Похідні тієнілетиламіду, композиція на їх основі та спосіб боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження

Реферат: Похідні тієнілетиламіду формули I, у якій замісники є такими, як визначено в п. 1 формули винаходу, композиція на іх основі та спосіб боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження. O R1 R2 Q A N R 15 (I) UA 99296 C2 (12) UA 99296 C2 UA 99296 C2 5 Дійсний винахід належить до нових мікробіоцидно-активних, зокрема, фунгіцидно активних тієніл/бензтієнілетиламідів. Дійсний винахід також належить до проміжних продуктів, що застосовуються при одержанні цих сполук, до композицій, які містять ці сполуки, і до їхнього застосування в сільському господарстві або садівництві для боротьби із зараженням рослин фітопатогенними мікроорганізмами, переважно - грибами або його попередження. Тієнілетиламіди та їх застосування як фунгіцидів описане в WO 2006/108791 і EP1710237A1. Бензтієнілетиламіди та їх застосування як фунгіцидів описане в WO 2007/006739. Згідно з винаходом ми виявили, що нові тієніл/бензтієнілетиламіди мають мікробіоцидну активність. Таким чином, дійсний винахід належить до сполук формули I 10 O A R1 R 2 Q N (I), R 15 15 20 у якій A означає 5- або 6- членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає кисень, азот і сірку, або фенільне кільце; гетероциклічне кільце або фенільне кільце, яке заміщене групами R 6, R7 і R8; R6, R7 і R8 усі незалежно означають водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-С4-алкіл, C1С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси(C1-С4)алкіл або C1-С4галогеналкокси(C1-С4)алкіл за умови, що принаймні один з R6, R7 і R8 не означає водень; R1 і R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, C1-C4-алкіл або C1-C4галогеналкіл; Q означає Q1 R3 R4 S 25 (Q1), R5 або Q означає Q2 H R3 R4 R5 (Q2), S H 30 35 у якій R3 означає галоген або C1-C4-галогеналкіл; R4 означає C3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл, галогенфенілацетиленіл або галогенфеніл; R5 означає водень, галоген, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, C3-C7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; R15 означає водень або C3-C7-циклоалкіл; і до таутомерів/ізомерів/енантіомерів цих сполук. У контексті дійсного винаходу термін "ацетиленіл", що міститься у визначеннях замісників R 4 і R5, означає групу "-C≡C-". Наприклад, C3-циклоалкілацетиленіл означає групу 40 45 і присутній, наприклад, як замісник R4 у сполуці 1.1. Алкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н 1 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 30 гексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкоксильні, алкенільні й алкінільні радикали утворені із зазначених алкільних радикалів. Алкенільні й алкінільні групи можуть бути моно- або диненасиченими. Циклоалкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, являють собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Галоген зазвичай означає фтор, хлор, бром або йод, переважно - фтор, бром або хлор. Це також належить до комбінацій галогену з іншими значеннями, таким як галогеналкіл або галогеналкоксигрупа. Галогеналкільні групи переважно містять у ланцюзі від 1 до 4 атомів вуглецю. Галогеналкіл являє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2-фторетил, 2-хлоретил, пентафторетил, 1,1-дифтор-2,2,2трихлоретил, 2,2,3,3-тетрафторетил або 2,2,2-трихлоретил; переважно - трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил або дихлорфторметил. Алкоксигрупа являє собою, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу й трет-бутоксигрупу; переважно - метоксигрупу й етоксигрупу. Галогеналкоксигрупа являє собою, наприклад, фторметоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, 2,2,2-трифторетоксигрупу, 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупу, 2-фторетоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу, 2,2-дифторетоксигрупу й 2,2,2-трихлоретоксигрупу; переважно дифторметоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу й трифторметоксигрупу. Алкоксиалкіл являє собою, наприклад, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил, етоксиетил, н-пропоксиметил, н-пропоксиетил, ізопропоксиметил або ізопропоксиетил. Галогенфеніл переважно являє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 атомами галогенів, наприклад, 4-хлорфеніл. У контексті дійсного винаходу "5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожен із яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку" переважно означає піразоліл (переважно - піразол-4-іл), тіазоліл (переважно - тіазол-5-іл), піроліл (переважно - пірол-3-іл), 1,2,3 триазоліл, оксазоліл (переважно - оксазол-5-іл), піридил (переважно - пірид-3-іл) або 2,3 дигідро-[1,4]оксатіініл (переважно - 2,3-дигідро-[1,4]оксатиін-5іл). Сполуки формули I, у яких R15 означає водень, можуть існувати в різних таутомерних формах; в обсяг дійсного винаходу входять усі ці ізомери та їх суміші. Сполуки формули I можуть існувати в різних таутомерних формах. Наприклад, сполуки формули I існують у таутомерних формах II и III: 35 R2 Q R2 O Q N R1 A H A III II 40 N R1 H O В обсяг дійсного винаходу входять усі ці таутомерні форми та їх суміші. Переважно, якщо R15 означає водень. У переважній групі сполук A означає 5-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає кисень, азот і сірку; гетероциклічне кільце заміщене групами R 6, R7 і R8. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A1 R16 (A1), N N R18 R17 45 де 2 UA 99296 C2 5 R16 означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; R17 означає C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; і R18 означає водень, галоген або ціаногрупу; або A означає A2 R26 N (A2), S R27 10 15 де R26 означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; і R27 означає C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; або A означає A3 R36 (A3), N R38 R37 20 25 де R36 означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; R37 означає C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; і R38 означає водень, галоген або ціаногрупу; або A означає A4 R46 N N (A4), N R47 30 35 40 де R46 і R47 незалежно один від одного означають галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу, C1-С4-алкокси-C1-С4-алкіл або C1-С4галогеналкокси-C1-С4-алкіл. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 1. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 2. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A3. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 4. В іншій переважній групі сполук A означає фенільне кільце або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає кисень, азот і сірку; фенільне кільце або гетероциклічне кільце заміщене групами R 6, R7 і R8. 