенокардії, або напад виникає в перші хвилини після пробудження. Також стенокардія може бути викликана різкою зміною температури довкілля (наприклад при переході з теплого приміщення в холодне). З іншої сторони, дія більшості антиішемічних препаратів, прийнятих напередодні увечері, до цього часу слабшає, а вранішній прийом здійснюється, як правило, набагато пізніше, і якраз у момент пробудження пацієнт виявляється найменш захищеним з фармакологічної точки зору. Таким чином, дуже поважно підтримувати ефективну концентрацію препаратів в крові в той час, коли в них найбільша потреба, тобто забезпечувати надійний захист від ішемії протягом доби. Необхідно пригадати, що ішемічна хвороба серця, і стенокардія зокрема, - це хронічне захворювання, яке значно погіршує якість життя пацієнта. Опасаючись болю, він обмежує фізичне навантаження і часто не може виконувати звичну роботу. Тому пацієнтові з ІХС необхідно регулярно приймати лікарські засоби для забезпечення постійного захисту серця від ішемії. 1 UA 98018 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дотримання лікарських розпоряджень - ключовий момент для успішного лікування. Проте в реальному житті більшість хворих поводяться трохи інакше, чим від них чекають після здобуття відмінних результатів в умовах клінічних випробувань. Враховуючи цей факт, здатність добитися максимальної можливості слідувати вказівкам лікарки стає вирішальним чинником для успішності терапії. Важливою складовою цього процесу є задоволеність хворого лікуванням. Зокрема, раптове виникнення побічних реакцій або неадекватний контроль нападів підвищує вірогідність того, що хворий самовільно припинить призначене лікування. До теперішнього часу мельдоній в медичній практиці застосовувався лише у вигляді ін'єкцій (Патент № 2297829 RU) і пероральних композицій звичайної дії (Патенти № 52847 UA № 71934 UA № 52848 UA). Дані лікарські форми не забезпечують підтримку ефективної концентрації в крові, сприяють регулярному прийому і зрештою погіршують задоволеність хворого призначеним йому лікуванням. У основу винаходу поставлено задачу розробити дозовану фармацевтичну композицію з модифікованим характером вивільнення 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат (мельдоній) здатну забезпечити постійний терапевтичний рівень в крові впродовж відносного довгого періоду часу (до 12 годин) і тим самим поліпшити якість життя пацієнта. Рішенням поставленої задачі служить дозована форма, що є пігулкою або капсулою, наповненою матричними гранулами, покритими або непокритими полімерною оболонкою, які включають 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат як основний компонент і допоміжні речовини. Пігулка також може бути покрита полімерною оболонкою, регулюючою вивільнення, в кількості 2-10 %. Оболонка може мати декілька шарів (наприклад зовнішній - рН-залежний шар, і внутрішній - незалежний проникаючий). Оболонка може містити пластифікатори, наповнювачі, пігменти і водорозчинні матеріали, регулюючі вивільнення. Так само виготовляють пігулку методом прямого пресування, використовуючи при цьому похідну целюлозу. У тих випадках, коли матричні гранули, що містять мельдоній таблетують, їх змішують з добавками, наприклад з мікрокристалічною целюлозою, лактозою, крохмалем, повідоном або їх сумішами у вигляді порошку або гранул. Основою матричних гранул, що містять мельдоній, є полімери, такі як похідна целюлоза: етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гидроксипропілцелюлоза або їх суміші; похідні поліакрилової кислоти: Eudragit NE, RL, RS, L, S або їх суміші. Як допоміжні речовини можуть використовуватися будь-які фармацевтично допустимі наповнювачі, розчинники, зв'язуючі і ковзні речовини. При необхідності гранули покриваються полімерною оболонкою в кількості 5-20 % від маси пігулки, що дає триваліше вивільнення активного компонента. Основою таких оболонок можуть служити Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S або їх суміші; етилцелюлоза, ацетилфталілцелюлоза. Оболонка може мати декілька шарів (наприклад зовнішній - рН-залежний шар, і внутрішній - рН незалежний проникаючий). Полімерна оболонка може містити пластифікатори, наповнювачів, пігменти і водорозчинні матеріали, регулюючі вивільнення. Гранули готують таким чином: триметилгідразиній пропіонат дигідрат, мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) і інші добавки, наприклад аеросил, стеарат магнію ретельно перемішують в змішувачі. Потім додають єднальний розчин, наприклад спиртний розчин гідроксипропілцелюлози (ГПЦ), і перемішують до утворення однорідної пластичної маси. Масу гранулюють, отримуючи частки 0,2-2 мм і висушують при 35 °С. Потім частину гранул (або все) покривають сумішшю у вигляді розчину в органічному розчиннику або водною дисперсією полімеру. Суть винаходу пояснюється наступними прикладами. Приклад 1. Приготування матричних гранул Склад гранул, мас. %: мельдоній 40,0 етилцелюлоза 30,0 МКЦ 24,0 ГПЦ 3,0 аеросил 2,0 стеарат магнію 1,0. У ємності змішують мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), етилцелюлозу, аеросил, стеарат магнію (Суміш А). Потім додають мельдоній і перемішують (суміш Б). Суміш Б завантажують в змішувач, додають спиртний розчин ГПЦ і перемішують до однорідної маси. Отриману масу гранулюють і висушують при 35 °С. Розчинення матричних гранул: 2 UA 98018 C2 Час хвилини Кількість, % 5 10 20 2 82,13 4 97,42 8 100,76 12 100,55 0 0 1 12,32 2 20,93 4 61,45 8 93,98 12 101,13 Технологія нанесення оболонки регулюючої вивільнення: матричні гранули поміщають в апарат для покриття, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря має бути 25-35 С), потім через форсунку розпиляють розчин покриття. Щоб уникнути злипання матричних гранул в процесі нанесення оболонки, в розчин покриття додають тальк. Профіль розчинення покритих матричних гранул показаний на фігурі 2. Приклад 3. Виготовлення желатинових капсул, що містять матричні гранули. Матричні гранули, отримані згідно з прикладами 1 та/або 2, укладають в желатинові капсули. Розчинення капсул: Час, години Кількість, % 25 1 56,84 Профіль розчинення матричних гранул показаний на фігурі 1. Приклад 2. Нанесення оболонки, регулюючої вивільнення діючої речовини, на матричні гранули. На матричні гранули, приготовані згідно з прикладом 1 наносять оболонку регулюючу вивільнення діючої речовини. Покриття здійснюють в апараті для нанесення оболонки. Розчин покриття як плівкоутворювач містить суміш Eudragit RS і Eudragit L. Розчинення матричних гранул покритих оболонкою регулюючою вивільнення діючої речовини: Час, години Кількість, % 15 0 0 0 0 1 18,78 2 35,66 4 61,87 8 89,55 12 100,93 Профіль розчинення капсул показаний на фігурі 3. Приклад 4. Виготовлення пігулок з матричних гранул. Матричні гранули, отримані згідно з прикладами 1 та/або 2, змішані з допоміжними речовинами, пресують в пігулки. Розчинення пігулок: Час, години Кількість, % 0 0 1 20,07 2 36,13 4 62,1 8 89,12 12 102,68 30 35 Профіль розчинення пігулок показаний на фігурі 4. Приклад 5. Виготовлення пігулок з матричних гранул і нанесення оболонки, регулюючої вивільнення, на отримані пігулки. Технологія приготування аналогічна прикладу 4, лише отримані пігулки покривають оболонкою регулюючої вивільнення, що містить ГПЦ, як плівкоутворювача. Розчинення покритих пігулок: Час, години Кількість, % 40 0 0 1 19,27 2 36,73 4 62,97 8 89,12 12 100,8 Профіль розчинення покритих пігулок показаний на фігурі 5. Приклад 6. Виготовлення пігулок з модифікованим вивільненням діючої речовини методом прямого пресування. Склад пігулки, мас. %: мельдоній 50,0 % МКЦ 20,0 % ГПМЦ 20,0 % ПВП 4,0 % аеросил 4,0 % стеарат магнію 2,0 %. 