3 UA 99296 C2 Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 5 (A5), R56 5 де R56 означає галоген, галогеналкокси-C1-С4-алкіл; або A означає A6 C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-галогеналкоксигрупу або C1-С4 (A6), N 10 15 R66 де R66 означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-С4-алкіл, C1-С4-галогеналкіл, C1-С4-алкоксиC1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкокси-C1-С4-алкіл; або A означає A7 S (A7), O 20 25 30 35 40 45 R76 де R76 означає C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкіл. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 5. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 6. Крім того, переважно, якщо в зазначеній переважній групі сполук A означає A 7. В особливо переважній групі сполук A означає A 1, де R18 означає водень. В інший особливо переважній групі сполук A означає A1, де R16 означає C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкіл, переважно - C1-С4-галогеналкіл; R17 означає C1-С4-алкіл; і R18 означає водень або галоген, переважно - водень. В інший особливо переважній групі сполук A означає A2, де R26 означає C1-С4-алкіл або C1С4-галогеналкіл; і R27 означає C1-С4-алкіл. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A3, де R36 означає C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкіл; R37 означає C1-С4-алкіл; і R38 означає водень або галоген. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A4, де R46 означає C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкіл; і R47 означає C1-С4-алкіл. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A4, де R46 означає галогенметил, переважно, якщо R46 вибраний із групи, що включає CF3, CF2H і CFH2; і R47 означає C1-С4-алкіл. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A 5, де R56 означає галоген або C1С4-галогеналкіл. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A6, де R66 означає галоген або C1С4-галогеналкіл. У ще одній особливо переважній групі сполук A означає A7, де R76 означає C1-С4-алкіл або C1-С4-галогеналкіл. У переважній групі сполук R1 означає водень або метил. В одному варіанті здійснення R1 означає водень. В одному варіанті здійснення R1 означає метил. У переважній групі сполук R2 означає водень. В одному варіанті здійснення Q означає Q1. В одному варіанті здійснення Q1 означає Q1A 4 UA 99296 C2 R3 R4 S (Q1A), R5 де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. Переважно, якщо Q1A означає Q1A-1 5 R5 R3 S 10 R4 (Q1A-1), де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. У ще більш переважних сполуках цього варіанта здійснення R3 означає галоген, більш переважно - хлор або бром; R4 означає C3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл, галогенфенілацетиленіл або галогенфеніл; і R 5 означає водень. Ці сполуки наведено в таблицях 1-6. В одному варіанті здійснення Q1 означає Q1B R4 R3 S (Q1B), R5 15 де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. Переважно, якщо Q1B означає Q1B-1 R3 R4 S (Q1B-1), R5 20 де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. Переважно, якщо Q1B означає Q1B-2 R3 (Q1B-2), R5 S R4 25 30 де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. У ще більш переважних сполуках цього варіанта здійснення R3 означає галоген, більш переважно - хлор; R4 означає C3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл, галогенфенілацетиленіл або галогенфеніл; і R 5 означає галоген, ще більш переважно - хлор. Ці сполуки наведено в таблицях 7-12. Більш переважно, якщо Q1B означає Q1B-3 R3 (Q1B-3), R4 35 S R5 де R3, R4 і R4 є такими, як визначено для формули I. У ще більш переважних сполуках цього варіанта здійснення R3 означає галоген, більш переважно - хлор; R4 означає C3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл, галогенфенілацетиленіл або галогенфеніл; і R 5 означає галоген, ще більш переважно - хлор. Ці сполуки також наведено в таблицях 7-12. 5 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 В одному варіанті здійснення Q означає Q2. Цей варіант здійснення належить до сполук, наведених у таблицях 13 і 14. R3 переважно означає галоген, більш переважно - хлор або бром. У переважній групі сполук R4 означає C3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. В іншій переважній групі сполук R4 означає C3-С7-циклоалкілацетиленіл. В іншій переважній групі сполук R4 означає галогенфенілацетиленіл, більш переважно – 4галогенфеніл. У ще одній переважній групі сполук R4 означає галогенфеніл, більш переважно – 4галогенфеніл. R5 переважно означає водень або галоген. В одному варіанті здійснення R5 означає водень. В іншому варіанті здійснення R5 означає галоген, переважно - хлор. Сполуки формули I, у якій Q означає Q1A і R2, R5 і R15 означають водень, можна одержати відповідно до схеми 1. Тіофен-2-альдегід формули VII, у якій R3 є таким, як визначено для формули I, можна ввести в реакцію з нітроалканом формули R1CH2NO2, у якій R1 є таким, як визначено для формули I, з утворенням нітроалкенів формули VI, у якій R 1 і R3 є такими, як визначено для формули I. Зазначену реакцію зазвичай проводять у присутності оцтової кислоти й ацетату амонію при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння. Нітроалкени формули VI можна відновити в аміни формули V, у якій R 1 і R3 є такими, як визначено для формули I, шляхом використання LiАlН 4 в ефірному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран. Потім аміни формули V можна бромувати, наприклад, бромом у присутності оцтової кислоти, в аміни формули IIIA, у якій R1 і R3 є такими, як визначено для формули I. Потім бромовані аміни формули IIIA можна амідувати застосуванням відповідних похідних кислот, таких як хлорангідриди кислот формули A-C(O)Cl, у якій A є таким, як визначено для формули I, з утворенням бромованих амідів формули IIA, у якій A, у якій R 1 і R3 є такими, як визначено для формули I. Зазначене амідування зазвичай проводять у присутності основи, такої як триетиламін, основа Х`юніга, бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, піридин або хінолін, але переважно - триетиламін, і в розчиннику, такому як діетиловий ефір, ТБМЕ (трет-бутилметиловий ефір), ТГФ (тетрагідрофуран), дихлорметан, хлороформ, ДМФ (диметилформамід) або NMP (N-метилпіролідон), протягом від 10 хв до 48 год., переважно - від o 12 до 24 год. і при температурі від 0 C до температури кипіння, переважно - від 20 до 25 °C. Сполуки формули IA можна одержати по реакції бромованого аміну формули IIA зі сполукою формули VIA, у якій X означає галоген і n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, переважно - 1, по відомій методології комбінації по Судзукі. Реакція Судзукі також стала однієї зі стандартних методик 6 UA 99296 C2 5 10 прямої комбінації двох ароматичних систем і описана, наприклад, в Journal of the American Chemical Society 121(41), 9550 (1999) і в Journal für Praktische Chemie 342(4), 334-339 (2000). Сполуки формули IB можна одержати по реакції бромованого аміну формули IIA з ацетиленільною сполукою формули IVB, у якій R* означає C3-С7-циклоалкіл, феніл або галогенфеніл, по відомій методології комбінації по Соногашира. Реакція Соногашира стала однієї зі стандартних методик введення алкінільної групи в ненасичені й ароматичні й гетероароматичні молекули. Огляди наведені, наприклад, у публікаціях Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis Vol.1, 767-789 (2002); by I.B.Campbell in Organocopper reagents (IRL-Press, 1994); в K.C.Nicolaou et. al. в Angewandte Chemie Int. Ed., 44, 4442 (2005); в R. Tykwinski et. al., ibid.42,1433 (2002); та в A.Zapf et.al. в Topics in Catalysis, 19, 101 (2002). Сполуки формули I, у якій Q означає Q1B, R2 означає водень і R5 означає хлор, можна одержати відповідно до схеми 2. 15 20 25 Тіофен-3-альдегід (сполука формули XI) можна вичерпно прохлорувати за допомогою Cl2/AlСl3 по відомим методикам і одержати трихлорований тіофенальдегід формули X. Сполуку формули X можна ввести в реакцію з нітроалканом формули R 1CH2NO2, у якій R1 є таким, як визначено для формули I з утворенням нітроалкена формули IX, у якій R1 є таким, як визначено для формули I. Нітроалкени формули IX можна відновити у дихлоровані аміни формул VIIIC і VIIID, у якій R1 є таким, як визначено для формули I. Потім аміни формул VIIIC і VIIID можна бромувати із утворенням амінів формул IIIC і IIID, у якій R1 є таким, як визначено для формули I. Потім бромовані аміни формул IIIC і IIID можна амідувати застосуванням відповідних похідних кислот, таких як хлорангідриди кислот формули A-C(O)Cl, у якій A є таким, як 7 UA 99296 C2 5 визначено для формули I, з утворенням бромованих амідів формул IIC і IID, у якій A, у якій R 1 і R3 є такими, як визначено для формули I. Сполуки формул IC і ID можна одержати по реакції бромованих амінів формул IIC і IID зі сполукою формули VIA, у якій X означає галоген і n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, переважно - 1, по реакції Судзукі. Придатними умовами для проведення реакцій утворення сполук формул VIIIC, VIIID, IIIC, IIID, IIC, IID, IC і ID є такі, як описано вище на схемі 1. Сполуки формули IE і IF H H A N Cl R1 Cl S 15 Cl O O R R* Cl S R* IE IF 10 A N у яких A і R1 є такими, як визначено для формули I і R* означає C 3-С7-циклоалкіл, феніл або галогенфеніл, можна одержати зі сполук формули IIC і IID по реакції Соногашира, як це описано вище на схемі 1. Сполуки формули I, у якій Q означає Q2, R2 означає водень і R3 означає хлор, можна одержати відповідно до схеми 3. Схема 3: H O H Br POCl3 OH R5 H Cl R1 H R5 H Cl A H S O R1 A Cl Br R5 H N S O R1 A-C(O)Cl R5 H N S NO2 XII Br IG S XIII R4 H R5 H XIV H R1CH2NO2 O S O H Cl Br H R5 ДМФ OH S H Cl Br R1 H NH2 IIIG IIG 20 25 30 35 Бензотіофени формули XIII, у якій R 5 є таким, як визначено для формули I, можна одержати зі сполук формули XIV, у якій R5 є таким, як визначено для формули I, як це описано в публікації J. Org. Chem. 1996, 61(9), 6523-25. З використанням бензотіофенів формули XIII у якості вихідних речовин сполуки формул XII, IIIG і IIG, у яких A, R1 і R5 є такими, як визначено для формули I, можна одержати, як це описано вище на схемі 1. Сполуки формули IG можна одержати по реакції бромованого аміду формули IIG зі сполукою формули VIA або VIB, як це описано вище на схемі 1 по реакції Судзукі або по реакції Соногашира. Сполуки формул VII, IVA, IVB, XI і XIV, у яких замісники є такими, як описано вище, і нітроалкани формули R1CH2NO2, у якій R1 є таким, як визначено для формули I, є відомими і є в продажу або їх можна одержати відповідно до зазначених вище посилань або по методиках, які є відомими у даній області техніки. Сполуки формули A-C(O)Cl є відомими й деякі з них є в продажу. Їх можна одержати аналогічно тому, як це описане, наприклад, в WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0589-301, WO 93/11117 і Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323. 8 UA 99296 C2 Сполуки формули I, у якій R15 означає C3-С7-циклоалкіл можна одержати, наприклад, відповідно до наступної схеми реакцій: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Для одержання всіх інших сполук формули I, що містять функціональні групи відповідно до визначень A, Q, R1 і R2 існує велика кількість відомих підходящих методик, таких як алкілування, галогенування, ацилювання, амідування, оксимірування, окиснення й відновлення. Вибір методик одержання, які є підходящими, залежить від властивостей (реакційної здатності) замісників, що містяться в проміжних продуктах. Реакції, що призводять до сполук формули I переважно проводять в апротонних інертних органічних розчинниках. Такими розчинниками є вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол або циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан або хлорбензол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколя, диметиловий ефір диетиленгліколя, тетрагідрофуран або діоксан, нітрили, такі як ацетонітрил або пропіонітрил, аміди, такі як N, N-диметилформамід, диетилформамід або Nметилпіролідинон. Температура проведення реакції переважно становить від -20 до +120 °C. Зазвичай реакції є трохи екзотермічними і як правило їх можна проводити при температурі навколишнього середовища. Для скорочення тривалості проведення реакції або для ініціювання реакції суміш можна нагріти на короткий час до температури кипіння реакційної суміші. Тривалості проведення реакції також можна скоротити шляхом додавання декількох крапель основи, як каталізатора реакції. Підходящими основами є, зокрема, третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, хінуклидін, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон5-ен або 1,5-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен. Однак як основи можна застосовувати неорганічні основи, такі як гідриди, наприклад, гідрид натрію або гідрид кальцію, гідроксиди, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, такі як карбонат натрію й карбонат калію, або гідрокарбонати, такі як гідрокарбонат калію й гідрокарбонат натрію. Основи можна використовувати самі по собі або з додаванням каталітичних кількостей міжфазового каталізатора, наприклад, краун-ефіру, зокрема 18-краун-6, або солі тетраалкіламмонія. Сполуки формули I можна виділити звичайним чином шляхом концентрування й/або шляхом випарювання розчинника й очистити за допомогою перекристалізації або розтирання твердого залишку з розчинниками, у яких вони погано розчиняються, такими як прості ефіри, ароматичні вуглеводні або хлоровані вуглеводні. Сполуки формули I і, якщо це доцільно, їх таутомери можуть міститися у формі одного з ізомерів, який є можливим, або у вигляді їх суміші, наприклад, у вигляді чистих ізомерів, таких як антиподи й/або діастереоізомери, або у вигляді сумішей ізомерів, таких як суміші структурних ізомерів, стереоізомерів, діастереоізомерів і