3 UA 98018 C2 Технологія приготування: у ємності ретельно перемішують МКЦ, ГПМЦ, ПВП, аеросил, стеарат магнію. Потім додають мельдоній, ще раз ретельно перемішують. З отриманої таблетмаси пресують пігулки. Розчинення пігулок отриманих методом прямого пресування: Час, години Кількість, % 0 0 1 45,22 2 71,82 4 91,43 8 98,01 12 100,8 16 101,42 5 10 Профіль розчинення пігулок показаний на фігурі 6. Приклад 7. Виготовлення пігулок з модифікованим вивільненням діючої речовини методом прямого пресування, і нанесення оболонки, регулюючої вивільнення, на отримані пігулки. Технологія приготування аналогічна прикладу 6, лише отримані пігулки покривають оболонкою, регулюючою вивільнення, Eudragit NE, що містить, як плівкоутворювача. Розчинення покритих пігулок: Час, години Кількість, % 0 0 1 8,98 2 21,87 4 38,97 8 64,12 12 91,48 Профіль розчинення покритих пігулок показаний на фігурі 7. 15 20 Приклад 8. Виготовлення пігулок з модифікованим вивільненням діючої речовини методом прямого пресування, і нанесення оболонки, регулюючої вивільнення, на отримані пігулки. Технологія приготування аналогічна прикладу 6, лише отримані пігулки покривають оболонкою, регулюючою вивільнення, Eudragit L, що містить, як плівкоутворювача. Розчинення покритих пігулок: Час, години Кількість, % 0 0 1 0,54 2 1,37 4 72,14 8 95,76 12 99,71 Профіль розчинення покритих пігулок показаний на фігурі 8. 25 30 35 40 45 50 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична композиція для перорального вживання, що містить як активний інгредієнт 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонат дигідрат, яка відрізняється тим, що є пероральною дозованою формою, з модифікованим характером вивільнення активного інгредієнта до 12 годин, що складається з матричних гранул і містить модифікатор вивільнення, наповнювач, а також ковзні речовини, при наступному співвідношенні інгредієнтів (мас. %): 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонат дигідрат 30-90 модифікатор вивільнення 10-50 наповнювач 10-50 ковзні речовини 1-10. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що модифікатор вивільнення вибраний з групи що містить ефіри целюлози, похідні поліакрилової кислоти, полівінілпіролідон, наповнювач вибраний з групи, що містить мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, лактозу, ковзні речовини вибрані з групи, що містить тальк, стеарат Са або Mg, стеаринову кислоту, діоксид кремнію. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що дана композиція є пігулкою, що складається з покритих або непокритих полімерною оболонкою матричних гранул, що мають діаметр 0,2-2 мм, які включають 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонат дигідрат і допоміжні речовини. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що дана композиція є капсулою, що складається з покритих або непокритих полімерною оболонкою матричних гранул, що мають діаметр 0,2-2 мм, які включають 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонат дигідрат і допоміжні речовини. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що основою матричних гранул, є полімери, такі як похідні целюлози: етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза або їх суміші; похідні поліакрилової кислоти: Eudragit NE, RL, RS, L, S або їх суміші. 4 UA 98018 C2 5 10 15 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що є пігулкою, створеною методом прямого пресування з модифікованим характером вивільнення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що є пігулкою, створеною методом прямого пресування, яка покрита полімерною оболонкою, регулюючою вивільнення 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що полімерна оболонка, регулююча вивільнення, виконана на основі, вибраній з групи, що містить, Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, етилцелюлозу, пластифікатори, наповнювачі, пігменти і водорозчинні матеріали, регулюючі вивільнення. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що полімерна оболонка, регулююча вивільнення, може мати декілька шарів: зовнішній – рН-залежний шар і внутрішній – рН-незалежний проникаючий шар. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-9, яка відрізняється тим, що кількість полімерної оболонки, регулюючої вивільнення, складає 2-10 % від маси пігулки. 5 UA 98018 C2 6 UA 98018 C2 7 UA 98018 C2 8 UA 98018 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9