енантіомерів, наприклад, рацемати, суміші діастереоізомерів або суміші рацематів залежно від кількості, абсолютної або відносної конфігурації асиметричних атомів вуглецю, які містяться в молекулі, й/або залежно від конфігурації неароматичних подвійних зв'язків, які містяться в молекулі; дійсний винахід належить до чистих ізомерів, а також до всіх сумішей ізомерів, які є можливими й у кожному випадку вище й нижче в дійсному винаході їх слід розуміти в такому змісті, навіть якщо в кожному випадку не зазначені подробиці стереохімії. Сполуки I і, якщо це доцільно, їх таутомери, також можна, якщо це доцільно одержати у формі гідратів й/або у формі, що містить інші розчинники, наприклад, ті, які могли застосовуватися для кристалізації сполук, які перебувають у твердій формі. Згідно з винаходом було встановлено, що сполуки формули I, що пропонуються в дійсному винаході, із практичної точки зору мають дуже привабливий спектр активності для захисту 9 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 корисних рослин від хвороб, які викликаються фітопатогенними мікроорганізмами, такими як гриби, бактерії або віруси. Дійсний винахід належить до способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому сполуку формули I наносять у якості активного інгредієнта на рослини, на їхні частини або місце їх виростання. Сполуки формули I, що пропонуються в дійсному винаході, відрізняються чудовою активністю при низьких нормах витрат, добре переносяться рослинами й вони є екологічно безпечними. Вони мають дуже корисні лікувальні, попереджувальні й системні характеристиками й застосовуються для захисту численних культурних рослин. Сполуки формули I можна застосовувати для придушення або знищення шкідників, що знаходяться на рослинах або частинах рослин (плодах, квітках, листах, стеблах, бульбах, коріннях) різних культур корисних рослин і одночасно для захисту також і тих частин рослин, які виростають пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Сполуки формули I також можна застосовувати як протравлюючі агенти для матеріалу для розмноження рослин, наприклад, насіння (плоди, бульби, зерна) і саджанців рослин (наприклад, рису), для захисту від грибкових інфекцій, а також фітопатогенних грибів, що зустрічаються в ґрунті. Крім того, сполуки формули I, що пропонуються в дійсному винаході, можна застосовувати для боротьби із грибами в суміжних галузях, наприклад, для захисту технічних матеріалів, враховуючи деревину й технічні продукти, що виготовлені з використанням деревини, при зберіганні харчових продуктів, при гігієнічних заходах. Сполуки формули I, наприклад, ефективні проти фітопатогенних грибів наступних класів: Fungi imperfecti (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і базидіоміцети (наприклад, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони також ефективні проти класів аскоміцетів (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Виявлена надзвичайно висока активність по відношенню до справжньої борошнистої роси (Erysiphe spp.). Крім того, нові сполуки формули I ефективні проти фітопатогенних бактерій і вірусів (наприклад, проти Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, а також проти вірусу тютюнової мозаїки). Виявлена гарна активність по відношенню до азіатської соєвої іржі (Phakopsora pachyrhizi). В обсязі дійсного винаходу корисні рослини, що підлягають захисту, зазвичай включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго й родинні види); буряк (цукровий буряк і кормовий буряк); яблука, кісточкові і ягоди (яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, суниця, малина й чорна смородина); бобові рослини (боби, сочевиця, горох, соя); олійні рослини (рапс, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокос, рицина, какао-боби, земляний горіх); огіркові рослини (гарбузи, огірки, дині); волокнисті рослини (бавовна, льон, конопля, джут); цитрусові фрукти (апельсини, лимони, грейпфрути, мандарини); овочі (шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, цибуля, томати, картопля, червоний перець); лаврові (авокадо, кориця, камфора) і такі рослини, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукровий очерет, чай, перець, виноград, хміль, банани й натуральні каучуконосні рослини, а також декоративні рослини. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає й корисні рослини, яким надана стійкість до гербіцидів, таких як бромоксиніл, або до класів гербіцидів (таких як, наприклад, інгібітори ГФПД (4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа), інгібітори АЛС (ацетолактатсинтаза), наприклад, примісульфурон, просульфурон і трифлоксисульфурон, інгібітори ЕПШФС (5-енолпіровілшикімат-3-фосфатсинтаза), інгібітори ГС (глутамінсинтетаза) або інгібітори ППО (протопорфіриногеноксидаза) за допомогою звичайних методик селекції або генної інженерії. Прикладом культури, якій за допомогою звичайних методик селекції (мутагенезу) надана стійкість, наприклад, до імідазолінонів, наприклад, імазамоксу, є сурепиця Clearfield® (канола). Прикладами культур, яким за допомогою методик генної інженерії надана стійкість до гербіцидів або класів гербіцидів, є сорти кукурудзи, які є стійкими, наприклад, до гліфозату або глюфозинату, які є в продажу під торговельними назвами Roundupready®, Herculex I® і Libertylink®. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає й корисні рослини, які шляхом застосування методики на основі рекомбінантної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати один або більшу кількість токсинів, що виявляють селективний вплив, про які відомо, наприклад, що вони виробляються бактеріями, що продукують токсини, особливо роду Bacillus. 10 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає й корисні рослини, які шляхом застосування методики на основі рекомбинантної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати протипатогені речовини, що виявляють селективний вплив, такі як, наприклад, так звані "білки, що пов'язані з патогенезом" (PRP, див., наприклад, EP-A-0392225). Приклади таких протипатогенних речовин і трансгенних рослин, які здатні синтезувати такі протипатогені речовини, наведені, наприклад, в EP-A-0392225, WO 95/33818, EP-A-0353191. Методики одержання таких трансгенних рослин зазвичай відомі фахівцеві в даній області техніки й описані, наприклад, у зазначених вище публікаціях. Термін "місце виростання" корисної рослини при застосуванні в дійсному винаході означає місце, на якому виростають корисні рослини, на якому висіяні матеріали для розмноження корисних рослин або на якому будуть поміщені в ґрунт матеріали для розмноження корисних рослин. Прикладом такого місця виростання є поле, на якому виростають культурні рослини. Термін "матеріал для розмноження рослин" слід розуміти, як такий, що означає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, які можна застосовувати для розмноження останніх, і вегетативний матеріал, такий як черешки й бульби, наприклад, картопля. Наприклад, можна відзначити насіння (у точному значенні слова), коріння, плоди, бульби, цибулини, кореневища, частини рослин. Також можна відзначити пророслі рослини або розсаду, які необхідно пересадити після проростання або появи паростків із ґрунту. Цю розсаду можна захистити до пересадження шляхом повної або часткової обробки, проведеної шляхом занурення. Слід розуміти, що кращий "матеріал для розмноження рослин" означає насіння. Сполуки формули I застосовуються в незміненому виді або, переважно, разом з носіями й допоміжними речовинами, що зазвичай застосовуються для приготування препаратів. Тому дійсний винахід також належить до композицій для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами й захисту від них, що включають сполуку формули I та інертний носій, і до способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами і його попередження, у якому композицію, що включає сполуку формули I у якості активного інгредієнта й інертний носій, наносять на рослини, на їх частини або на місце їх виростання. Для цього сполуки формули I і інертні носії зазвичай готують відомим чином у вигляді емульгуючих концентратів, паст для нанесення, розчинів, що безпосередньо розприскуються або розбавляються, розведених емульсій, порошків, що змочуються, розчинних порошків, дустів, гранулятів, а також форм, які капсульовані, наприклад, у полімерних речовинах. Як і тип композиції, методики внесення, такі як обприскування, атомізація, запилення, розкидання, нанесення шару або полив, вибираються відповідно до призначення й переважних обставин. Композиції також можуть містити інші допоміжні речовини, такі як стабілізатори, протипінні речовини, регулятори в'язкості, речовини, що зв`язують або речовини, що надають клейкість, а також добрива, джерела живильних мікроелементів або інші композиції, що призначені для забезпечення спеціальних ефектів. Підходящі носії й допоміжні речовини можуть бути твердими або рідкими і є речовинами, що застосовуються в технології готування препаратів, наприклад, натуральні або регенеровані мінеральні речовини, розчинники, речовини, що диспергують, змочуючі агенти, речовини, що надають клейкість, загусники, речовини, що зв`язують або добрива. Такі носії, наприклад, описані в WO 97/33890. Сполуки формули I або композиції, що містять сполуку формули I як активний інгредієнт та інертний носій, можна наносити на місце виростання або на рослину, що обробляється, одночасно або послідовно з додатковими сполуками. Цими додатковими сполуками можуть бути, наприклад, добрива або джерела мікроелементів або інші препарати, які впливають на ріст рослин. Ними також можуть бути селективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіциди, бактерициди, нематоциди, молюскоциди або суміші декількох із цих препаратів, при необхідності разом з додатковими носіями, поверхнево-активними речовинами або допоміжними речовинами, що поліпшують нанесення, що зазвичай застосовуються в області приготування препаратів. Переважним способом внесення сполуки формули I або композиції, що включає сполуку формули I як активного інгредієнта та інертний носій, є некореневе внесення. Частота внесення й норма витрати залежать від небезпеки зараження відповідним патогеном. Однак сполуки формули I також можуть проникати в рослину через коріння із ґрунту (системний вплив) при дощуванні місця виростання рослин рідким препаратом або при внесенні сполук у ґрунт у твердому виді, наприклад, у гранульованому виді (ґрунтове внесення). Під затоплювані культури, такі як рис, такі грануляти можна вносити на залите рисове поле. Сполуки формули I також можна наносити на насіння (у вигляді покриття) шляхом просочування насіння або бульб рідким препаратом фунгіциду або нанесення на них покриття із твердого препарату. 11 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Препарат, тобто композицію, що містить сполуку формули I і, при необхідності, тверду або рідку допоміжну речовину, готують по відомим методикам, зазвичай шляхом ретельного змішування й/або розмолу сполуки з наповнювачами, наприклад, розчинниками, твердими носіями й необов'язково поверхнево-активними речовинами. Агрохімічні препарати зазвичай містять від 0,1 до 99 мас. %, переважно - від 0,1 до 95 мас. % сполуки формули I, від 99,9 до 1 мас. %, переважно - від 99,8 до 5 мас. % твердої або рідкої допоміжної речовини й від 0 до 25 мас. %, переважно - від 0,1 до 25 мас. % поверхневоактивної речовини. У той час, як комерційні продукти переважно готувати у вигляді концентратів, кінцевий користувач зазвичай буде застосовувати розведені препарати. Переважні норми витрат зазвичай становлять від 5 г до 2 кг активного інгредієнта (АІ) на гектар (га), переважно - від 10 г до 1 кг АІ/га, найбільш переважно - від 20 г до 600 г АІ/га. При застосуванні в якості засобу для замочування насіння звичайні дози становлять від 10 мг до 1 г активної речовини на 1 кг насіння. Норму витрати для забезпечення необхідного впливу можна визначити експериментально. Вона залежить, наприклад, від типу впливу, стадії розвитку корисної рослини та від нанесення (ділянки, часового режиму, методики внесення) і залежно від цих параметрів змінюється в широких межах. Згідно з винаходом несподівано було встановлено, що сполуки формули I також можна застосовувати в способах захисту культур корисних рослин від навали фітопатогенних мікроорганізмів, а також для лікування культур корисних рослин, які заражені фітопатогенними мікроорганізмами, що включають нанесення комбінації гліфосата і щонайменше однієї сполуки формули I на рослину або місце її виростання, у якому рослина стійка або чутлива до гліфосату. Зазначені способи можуть забезпечити несподіване поліпшення боротьби із хворобами в порівнянні з використанням сполук формули I при відсутності гліфосата. Зазначені способи можуть бути ефективними для поліпшення боротьби з хворобами за допомогою сполук формули I. Хоча суміш гліфосата й щонайменше однієї сполуки формули I може щонайменше частково розширити спектр хвороб, з якими проводиться боротьба за допомогою сполуки формули I, також може спостерігатися підвищення активності впливу сполуки формули I при впливі на хвороби, для яких уже відомо, що вони деякою мірою пригнічуються сполукою формули I. Зазначені способи є особливо ефективними для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами царства грибів, типу базидіоміцети, класу Uredinomycetes, підкласу Urediniomycetidae і ряду Uredinales (що зазвичай називаються іржею). Види іржі, що особливо сильно впливають на сільськогосподарські культури, включають види сімейства Phakopsoraceae, особливо види роду Phakopsora, наприклад, Phakopsora pachyrhizi, яка також називається азіатською соєвою іржею, і види сімейства Pucciniaceae, особливо види роду genus Puccinia, такі як Puccinia graminis, також відома, як стеблева іржа або чорна іржа, яка є небезпечною хворобою злаків, і Puccinia recondita, також відома, як бура іржа. Один варіант здійснення дійсного винаходу належить до способу захисту культур корисних рослин від навали фітопатогенних мікроорганізмів й/або лікування культур корисних рослин, що заражені фітопатогенними мікроорганізмами, зазначений спосіб включає одночасне нанесення гліфосата, включаючи його солі або складні ефіри, і щонайменше однієї сполуки формули I, яка має активність по відношенню до фітопатогенних мікроорганізмів, щонайменше на один об'єкт, який обраний із групи, що включає рослину, частину рослини й місце її виростання. Сполуки формули (I) або їх фармацевтичні солі, що описані вище, також можуть мати спектр активності, що підходить для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. "Твариною" може бути будь-яка тварина, наприклад, комаха, ссавець, рептилія, риба, амфібія, переважно - ссавець, найбільш переважно - людина. "Лікування" означає застосування до тварини, у якої є мікробна інфекція, для зменшення, або ослаблення, або зупинки посилення або поширення інфекції, або для ослаблення інфекції, або для усунення інфекції. "Попередження" означає застосування до тварини, у якої відсутні видимі ознаки мікробної інфекції, для попередження якої-небудь майбутньої інфекції, або для зменшення, або ослаблення посилення або поширення якої-небудь майбутньої інфекції. Дійсний винахід належить до застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського засобу, що призначений для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. Дійсний винахід також належить до застосування сполуки формули (I) у якості лікарського засобу. Дійсний винахід також належить до застосування сполуки формули (I) у якості протимікробного засобу для лікування тварини. Дійсний винахід також належить до фармацевтичної композиції, що включає в якості активного інгредієнта сполуку формули (I) або 12 UA 99296 C2 5 10 15 20 25 її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Цю композицію можна застосовувати для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. Ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для перорального введення, такій як таблетка, коржі, тверді капсули, водні суспензії, масляні суспензії, емульсії порошків, що диспергують, гранули, що диспергують, сиропи та еліксири. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для місцевого нанесення, такій як спрей, крем або лосйон. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для парентерального введення, наприклад, ін'єкції. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати в інгаляційній формі, такій як аерозоль, що розпилюється. Сполуки формули (I) можуть бути ефективні для боротьби з мікроорганізмами різних видів, які можуть призвести до мікробної інфекції у тварини. Прикладами таких видів мікроорганізмів є ті, які викликають аспергільоз, такі як Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans і A. niger; які викликають бластомікоз, такі як Blastomyces dermatitidis; які викликають кандидоз, такі як Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei і C. lusitaniae; які викликають кокцидіоідомікоз, такі як Coccidioides immitis; які викликають криптококоз, такі як Cryptococcus neoformans; які викликають гістоплазмоз, такі як Histoplasma capsulatum і які викликають зиготомікоз, такі як Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus і Rhizopus arrhizus. Іншими прикладами є Fusarium Spp, такі як Fusarium oxysporum і Fusarium solani і Scedosporium Spp, такі як Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Додатковими прикладами є Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp і Histoplasma Spp. Наведені нижче приклади, що не обмежують, більш докладно ілюструють дійсний винахід, що описаний вище, не накладаючи на нього обмеження. Приклади одержання: Приклад P1: Одержання [2-(3-хлор-5-циклопропілетинілтіофен-2-іл)-1-метилетил]аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.26) Cl F H N S H3C O F H N N CH3 30 35 40 У колбі для сульфування суміш, що містить 240 мг [2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1метилетил]аміду (0,58 ммоля) 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти, 80 мг (1,15 ммоля) циклопропілацетилена, 10 мг йодиду міді (I), 36 мг (0,05 ммоля) бістрифенілфосфінпаладійдихлорида й 30 мл триетиламіна перемішують при 60 °C протягом 2 днів. Потім додають ще 80 мг циклопропілацетилена й перемішування продовжують протягом 24 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища додають етилацетат і воду й органічний шар відокремлюють і повторно двічі промивають водою. Після вусушування (сульфат натрію) і відгону розчинника у вакуумі водострумного насоса одержують неочищений продукт. Очищення проводять за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:1). Вихід: 90 мг (23 % від теоретичного) коричневої смоли (1H-ЯМР: 0,8/m/2H, 0,9/m/2H, 1,22/d/3H, 1,45/m/1H, 3,01/d/2H, 3,9/s/3H, 4,40/m/1H, 6,28/s(широкий)/1H, 6,88/t/1H-CF2H, 6,89/s/1H, 7,85/s/1H). Приклад P2: Одержання {2-[3-хлор-5-(4-фторфеніл)тіофен-2-іл]-1-метилетил}аміду 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.46) 45 13 UA 99296 C2 Cl F H F H N S N H3C 5 10 15 N O F CH3 У колбі для сульфування суміш, що містить 207 мг [2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1метилетил]аміду (0,5 ммоля) 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти, 90 мг (0,64 ммоля) 4-фторфенілборонової кислоти, 151 мг (1,8 ммоля) бікарбонату натрію, 36 мг (0,05 ммоля) бістрифенілфосфінпаладійдихлорида, 10 мл диметоксиетана й 5 мл води протягом 6 год. перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після охолодження до температури навколишнього середовища додають етилацетат і воду й органічний шар відокремлюють і повторно двічі промивають водою. Після висушування (сульфат натрію) і відгону розчинника у вакуумі водострумного насоса одержують неочищений продукт. Очищення проводять за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:1). Вихід: 180 мг (80 % від теоретичного) коричневої смоли (1H-ЯМР: 1,29/d/3H, 0,9/m/2H, 3,09/m/2H, 3,89/s/3H, 4,42/m/1H, 6,38/s(широкий)/1H, 6,89/t/1H-CF2H, 7,05/m/2H, 7,48/m/2H, 7,89/s/1H). Приклад P3: Одержання {2-[2,4-дихлор-5-(4-фторфеніл)-тіофен-3-іл]-1-метилетил}аміду 1метил-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 7.70) і {2-[4,5-дихлор-2-(4фторфеніл)-тіофен-3-іл]1-метилетил}аміду 1-метил-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 7.72) CH3 CH3 N N N N H H N Cl O F N F Cl F O 20 25 30 35 Cl Cl S F F У колбі для сульфування 280 мг (0,6 ммоля) суміш ізомерних амідів, яка одержана в прикладі P5c, розчиняють в 10 мл 1,2-диметоксиетана. Після додавання 105 мг (0,75 ммоля) 4фторфенілборонової кислоти, 35 мг (0,05 ммоля), біс(трифенілфосфін)паладійдихлорида й 225 мг (2,7 ммоля) бікарбонату натрію, який розчинений в 5 мл води, отриману суміш перемішують протягом 3 год. при 70-75 °C. Після охолодження додають 100 мл води й суміш 3 рази екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом і після висушування (сульфат натрію) і випарювання розчинника одержують неочищену суміш ізомерів. Перше очищення проводять за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:1). Розділення двох ізомерів фторфеніла проводять за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія). Регіоізомер I (сполука 7.70) одержують у чистому 1 виді у вигляді безбарвного масла ( H-ЯМР: 1,31/d/3H, 2,9/m/2H (діастереотропні протони), 3,97/s/3H, 4,55/m/1H, 5,98/d(широкий)/1H, 7,12/t/2H, 7,53/m/2H, 7,87/s/1H). Регіоізомер 2 (сполука 7.72) також можна одержати в чистому виді (84 мг = 29 % від теоретичного) у формі білих кристалів (т. пл.: 127-130 °C). Приклад P4: [2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1Hпіразол-4-карбонової кислоти (сполука Z1.2) a) Одержання 3-хлор-2-((E)-нітропропеніл)тіофена Cl Me + O N S 40 F F CH3 CH3 S F O 14 UA 99296 C2 5 10 У колбі для сульфування суміш, що містить 11,7 г (0,08 моля) 3-хлортіофен-2-карбальдегіда, 48 г (0,64 моля) нітроетана, 15,4 г (0,2 моля) ацетата амонія й 160 мл оцтової кислоти нагрівають при 90 °C протягом 5 год. Після охолодження додають етилацетат і органічну фазу тричі промивають водою. Органічну фазу вусушують над сульфатом натрію та після фільтрування органічний розчинник відганяють у вакуумі водострумного насоса. Залишок очищують за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:5). 1 Вихід: 10,8 г (67 % від теоретичного) безбарвного масла ( H-ЯМР: 2,57/s/3H, 7,12/d/1H, 7,62/d/1H, 8,45/s/1H). b) Одержання 2-(3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетиламіна Cl CH3 H NH2 S 15 20 У колбі для сульфування 5,4 г (0,0265 моля) 3-хлор-2-((E)-нітропропеніл)тіофена додають до 120 мл 1 М ефірного розчину LiАlН4 (0,12 моля), так щоб внутрішня температура постійно залишалася рівною 0-5 °C. Потім суміш перемішують протягом 4 год. при 20 °C. Після зупинки реакції при 5 °C за допомогою мінімальної кількості води додають сульфат натрію. Після фільтрування розчину й відгону розчинника у вакуумі водострумного насоса одержують неочищену речовину. Очищення проводять за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: трет-бутилметиловий ефір/EtОН 3:1). Вихід: 34,6 г (74 % від теоретичного) 1 безбарвного масла ( H-ЯМР: 1,18/d/3H, 1,42/s/NH2, 2,72-2,9/m(діастереотропні протони)/2H, 3,25/m/1H, 6,89/d/1H, 7,16/d/1H). c) Одержання 2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетиламіна (сполука Z2.2) Cl Br 25 30 35 CH3 H NH2 S У колбі для сульфування 5 г (0,028 моля) 2-(3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетиламіна розчиняють в 70 мл оцтової кислоти. Потім суміш охолоджують до 15 °C і при перемішуванні додають 4,8 г (0,30 моля) брому (внутрішня температура дорівнює 15-17 °C). Після нагрівання до кімнатної температури суміш перемішують протягом 16 год. Потім суміш виливають у суміш трет-бутилметилового ефіру (приблизно 250 мл) і 2N гідроксида натрію. Кінцеве значення ph дорівнює 11. Після промивання розсолом, висушування над сульфатом натрію та випарювання розчинника одержують неочищену речовину. Очищення проводять за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: трет-бутилметиловий ефір/EtОН 10:1). Вихід: 5,4 г (75 % від теоретичного) безбарвного масла (1H-ЯМР: 1,18/d/3H, 2,68-2,87/m(діастереотропні протони)/2H, 3,2/m/1H, 6,87/s/1H). d) Одержання [2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1Нпіразол-4-карбонової кислоти (сполука Z1.2) Cl F Br S N H3C O 40 F H N N CH3 У колбі для сульфування 1 г (4 ммоля) аміну, який отриманий в прикладі 3, і 1 мл (6 ммоля) триетиламіну розчиняють в 30 мл метиленхлориду. Потім при кімнатній температурі при 15 UA 99296 C2 5 перемішуванні додають суміш 780 мг (4 ммоля) хлорангідрида 3-дифторметил-1-метил-1-Hпіразол 4-карбонової кислоти й 10 мл метиленхлориду. Після перемішування протягом 16 год. розчинник випарюють у вакуумі водострумного насоса й залишок очищують за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гексан 1:1). Вихід: 1,65 г (83 % від теоретичного) білих кристалів. Т. пл. 157-158 °C. Приклад P5: Одержання [2-(5-бром-3-хлортіофен-2-іл)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука Z1.2) a) Одержання 2-(4,5-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна і 2-(2,4-дихлортіофен-3-іл)-1метилетиламіна 10 NH2 H Cl NH2 H Cl CH3 Cl 15 20 25 CH3 S S Cl У колбі для сульфування 10 мл (10 ммоля) 1 М ефірного розчину LiАlН 4 розчину повільно додають до 30 мл тетрагідрофурана. Потім повільно додають розчин 0,9 г (3,32 ммоля) 2,3,5трихлор-4-((E)-2-нітропропеніл)тіофена, так щоб внутрішня температура постійно залишалася рівною 10-12 °C. Перемішування продовжують протягом 3 год. при 10-12 °C. Потім реакцію зупиняють за допомогою 0,4 мл води й 0,38 г розчину гідроксида натрія (15 %). Після додавання 5 мл насиченого розчину хлориду амонію суспензію фільтрують. Рідкий шар висушують і потім розчинник відганяють у вакуумі водострумного насоса. Неочищену речовину очищають за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: трет-бутилметиловий ефір/етанол 20:1-1:1). Одержана суміш амінів (0,4 г) містить 27 % 2-(4,5-дихлортіофен-3-іл)-1метилетиламіна, 30 % 2-(2,4-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна і 43 % небажаної трихлорзаміщеної сполуки 2-(2,4,5-трихлортіофен-3-ил)-1-метилетиламіна. b) Одержання 2-(2-бром-4,5-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна і 2-(5-бром-2,4дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна NH2 H Cl NH2 H Cl CH3 Cl 30 35 40 S Br CH3 Br S Cl У колбі для сульфування 2,49 г (11,9 ммоля) суміші ізомерів, отриманої в прикладі P5a, розчиняють в 25 мл оцтової кислоти. Потім протягом 5 хв по краплях додають 1,99 г (12,4 ммоля) брому. Перемішування продовжують протягом 16 год. при кімнатній температурі й потім кислоту випарюють у вакуумі водострумного насоса. Твердий залишок висипають в 50 мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію й потім водну фазу 3 рази екстрагують третбутилметиловим ефіром. Після висушування (сульфат натрію) і відгону розчинника у вакуумі водострумного насоса одержують неочищену речовину. Очищення проводять за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: трет-бутилметиловий ефір/етанол 20:1-1:1). Одержують 2,1 г коричневого масла, що містить суміш ізомерів - 27 % 2-(2-бром-4,5дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна, 27 % 2-(5-бром-2,4-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна і 43 % небажаного 2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)-1-метилетиламіна. c) Одержання [2-(2-бром-4,5-дихортіофен-3-іл)-1-метилетил]аміду 1-метил-3-трифторметил1Н-піразол-4-карбонової кислоти й [2-(5-бром-2,4-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетил]аміду 1метил-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти 16 UA 99296 C2 CH3 CH3 N N N N H H N Cl O F N F Cl F O 5 10 15 Br S F F Me Me Cl F Br Cl S У колбі для сульфування 2,07 г (7,2 ммоля) суміш ізомерних амінів, яка одержана в прикладі P5b) і 1,45 г (14,4 ммоля) триетиламіна розчиняють в 50 мл метиленхлориду. Потім при кімнатній температурі при перемішуванні додають суміш 1,65 г (7,2 ммоля) хлорангідриду 3трифторметил-1-метил-1-H-піразол 4-карбонової кислоти й 50 мл метиленхлориду. Після перемішування протягом 16 год. розчинник випарюють у вакуумі водострумного насоса й залишок очищають за допомогою колонної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:2-2:1). Одержують 1,52 г суміші ізомерних амідів у формі коричнюватих кристалів (т. пл.: 134-138 °C). Суміш містить 27 % [2-(2-бром-4,5-дихлортіофен-3-іл)-1метилетил]аміду 1-метил-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 30 % [2-(5-бром2,4-дихлортіофен-3-іл)-1-метилетил]аміду 1-метил-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти й 43 % небажаного [2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)-1-метилетил]аміду 1-метил-3трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти. Таблиці 1-14: Сполуки формули I Дійсний винахід додатково ілюструється переважними окремими сполуками формули (I), які наведені нижче в таблицях 1-14. Характеристики наведені в таблиці 21. Таблиця 1: Сполуки формули Ia R5 R3 R1 R4 O R6 S N H N N (Ia) R8 R7 20 Спол. № R1 R3 1.1 H 1.2 R4 R5 R6 R7 R8 Cl H Me Me F Me Cl H Me Me F 1.3 H Br H Me Me F 1.4 Me Br H Me Me F 1.5 H Cl H Me Me F 17 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 1.6 Me 1.7 R4 R5 R6 R7 R8 Cl H Me Me F H Br H Me Me F 1.8 Me Br H Me Me F 1.9 H Cl H Me Me F 1.10 Me Cl H Me Me F 1.11 H Br H Me Me F 1.12 Me Br H Me Me F 1.13 H Cl H Me Me F 1.14 Me Cl H Me Me F 1.15 H Br H Me Me F 1.16 Me Br H Me Me F 1.17 H Cl Cl H Me Me F 1.18 Me Cl Cl H Me Me F 1.19 H Br Cl H Me Me F 1.20 Me Br Cl H Me Me F 1.21 H Cl F H Me Me F 1.22 Me Cl F H Me Me F 1.23 H Br F H Me Me F 18 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 1.24 Me Br 1.25 H 1.26 R4 R5 R6 R7 R8 H Me Me F Cl H CF2H Me H Me Cl H CF2H Me H 1.27 H Br H CF2H Me H 1.28 Me Br H CF2H Me H 1.29 H Cl H CF2H Me H 1.30 Me Cl H CF2H Me H 1.31 H Br H CF2H Me H 1.32 Me Br H CF2H Me H 1.33 H Cl H CF2H Me H 1.34 Me Cl H CF2H Me H 1.35 H Br H CF2H Me H 1.36 Me Br H CF2H Me H 1.37 H Cl H CF2H Me H 1.38 Me Cl H CF2H Me H 1.39 H Br H CF2H Me H 1.40 Me Br H CF2H Me H 1.41 H Cl Cl H CF2H Me H 1.42 Me Cl Cl H CF2H Me H F 19 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 1.43 H Br 1.44 Me 1.45 R4 R5 R6 R7 R8 Cl H CF2H Me H Br Cl H CF2H Me H H Cl F H CF2H Me H 1.46 Me Cl F H CF2H Me H 1.47 H Br F H CF2H Me H 1.48 Me Br F H CF2H Me H 1.49 H Cl H CF3 Me H 1.50 Me Cl H CF3 Me H 1.51 H Br H CF3 Me H 1.52 Me Br H CF3 Me H 1.53 H Cl H CF3 Me H 1.54 Me Cl H CF3 Me H 1.55 H Br H CF3 Me H 1.56 Me Br H CF3 Me H 1.57 H Cl H CF3 Me H 1.58 Me Cl H CF3 Me H 1.59 H Br H CF3 Me H 1.60 Me Br H CF3 Me H 20 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 1.61 H 1.62 R4 R5 R6 R7 R8 Cl H CF3 Me H Me Cl H CF3 Me H 1.63 H Br H CF3 Me H 1.64 Me Br H CF3 Me H 1.65 H Cl Cl H CF3 Me H 1.66 Me Cl Cl H CF3 Me H 1.67 H Br Cl H CF3 Me H 1.68 Me Br Cl H CF3 Me H 1.69 H Cl F H CF3 Me H 1.70 Me Cl F H CF3 Me H 1.71 H Br F H CF3 Me H 1.72 Me Br F H CF3 Me H Таблиця 2: Сполуки формули Ib R5 R3 R1 O R6 R4 S N H (Ib) N R7 Спол. № R1 R3 2.1 H Cl R4 R6 R7 H 21 R5 CF2H Me UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 2.2 Me 2.3 R4 R5 R6 R7 Cl H CF2H Me H Br H CF2H Me 2.4 Me Br H CF2H Me 2.5 H Cl H CF2H Me 2.6 Me Cl H CF2H Me 2.7 H Br H CF2H Me 2.8 Me Cl H CF2H Me 2.9 H Cl H CF2H Me 2.10 Me Cl H CF2H Me 2.11 H Br H CF2H Me 2.12 Me Br H CF2H Me 2.13 H Cl H CF2H Me 2.14 Me Cl H CF2H Me 2.15 H Br H CF2H Me 2.16 Me Br H CF2H Me 2.17 H Cl Cl H CF2H Me 2.18 Me Cl Cl H CF2H Me 2.19 H Br Cl H CF2H Me 2.20 Me Br Cl H CF2H Me 22 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 2.21 H Cl 2.22 Me 2.23 R4 R5 R6 R7 F H CF2H Me Cl F H CF2H Me H Br F H CF2H Me 2.24 Me Br F H CF2H Me 2.25 H Cl H CF3 Me 2.26 Me Cl H CF3 Me 2.27 H Br H CF3 Me 2.28 Me Br H CF3 Me 2.29 H Cl H CF3 Me 2.30 Me Cl H CF3 Me 2.31 H Br H CF3 Me 2.32 Me Cl H CF3 Me 2.33 H Cl H CF3 Me 2.34 Me Cl H CF3 Me 2.35 H Br H CF3 Me 2.36 Me Br H CF3 Me 2.37 H Cl H CF3 Me 2.38 Me Cl H CF3 Me 2.39 H Br H CF3 Me 2.40 Me Br H CF3 Me 23 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 2.41 H Cl 2.42 Me 2.43 R4 R5 R6 R7 Cl H CF3 Me Cl Cl H CF3 Me H Br Cl H CF3 Me 2.44 Me Br Cl H CF3 Me 2.45 H Cl F H CF3 Me 2.46 Me Cl F H CF3 Me 2.47 H Br F H CF3 Me 2.48 Me Br F H CF3 Me R5 R6 R7 Таблиця 3: Сполуки формули Ic R5 R3 R1 O R6 N N R4 S N H (Ic) N R7 Спол. № R1 R3 3.1 H Cl H CF2H Me 3.2 Me Cl H CF2H Me 3.3 H Br H CF2H Me 3.4 Me Br H CF2H Me 3.5 H Cl H CF2H Me R4 24 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 3.6 Me 3.7 R4 R5 R6 R7 Cl H CF2H Me H Br H CF2H Me 3.8 Me Cl H CF2H Me 3.9 H Cl H CF2H Me 3.10 Me Cl H CF2H Me 3.11 H Br H CF2H Me 3.12 Me Br H CF2H Me 3.13 H Cl H CF2H Me 3.14 Me Cl H CF2H Me 3.15 H Br H CF2H Me 3.16 Me Br H CF2H Me 3.17 H Cl Cl H CF2H Me 3.18 Me Cl Cl H CF2H Me 3.19 H Br Cl H CF2H Me 3.20 Me Br Cl H CF2H Me 3.21 H Cl F H CF2H Me 3.22 Me Cl F H CF2H Me 3.23 H Br F H CF2H Me 25 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 3.24 Me Br 3.25 H 3.26 R4 R5 R6 R7 H CF2H Me Cl H CF3 Me Me Cl H CF3 Me 3.27 H Br H CF3 Me 3.28 Me Br H CF3 Me 3.29 H Cl H CF3 Me 3.30 Me Cl H CF3 Me 3.31 H Br H CF3 Me 3.32 Me Cl H CF3 Me 3.33 H Cl H CF3 Me 3.34 Me Cl H CF3 Me 3.35 H Br H CF3 Me 3.36 Me Br H CF3 Me 3.37 H Cl H CF3 Me 3.38 Me Cl H CF3 Me 3.39 H Br H CF3 Me 3.40 Me Br H CF3 Me 3.41 H Cl Cl H CF3 Me 3.42 Me Cl Cl H CF3 Me 3.43 H Br Cl H CF3 Me F 26 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 3.44 Me Br 3.45 H 3.46 R4 R5 R6 R7 Cl H CF3 Me Cl F H CF3 Me Me Cl F H CF3 Me 3.47 H Br F H CF3 Me 3.48 Me Br F H CF3 Me R5 R6 R7 Таблиця 4: Сполуки формули Id R5 R3 R1 O R6 N S R4 S N H (Id) R7 Спол. № R1 R3 4.1 H Cl H CF2H Me 4.2 Me Cl H CF2H Me 4.3 H Br H CF2H Me 4.4 Me Br H CF2H Me 4.5 H Cl H CF2H Me 4.6 Me Cl H CF2H Me 4.7 H Br H CF2H Me 4.8 Me Cl H CF2H Me R4 27 UA 99296 C2 Спол. № R1 R3 4.9 H 4.10 R4 R5 R6 R7 Cl H CF2H Me Me Cl H CF2H Me 4.11 H Br H CF2H Me 4.12 Me Br H CF2H Me 4.13 H Cl H CF2H Me 4.14 Me Cl H CF2H Me 4.15 H Br H CF2H Me 4.16 Me Br H CF2H Me 4.17 H Cl Cl H CF2H Me 4.18 Me Cl Cl H CF2H Me 4.19 H Br Cl H CF2H Me 4.20 Me Br Cl H CF2H Me 4.21 Me Cl F H CF2H Me 4.22 Me Cl F H CF2H Me 4.23 H Br F H CF2H Me 4.24 Me Br F H CF2H Me 4.25 H Cl H CF3 Me 4.26 Me Cl H CF3 Me 4.27 H Br H CF3 Me 28